CN105030534B - 一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统及其制备方法。该包装系统包括：非PVC共挤膜内袋，内部设有容纳碳酸氢钠注射液药液和二氧化碳保护气体的药剂腔；阻隔保护袋，内部设有容纳所述非PVC共挤膜内袋的密封腔，所述非PVC共挤膜内袋密封容纳在所述密封腔中，其中密封腔为真空密封腔。该包装系统通过在阻隔保护袋中形成真空密封腔，将非PVC共挤膜内袋容纳在真空密封腔内，可以在阻止气体渗透问题的同时，因避免了在密封腔中填充气体，而克服在高温灭菌时的气体膨胀造成的袋体变形或者破袋的缺陷，提高了碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的质量安全性，同时还提高了灭菌过程的热穿透力，提高了灭菌效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药包装领域，特别涉及一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统及其制备方法。
背景技术
输液包装历经玻璃瓶、塑料瓶，基本实现了从制瓶到灌装封口在同一个洁净车间完成，临床使用上做到了从全开放到半开放的进步。为了避免二次污染，实现全密闭输液，研究设计了具有能自动收缩的塑料袋包装的输液。目前应用最广的是非PVC共挤膜袋和聚丙烯直立式袋。
随着输液临床应用的发展，输液品种不再只是简单的生理盐水和葡萄糖。一批碳酸氢钠类和氨基酸类注射液等治疗类、营养类输液品种亦越来越多的研发并广泛应用于临床。这些注射液药液对于储存环境存在更高的要求，如碳酸氢钠类注射液中碳酸氢钠易于分解成二氧化碳和碳酸钠，致使药液PH值升高变性，影响使用，为此需要在袋内充入二氧化碳气体，以抑制其水解避免产品变质；又如氨基酸类注射液需要充入氮气以防止氧化。这就对输液包装提出了更高的要求。
目前，利用玻璃瓶阻隔性能较好的特点，这类输液产品多采用玻璃瓶包装。但玻璃瓶包装存在以下不足：(1)质脆易碎，这一不足的存在给玻璃瓶包装在临床使用上带来极大的不便；(2)输注时必须导入空气，这一不足的存在很可能造成这种玻璃瓶包装在输注过程的二次污染及药品性质变化；(3)钠钙玻璃表面易受腐蚀而产生脱落等，随着玻璃瓶包装中二氧化碳的挥发，药液的碱性逐渐增高，这就使得钠钙玻璃表面易受腐蚀而产生脱落，进而可能严重危及输液和患者安全性。如何解决以上问题，已成为输液包装技术领域的重点研究课题。
有些研发人员认为，可以直接用共挤膜输液袋替代玻璃瓶，这样解决输注带来的污染和药剂变性问题。然而，现有的输液袋多数是由普通多层共挤膜焊接和聚丙烯颗粒经注拉吹形成，其袋体阻隔性能满足多数基础性输液产品的要求。而对袋内需充入气体的产品，这种输液袋在后续高温灭菌和储存过程中，气体会透过袋体，发生渗透问题，影响药品质量。
还有些研究人员认为，可以在现有共挤膜输液袋或直立袋作为内袋的基础上，增加外保护袋以形成双层结构的输液袋，并在内外袋间充入二氧化碳气体或氮气。然而，这种结构在后续的灭菌处理过程存在如下问题：(1)如果先对内袋进行高温灭菌，然后再加具有阻隔性能的外袋。这种情况下，一方面容易在高温灭菌时造成内袋中气体外透，另一方面在灭菌后再加封外袋，此时内袋外已非无菌。而且，由于在内外袋间充入二氧化碳气体或氮气，使得这种输液袋外袋密封困难，很容易造成袋体破袋，难于保证产品安全性。(2)如果在加具有阻隔性能的外袋后对输液包装进行整体高温灭菌，可能会因二氧化碳气体或氮气的存在阻止热穿透，造成灭菌不均一；而且还可能在加热时气体膨胀，易造成袋体破袋或变形。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统及其制备方法，以在避免气体发生外渗及影响药品质量的同时，提高碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的灭菌效果和安全性。
为此，在本发明中提供了一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，该包装系统包括：非PVC共挤膜内袋，内部设有容纳碳酸氢钠注射液药液和二氧化碳保护气体的药剂腔；阻隔保护袋，内部设有容纳所述非PVC共挤膜内袋的密封腔，所述非PVC共挤膜内袋密封容纳在所述密封腔中，其中所述密封腔为真空密封腔。
