CN105037228A - 一种带双键端基的还原响应性疏水单体及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用于合成具有还原降解功能的高分子药物载体的含有双键端基的还原响应性疏水单体及其制备方法应用,其结构如式(I)所示。本发明的有益效果主要体现在:本发明单体结构中含有二硫键、同时端基带有双键基团,具有较大的应用前景,可通过多种聚合反应形成具有还原降解功能的两亲性高分子聚合物;本发明以C16-S-S-COOH为原料,在缩合剂(DCC)和催化剂(DMAP)作用下,与过量的甲代烯丙基醇进行缩合反应,最后通过重结晶的办法得到带双键端基的还原响应性疏水单体,产率为70~80%,产率高,成本低,污染小,是制备双键端基的还原响应性疏水单体的有效途径。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种带双键端基的还原响应性疏水单体、制备方法及其应用。
(二)背景技术
还原敏感材料通常是通过在高分子材料的主链、侧链或交联结构中引入二硫键合成得到,近年来在化疗药物,核酸,蛋白,影像探针等功能分子的输送研究中受到极大的关注。针对肿瘤,还原敏感体系是一类比较方便的内源性药物控释方法,其中二硫键在进入肿瘤细胞前可以稳定存在,一旦进入后,在肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽(GSH)作用下发生断裂,载体结构得以破坏进而释放出包裹于其中的药物。含有二硫键的两亲性高分子聚合物是一类研究较多的还原敏感材料,这种高分子材料可通过自组装的办法包埋功能分子,形成胶束、囊泡等形式的纳米材料,用于肿瘤部位的药物可控释放,可提高药物的生物利用度、同时降低毒副作用。
两亲性高分子聚合物通常采用亲水单体和疏水单体之间的聚合反应合成得到,其中原子转移自由基聚合、活性/可控自由基聚合、乳液聚合、迈克尔加成等多种聚合反应均可用来制备两亲性高分子聚合物,合成这类聚合物通常需要带有双键端基的小分子单体。因此,构建一种带双键端基的还原响应性疏水单体具有较大的应用前景,它可通过多种聚合反应形成具有还原降解功能的两亲性高分子材料,本项目构建的这一单体正好满足此类需求。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种带双键端基的还原响应性疏水单体的制备方法,制得的化合物其中一端键合强疏水基团,中间还有二硫键,另一端含有双键,可用于合成具有还原降解功能的两亲性高分子聚合物。
本发明采用的技术方案是:
一种带双键端基的还原响应性疏水单体,其结构如式(I)所示:
本发明还涉及所述带双键端基的还原响应性疏水单体的制备方法,所述方法包括:以式(II)所示的含二硫键疏水性化合物(C16-S-S-COOH)为原料,在缩合剂和催化剂存在下,与甲代烯丙基醇进行偶联反应,制得所述带双键端基的还原响应性疏水单体;所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二酰亚胺,所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶,所述含二硫键疏水性化合物、甲代烯丙基醇、缩合剂、催化剂摩尔用量之比为:5:15~25:8~12:0.8~1.5;
涉及的反应式如下:
所述偶联反应可在无水二氯甲烷,无水三氯甲烷或者无水N,N-二甲基甲酰胺中进行,溶剂用量优选为5~10mL/mmolC16-S-S-COOH。优选在无水二氯甲烷(CH2Cl2)中进行。无水CH2Cl2制备方法为:市售CH2Cl2经氢化钙加热回流4小时,蒸馏获得。
所述C16-S-S-COOH、甲代烯丙基醇、缩合剂、催化剂摩尔之比优选为:5:20:10:1。
具体的,所述方法如下:将摩尔用量之比为5:15~25:8~12:0.8~1.5的C16-S-S-COOH、甲代烯丙基醇、缩合剂、催化剂依次溶于有机溶剂中,先0~5℃反应1小时,然后自然升至室温并保持反应2小时;过滤(去除生成的白色固体:副产物N,N’-二环己基脲(DCU)),滤液经过提纯得到所述带双键端基的还原响应性疏水单体;所述有机溶剂为无水二氯甲烷、无水三氯甲烷或者无水N,N-二甲基甲酰胺。
所述的提纯方法为:滤液经过减压浓缩后,以甲醇做溶剂,进行重结晶得到所述带双键端基的还原响应性疏水单体。
本发明还涉及所述带双键端基的还原响应性疏水单体在具有还原降解功能的两亲性高分子聚合物中的应用。
本发明单体是一种带双键端基的还原响应性疏水单体,可通过多种聚合反应形成具有还原降解功能的高分子材料;本发明以C16-S-S-COOH为原料,在缩合剂(DCC)和催化剂(DMAP)作用下,与过量的甲代烯丙基醇进行缩合反应,最后通过重结晶的办法得到带双键端基的还原响应性疏水单体,产率为70~80%,产率高,成本低,污染小,是制备双键端基的还原响应性疏水单体的有效途径。
(四)附图说明
图1为本发明方法制得的不对称含二硫键强疏水性化合物(C16-S-S-COOH)的核磁共振氢谱图。
