CN105030701A - 一种注射用卡巴他赛组合物和一种注射用卡巴他赛稀释液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法，所述注射用卡巴他赛组合物主药成份为卡巴他赛丙酮化物，辅料为牛磺酸，乙醇溶液，本发明还提供一种稀释剂，其成份如下：聚山梨酯-80、乙醇。

Description

一种注射用卡巴他赛组合物和一种注射用卡巴他赛稀释液及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种注射用卡巴他赛组合物和一种注射用卡巴他赛稀释液及其制备方法。

背景技术：

卡巴他赛注射液是Sanofi-aventis公司研发的治疗前列腺癌的药物，其商品名为JEVTANA。2010年6月在美国上市，本品2011年在10多个国家上市，同时还在多个其它国家进行着III期临床试验。

卡巴他赛是一种抗肿瘤药物，属于紫杉烷类。通过用从红豆杉萃取的前体半合成制备。卡巴他赛的稳定形式是其丙酮化物，结构式如下：

卡巴他赛是一种白至灰白色粉末，分子式C₄₅H₅₇NO₁₄.C₃H₆O和相对分子量894.01(对丙酮溶剂化物)/835.93(对无溶剂)。卡巴他赛在水中几乎不溶，溶于丙酮、乙醇等，但在碱性条件下不稳定。

卡巴他赛注射剂60mg/1.5mL是一种无菌，无致热原，澄明黄色至棕黄色粘稠溶液，每瓶注射剂内含60mg卡巴他赛(无水和无溶剂)和1.56g聚山梨醇酯-80。每mL含40mg卡巴他赛(无水)和1.04g聚山梨醇酯-80。

卡巴他赛注射剂在使用时需要一种稀释液，现有的卡巴他赛稀释液是一种无色透明，无菌和无致热原溶液含13％(w/w)乙醇的液体，每瓶含量约5.7mL。静脉输注前卡巴他赛注射剂需要两次稀释。先用上述稀释液稀释，接着在0.9％氯化钠或5％葡萄糖溶液内稀释。

现有卡巴他赛注射剂是将卡巴他赛丙酮化物溶于聚山梨醇酯-80中，加入牛磺酸调节pH值，灌装而得。由于聚山梨醇酯-80粘度较大，在实际生产过程中，难过滤、生产线残留多、收率低、清场难度大。但制备冻干制剂的过程中，由于投料的活性物质为卡巴他赛丙酮化物，其中丙酮的存在对稳定性有成负面的影响；基于卡巴他赛注射剂在实际生产和临床应用的不足之处，特提出本发明。

发明内容：

本发明涉及了一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法。

本发明的注射用卡巴他赛组合物，用卡巴他赛丙酮化物，牛磺酸，乙醇水溶液制备而成，其中各组分重量配比如下：

卡巴他赛丙酮化物：1份

50％乙醇：40-60份

牛磺酸：0.0006-0.0015份。

优选的，各组分重量配比如下：

卡巴他赛丙酮化物：1份

50％乙醇：50份

牛磺酸：0.001份。

本发明进一步提供本发明注射用卡巴他赛组合物的制备方法，包括如下步骤：

将1份卡巴他赛丙酮化物加到40-60份50％乙醇中；搅拌溶解后加入0.0006-0.0015份牛磺酸；加入0.1％的活性炭搅拌30分钟；经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤；取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

优选的，本发明所述注射用卡巴他赛组合物制备步骤如下：

步骤1：将卡巴他赛丙酮化物加入80％用量的50％乙醇中，搅拌至充分溶解，加50％乙醇至全量，充分搅拌均匀；

步骤2：用牛磺酸将上步所得溶液的pH值调至3.5；

步骤3：加入总重量0.1％的针状活性炭，搅拌30min，先后经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤除炭、除菌；

步骤4：取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

本发明所述的注射用卡巴他赛组合物，其中的卡巴他赛丙酮化物属于现有技术，分子式：C₄₅H₅₇NO₁₄，C₃H₆O，分子量：894.01(丙酮溶剂化物)；溶解度：丙酮或者二氯甲烷容易溶解，无水乙醇微溶，水几乎不溶，制备方法：参照WO2005/028462中的制备方法制备。

本发明所述的注射用卡巴他赛组合物，作为冻干注射剂，在使用时需要用液体稀释，但直接使用水或生理盐水等稀释速度复溶速度较慢，为此本发明还提供一种注射用卡巴他赛稀释液，在使用时先采用本发明的稀释液将本发明冻干制剂溶解，再溶解于注射用溶液中，如生理盐水或葡萄糖溶液中。

本发明的稀释液，含有如下成分：聚山梨酯-80、乙醇水溶液。各组分的重量配比如下：

聚山梨酯-80：1.56份(以无水和无溶剂卡巴他赛为1份计算)

