CN105031748B - 一种可控缓释的阿司匹林金属复合材料制备 - Google Patents

Abstract

一种药物可控缓释的阿司匹林金属复合材料，基体是包括不锈钢或钛的医用级金属或合金配材料，医用级金属或合金是多孔材料，基体表面层或整个材料分布数微米直径的孔或孔道；基体表面包覆有阿司匹林缓释层；实现阿司匹林或多药涂层的缓慢释放。阿司匹林药物是纯阿司匹林或阿司匹林衍生物。

Description

一种可控缓释的阿司匹林金属复合材料制备

一、技术领域

本发明涉及一种医用可控缓释材料制备，尤其是一种阿司匹林复合物负载在微米多孔金属上的复合材料，该材料通过药物作用、工艺控制和载体控制可以有效的实现阿司匹林的可控缓释。

二、背景技术

阿司匹林金属复合材料的技术背景来自多个方面。首先是植入材料药物处理的需要。钛(合金)、不锈钢等是最常见的医用植入材料，常用于牙科、骨科和血管支架等植入手术。这些材料因其良好的力学性能和生物相容性在当前医用植入领域取得了广泛的应用。这些植入的硬材料必须经过一段时间才能与人体被修复部位牢固结合。这段时间内，植入材料与人体修复部位的细胞生长(如成骨细胞)是当前医用植入领域关注的重点，生长过程中常发生意外情况。比如，植入体周围细菌的聚集和繁殖可引起组织发炎，植入体还有可能引起血栓或者附近组织增生等。近来，人们正在通过多种技术处理植入材料(CN 103143056A)，药物处理就是其中常见的一种。阿司匹林是一种常见的抗炎药物，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效肯定。所以，本发明尝试阿司匹林处理的植入材料。

其次，药物处理植入材料的一个问题是药物释放速度。常规的药物在进入体内两小时之内基本完全释放，这效果等同于手术前的简单处理，无法发挥植入材料处理的优势。所以，缓释是医用植入材料药物处理的关键。比如，近来流行的血管支架经常用雷帕素处理，其中多家著名企业进行研发对雷帕素镀层仔细调控，力图缓释。目前市场上流行的雷帕素血管支架已经可以实现超过1个月的缓释，也就是一个月内仍有药物缓慢释放。快速释放是自由药物分子的指数行为释放的物理表现，所以，人们必须将药物分子束缚才可能控制其释放速度。

现有技术中，采用大分子包裹成为学界实现缓释的一种重要途径。比如，聚乙酸内酯可以实现乐伐他汀的缓释(S.Tarafder等人Materials Science and Engineering C 33(2013)3121–3128),文献利用聚乙酸内酯对药物进行包裹可以将分子释放速度延长到200小时以上。

第三，注意到材料的形貌对药物释放和吸附的影响。近年来，科学家在大量开发纳米多孔的材料，探索其在结合、抗菌和缓释等多方面的先进用途。但是实际上，纳米孔材料也有容易堵塞等劣势。

发明内容

本发明目的是：提出一种药物可控缓释的阿司匹林金属复合材料及制备方法，尤其是以环糊精等实现阿司匹林金属复合材料中阿司匹林的缓释。本发明采用微米孔材料，既能保证缓释的效果，也能保证组织液体的有效流动。

本发明技术方案是，一种药物可控缓释的阿司匹林金属复合材料，基体是包括不锈钢或钛的医用级金属或合金，医用级金属或合金是多孔材料，表面层或整个材料分布微米(典型的分布为1-10微米)直径的孔或孔道；基体表面包覆有阿司匹林缓释层；实现阿司匹林或多药涂层的缓慢释放。

进一步，阿司匹林药物是纯阿司匹林或阿司匹林衍生物。

进一步，阿司匹林药物添加辛伐他汀或其他药物。

进一步，阿司匹林或添加的药物通过与环糊精作用形成复合涂层。

阿司匹林药物添加辛伐他汀形成多层药物涂层。

所述药物可控缓释的阿司匹林-金属复合材料制造方法，步骤是(1)准备药物涂层的前驱液体；将环糊精溶于含少量酒精的水中；(2)将阿司匹林溶于上述溶液，其摩尔数应略少于环糊精的摩尔数，但仍应大于1：10；(3)将溶液加热到40—80摄氏度备用；(2)将液体涂覆在洁净的多孔合金基体上，采用细孔基底可涂覆更多药物；(3)烘干。