图2为本发明方法制得的带双键端基的还原响应性疏水单体的核磁共振氢谱图。
图3为本发明方法制得的带双键端基的还原响应性疏水单体的红外光谱。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1:带双键端基的还原响应性疏水单体的制备
将2.17g(5mmol)C16-S-S-COOH、1.44g(20mmol)甲代烯丙基醇、2.06g(10mmol)N,N’-二环己基碳二酰亚胺和0.12g(1mmol)4-二甲氨基吡啶依次溶于30mL的无水CH2Cl2中;0~5℃反应1小时,然后自然升至室温并保持反应2小时;反应结束后,过滤掉生成的白色副产物(DCU),滤液减压浓缩,得到粘稠状固体。加入50mL的无水甲醇,加热溶解固体,随后将溶液置于-10℃的低温冷却液中,析出白色固体,过滤后真空干燥得到白色固体产品1.9g,产率80%。
中间体(C16-S-S-COOH)分子结构经由核磁氢谱结果表征,结果如图1所示。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.09(t,J=6.0Hz2H),2.93(m,J=6.0Hz4H),2.81(t,J=6.0Hz2H),2.77(t,J=6.0Hz2H),1.61(m,J=6.0Hz2H),1.27(b,48H),0.87(t,J=6.0Hz3H)。
带双键端基的还原响应性疏水单体分子结构由核磁氢谱结果表征,结果如图2所示。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.97(d,J=15.0Hz2H),4.53(s,2H),4.09(t,J=6.0Hz2H),2.93(m,J=6.0Hz4H),2.81(t,J=6.0Hz2H),2.77(t,J=6.0Hz2H),1.77(s,3H),1.61(m,J=6.0Hz2H),1.27(b,48H),0.87(t,J=6.0Hz3H)。该结果证明采用本方法可成功制备带双键端基的还原响应性疏水单体。同时采用红外光谱对产物分子结构进行验证,结果如图3所示。IR(液膜):2924,2853,cm-1(C-H);1737cm-1(COOC)。该分子中未发现C16-S-S-COOH的羧基特征峰和甲代烯丙基醇中的羟基特征峰,证明了酯化反应的成功进行。
实施例2:两亲性高分子聚合物的制备
以聚乙二醇单甲醚与2-溴异丁酰溴反应获得的产物2-溴异丁酸聚乙二醇单甲醚酯(mPEG-Br)为引发剂,以溴化亚铜(CuBr)和五甲基二乙烯三胺(PMDETA)为催化剂,与本发明合成的疏水性单体通过原子转移自由基聚合(ATRP)合成得到两亲性高分子聚合物,具体过程如下:
圆底烧瓶密封抽真空后通入氩气,2.8g(0.1mmol)mPEG-Br、0.49g(0.1mmol)疏水单体、0.14g(0.1mmol)CuBr、21μL(0.1mmol)和3mL无水DMF混合溶解后加入瓶中,然后进行冻融-抽真空-通氩气操作,重复三次后将烧瓶置于60℃下反应24小时。反应产物用四氢呋喃稀释,过中性氧化铝柱后蒸发掉四氢呋喃,在大量正己烷中沉淀获得两亲性高分子聚合物,这种高分子聚合物可通过自组装的办法包埋功能分子,形成胶束、囊泡等形式的纳米材料,用于肿瘤部位的药物可控释放。
Claims (6)
1.一种带双键端基的还原响应性疏水单体,其结构如式(I)所示:
2.权利要求1所述带双键端基的还原响应性疏水单体的制备方法,所述方法包括:以式(II)所示的含二硫键疏水性化合物(C16-S-S-COOH)为原料,在缩合剂和催化剂存在下,与甲代烯丙基醇进行偶联反应,制得所述带双键端基的还原响应性疏水单体;所述的缩合剂为N,N’-二环己基碳二酰亚胺,所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶,所述含二硫键疏水性化合物、甲代烯丙基醇、缩合剂、催化剂摩尔用量之比为:5:15~25:8~12:0.8~1.5;
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于所述偶联反应在无水二氯甲烷,无水三氯甲烷或者无水N,N-二甲基甲酰胺中进行。
4.如权利要求2所述的方法,其特征在于所述方法如下:将摩尔用量之比为5:15~25:8~12:0.8~1.5的含二硫键疏水性化合物、甲代烯丙基醇、缩合剂、催化剂依次溶于有机溶剂中,先0~5℃反应1小时,然后自然升至室温并保持反应2小时;过滤,滤液经过提纯得到所述带双键端基的还原响应性疏水单体;所述有机溶剂为无水二氯甲烷、无水三氯甲烷或者无水N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于所述提纯方法如下:滤液经过减压浓缩后,以甲醇做溶剂,进行重结晶得到所述带双键端基的还原响应性疏水单体。
6.权利要求1所述带双键端基的还原响应性疏水单体在制备具有还原降解功能的两亲性高分子聚合物中的应用。
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