12％乙醇：4.4份(以无水和无溶剂卡巴他赛为1份计算)

本发明进一步提供稀释液的制备方法，包括如下步骤：

将1.56份聚山梨酯-80加到4.4份12％乙醇中；搅拌均匀后加入0.1％的活性炭搅拌30分钟；经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤；取样测定含量合格后，灌装，压塞、轧盖、灭菌。

优选的，本发明的稀释液的制备方法，步骤如下：

步骤1：将聚山梨酯-80加入80％用量的12％乙醇中，搅拌至充分溶解，加12％乙醇至全量，充分搅拌均匀；

步骤2：加入总重量0.1％的针状活性炭，搅拌30min，先后经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤除炭、除菌；

步骤3：取样测定含量合格后，灌装，压塞、轧盖、灭菌。

本发明的注射用卡巴他赛组合物，使用方法如下：

将本发明的注射用卡巴他赛用伴随的本发明的稀释液溶解，再将溶解后的溶液加入到注射用生理盐水或葡萄糖注射液中，混合后输注到体内。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

原料药及辅料信息如下：

名称	作用	来源	级别
				卡巴他赛丙酮化物	主药	自制	API

牛磺酸	稳定剂	南京化学试剂有限公司	药用级
				96％乙醇	溶剂	南京化学试剂有限公司	药用级
注射用水	溶剂	企业自制	注射级

考察结果如下：

1.卡巴他赛丙酮化物在不同浓度的乙醇中的溶解度的考察

考察原料在不同浓度乙醇中的溶解性。以溶剂澄清度为检测标准，处方及结果见下表。

乙醇浓度(％)	96	75	60	50	40
						用量(倍数)m/m	12	24	31	37	63
溶解情况	溶解	溶解	溶解	溶解	溶解

结果：由以上结果可知，当乙醇浓度的增加，溶解性变大，由于注射用卡巴他赛是通过冻干法制备，乙醇中含水量越高，对冻干工艺的冻干要求较低，有利于节能，故选择50％的乙醇作为溶剂。溶剂用量为40-60倍。

2.牛磺酸加入量的考察

注射用卡巴他赛处方中的牛磺酸为稳定剂，使用不同用量的牛磺酸制备样品，通过影响因素试验，以样品有关物质为指标，考察不同牛磺酸用量对溶液稳定性的影响。

注：*以无水和无溶剂物计算

综上可知，牛磺酸每支的加入量为0.0006-0.0015g，样品非常稳定。

注射用卡巴他赛的处方见下表：

组成	处方量(g)
		卡巴他赛丙酮化物	1
50％乙醇v/v	50
		牛磺酸	0.0006-0.0015

3.稳定性的考察

对本发明的冻干制剂进行加速稳定性实验，并10、30、45、60、90、120、360天取样，考察其稳定性。

放置时间(天)	10	30	45	60	90	120	360
								最大单杂(％)	0.02	0.03	0.03	0.04	0.04	0.04	0.04
总杂(％)	0.03	0.04	0.04	0.05	0.05	0.06	0.06

结论：本发明冻干制剂在360天内的有关物质几乎无变化。

4.乙醇残留量检测

本发明的冻干制剂样品，考察乙醇残留量对样品有关物质的影响，以确定终产品中乙醇残留范围。

结论：

不同的乙醇残留量样品0天及放影响因素10天后有关物质变化趋势基本一致。样品10的有关物质增加趋势比样品8和样品9增加不明显。说明乙醇残留含量越小样品越稳定，故应控制终产品中乙醇残留量小于1％以下。

本发明的稀释液的制备方法，使用的辅料信息如下：

名称	作用	来源	级别
				聚山梨酯-80	助溶剂	南京威尔化工有限公司	注射级
96％乙醇	溶剂	南京化学试剂有限公司	药用级
				注射用水	溶剂	企业自制	注射级

考察实验及结果如下：

1.滤膜吸附考察

按处方量配制注射用溶剂，分别不过膜、过尼龙膜和过聚四氟乙烯膜，考察滤膜对注射用溶剂的影响，检查乙醇含量变化情况。结果见下表。

滤膜	不过膜	尼龙膜	聚四氟乙烯膜
				乙醇含量(％)	8.92	8.91	8.87
聚山梨酯-80	26.4	26.3	25.9

结论：尼龙膜吸附更小，选择尼龙膜过滤。

2.活性炭吸附考察

按处方量配制注射用溶剂，加入0.1％、0.2％、0.3％的活性炭，检查乙醇含量变化情况。

活性炭用量	不加炭	0.1％	0.2％	0.3％
					乙醇含量(％)	8.92	8.90	8.86	8.83
聚山梨酯-80	26.4	26.1	25.6	24.7