阿司匹林溶液中加酸调节pH值至2－3更好，尤其是有机酸。

有益效果，本发明通过准备药物涂层的前驱液体；将液体涂覆在洁净的多孔合金基体上，采用细孔基底可涂覆更多药物；将环糊精溶于含少量酒精的水中；适当用酸调低PH值有助于获得更好的效果。采用5微米左右的微孔的金属复合材料可控缓释阿司匹林可以达到一周以上，对照组不足一天。

附图说明

图1是本发明多种阿司匹林金属复合材料缓释的曲线，即样品A、B、C和D的药物释放曲线(多个BCD为采用基本相同工艺的多个样品)。

具体实施方式：

通过实施例说明本发明的材料和制备：

将本发明所述的一种复合材料，其金属材料基体是不锈钢和钛等医用合金，该合金表面包含均匀分布的微米量级直径的孔(包括孔道)，表面包覆有阿司匹林缓释层。本发明可以实现阿司匹林或多药涂层的缓慢释放。阿司匹林药物可以是纯阿司匹林，也可以是阿司匹林衍生物。

药涂层的前驱液：25mg环糊精溶入含0.1g酒精的水中，并加入2mg阿司匹林，加热到65摄氏度保持十分钟。将溶液滴在主要是5微米左右孔径均匀密布的多孔不锈钢表面(0.5平方厘米)，后烘干，重复滴在5微米孔径的多孔不锈钢表面，烘干；累积滴1ml溶液后制成，记作样品D。

样品D在制备时，溶液中药物可以是辛伐他汀+阿司匹林，或二药物分别添加构成涂层，重复滴均构成一涂层，可加入本涂层形成多药涂层(如辛伐他汀+阿司匹林)。辛伐他汀和阿司匹林是分别的药物涂层或合并涂层。

其中有一只样品的滴加溶液，加酒石酸或柠檬酸等有机酸调节pH值至2－3，效果最好。阿司匹林衍生物如一氧化氮供体偶联的阿司匹林衍生物Ⅱ6。

将阿司匹林环糊精混合蒸镀在不锈钢钢板上，记作B。

将上述前驱液体滴入(无孔)不锈钢板，记作C。

比较样品：将阿司匹林直接蒸镀在不锈钢板上(阿司匹林溶液滴在表面后蒸发)，记作A。亦有曲线表示。

如图1所示，采用滴定方法测量将上述样品放入100ml生理盐水中阿司匹林含量随浸泡时间的变化。可以看出对于所有样品阿司匹林的释放量都随时间增长。但是对于样品A，仅2小时释放量达到80％，无缓释效果。而B、C和D样品则有显然的缓释效果。其中样品D，也即本发明材料，缓释效果最强。

本发明所述微孔不锈钢已有标准工艺制备，所以就不再具体描述。

Claims (2)

1.一种药物可控缓释的阿司匹林金属复合材料，其特征是基体是包括不锈钢或钛的医用级金属或合金材料，医用级金属或合金材料表面层或整个材料分布微米直径的孔或孔道；基体表面包覆有阿司匹林缓释层；实现阿司匹林药物涂层的缓慢释放；

阿司匹林缓释层是阿司匹林药物和添加辛伐他汀药物通过与环糊精作用形成复合涂层。

2.根据权利要求1所述药物可控缓释的阿司匹林金属复合材料制造方法，其特征是步骤为（1）准备阿司匹林药物涂层的前驱液体；并加酸调节pH值至2－3；并将环糊精溶于含少量酒精的水中；(2）将阿司匹林药物和添加辛伐他汀药物溶于上述溶液，其摩尔数应略少于环糊精的摩尔数，但仍应大于1：10；（3）将得到的溶液加热到40—80摄氏度备用；(4）将所述溶液涂覆在洁净的多孔合金基体上，采用细孔基体能涂覆更多阿司匹林和辛伐他汀药物；（5）烘干。