结论：活性炭加入量为0.1％时对，吸附量最小，故确定加入活性炭量为0.1％。

综上所述，注射用卡巴他赛稀释液的处方如下：

组成	处方量(g)*
		聚山梨酯-80	1.56
12％乙醇	4.4

注：*以无水和无溶剂卡巴他赛为0.06g计算

本发明意外的发现，在制备以卡巴他赛丙酮化物为活性成分的冻干制剂的过程中，通过加入少量的牛磺酸，使该冻干制剂异常的稳定同时特别易于复溶，而现有技术一般使用枸橼酸，盐酸等对PH值及稳定性进行调节，但常发生不稳定现象，为研究不稳定的原因，本发明进行了研究，发现由于卡巴他赛丙酮化物在冻干过程中出现晶型的改变，导致稳定性变差，本发明通过加入牛磺酸改变了这种状况，使稳定性增加，同时通过复溶速度的比较，发现加入牛磺酸可以增加复溶速度。

以下为牛磺酸的筛选实验，使用本发明实施例1的制备方法制备卡巴他赛冻干制剂，其中的酸采用不同的酸，对制备好的样品进行加速稳定性和复溶性考察，结果如下：

本发明和现有技术相比，优点如下：

将卡巴他赛制备为冻干粉末，通过加入牛磺酸消除了卡巴他赛丙酮化物对冻干制剂的不稳定的影响，同时使冻干制剂稳定，易溶。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例1：

将6g卡巴他赛丙酮化物加入240g50％乙醇中，搅拌至充分溶解，加入90mg牛磺酸将上步所得溶液，搅拌至充分溶解，加60g50％乙醇，充分搅拌均匀；加入总重量0.1％的针状活性炭，搅拌30min，先后经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤除炭、除菌；取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

实施例2：

将156g聚山梨酯-80加到440g12％乙醇中；搅拌均匀后加入0.1％的活性炭搅拌30分钟；经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤；取样测定含量合格后，灌装，压塞、轧盖、灭菌。

实施例3：

将6g卡巴他赛丙酮化物加入240g50％乙醇中，搅拌至充分溶解，加入120mg牛磺酸将上步所得溶液，搅拌至充分溶解，加60g50％乙醇，充分搅拌均匀；加入总重量0.1％的针状活性炭，搅拌30min，先后经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤除炭、除菌；取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

实施例4：

将6g卡巴他赛丙酮化物加入240g50％乙醇中，搅拌至充分溶解，加入150mg牛磺酸将上步所得溶液，搅拌至充分溶解，加60g50％乙醇，充分搅拌均匀；加入总重量0.1％的针状活性炭，搅拌30min，先后经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤除炭、除菌；取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

Claims (7)

1.一种注射用卡巴他赛组合物，其特征在于：各组分重量配比如下：

卡巴他赛丙酮化物：1份

50％乙醇：40-60份

牛磺酸：0.0006-0.0015份。

2.根据权利要求1所述的卡巴他赛组合物，其特征在于：各组分重量配比如下：

卡巴他赛丙酮化物：1份

50％乙醇：40-60份

牛磺酸：0.001份。

3.权利要求1所述的卡巴他赛组合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：

将1份卡巴他赛丙酮化物加到40-60份50％乙醇中；搅拌溶解后加入0.0006-0.0015份牛磺酸调节pH值3.0-4.0；加入0.1％的活性炭搅拌30分钟；经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤；取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

4.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：将卡巴他赛丙酮化物加入80％用量的50％乙醇中，搅拌至充分溶解，加50％乙醇至全量，充分搅拌均匀；

步骤2：用牛磺酸将上步所得溶液的pH值调至3.5；

步骤3：加入总重量0.1％的针状活性炭，搅拌30min，先后经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤除炭、除菌；

步骤4：取样测定含量合格后，分装，半压塞，置冷冻干燥机中蒸除乙醇和水，压塞、轧盖即得。

5.一种注射用卡巴他赛稀释液，其特征在于：各组分的重量配比如下：

聚山梨酯-80：1.56份

12％乙醇：4.4份。

6.权利要求5所述的稀释液的制备方法，其特征在于：步骤如下：

将1.56份聚山梨酯-80加到4.4份12％乙醇中；搅拌均匀后加入0.1％的活性炭搅拌30分钟；经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤；取样测定含量合格后，灌装，压塞、轧盖、灭菌。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：将聚山梨酯-80加入80％用量的12％乙醇中，搅拌至充分溶解，加12％乙醇至全量，充分搅拌均匀；

步骤2：加入总重量0.1％的针状活性炭，搅拌30min，先后经0.45μm滤膜滤除活性炭，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤除炭、除菌；

步骤3：取样测定含量合格后，灌装，压塞、轧盖、灭菌。