优选地，上述阻隔保护袋，由阻隔材料制备，所述阻隔材料由密封腔向外依次包括聚丙烯内层、聚己内酰胺或改性聚丙烯中间层、以及内表面上涂覆有三氧化二铝的聚对苯二甲基乙二醇酯外层；优选地，所述阻隔材料中各层之间通过粘结层固定；优选地，所述阻隔材料为透明材料。
优选地，上述非PVC共挤膜内袋包括：内袋本体、接口和盖体，所述内袋本体由三层或五层非PVC共挤膜通过热合制成，所述药剂腔由内袋本体上部中间与接口下部的连接端热合制成，其设置在所述内袋本体中，且与所述接口的接口内孔相通；所述盖体与所述内袋本体上的接口焊接平台相连以密封所述药剂腔。
优选地，上述接口密封结构由相互焊合的接口和盖体组成，接口由焊接平台、管身和连接端构成，所述接口的焊接平台与盖体的焊接盘等直径匹配对合，接口设有通透的接口内孔，所述盖体设盖体内盖，在盖体与接口相接触处，盖体内盖的孔径大于接口内孔的孔径。更优选地，所述接口材质为聚丙烯。
优选地，上述接口内孔的上部为圆柱形、下部为圆锥形，圆柱形与圆锥形连接处平滑过渡。优选地，所述接口内孔的上口直径为8.4-8.6毫米，接口内孔的下口直径为12-12.5毫米。优选地，所述连接端的横向尺寸为21-23毫米，连接端处设有三条凹槽。
优选地，上述盖体为普通拉环盖或易折盖。
所述非PVC共挤膜输液内袋的接口为单口管。
同时，在本发明中还提供了一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的制备方法，该制备方法包括以下步骤：形成内部药剂腔中灌装有碳酸氢钠注射液药液和二氧化碳保护气体的非PVC共挤膜内袋；将所述非PVC共挤膜内袋装入阻隔保护袋中，密封抽真空形成双层结构的无菌软袋包装；将所述双层结构的无菌软袋包装进行灭菌处理，得到所述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统。
优选地，上述形成内部药剂腔中灌装有碳酸氢钠注射液药液和二氧化碳保护气体的非PVC共挤膜内袋的步骤包括：在洁净环境下分别制备接口和盖体；配制碳酸氢钠注射液药液，并向所述碳酸氢钠注射液药液中充入二氧化碳保护气体形成碳酸氢钠注射液药液混合物；在百级层流下形成内袋本体并与接口的连接端热合焊接；将所述碳酸氢钠注射液药液灌装到所述内袋本体中，向袋内充入保护气体，置换加药空间的空气，用盖体密封所述接口的焊接平台，形成所述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统。
优选地，内袋本体由三层或五层非PVC共挤膜通过热合制成。
优选地，所述配制碳酸氢钠注射液药液的步骤包括：浓配：在溶解罐中注入适量注射用水，加入计算量的碳酸氢钠，按100ml稀配体积加入0.01g的药用活性炭，搅拌，过滤，得到浓配液；稀配：在浓配液中补加注射用水至全量，配制得到碳酸氢钠注射液药液。
优选地，向所述碳酸氢钠注射液药液中充入二氧化碳保护气体形成碳酸氢钠注射液药液混合物的步骤包括：将经过0.22微米聚四氟乙烯材质过滤装置过滤后的二氧化碳充入到碳酸氢钠注射液药液中形成碳酸氢钠注射液药液混合物。
优选地，在二氧化碳保护气体存在下，将上述非PVC共挤膜内袋装入阻隔保护袋中。
应用本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中，通过采用包括非PVC共挤膜内袋和阻隔保护袋的双层结构的无菌软袋包装代替玻璃瓶包装，可以避免因使用玻璃瓶包装所产生的不足。通过在阻隔保护袋中形成真空密封腔，将非PVC共挤膜内袋容纳在真空密封腔内，可以在改善气体渗透问题的同时，因避免了在密封腔中填充气体，克服了在高温灭菌时的气体膨胀造成的袋体变形或者破袋的缺陷，提高了碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装的生产效率和安全性，同时因避免了在密封腔中填充气体，还提高了灭菌过程中的热穿透力，提高了灭菌效果。
同时，在本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中采用高阻隔保护袋气体的高阻隔性能确保该密封包装系统内的气体处于平衡状态，以保证产品的质量。
另外，本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统为两层袋装结构，具有简单、方便的优点，便于生产、加工和存贮，适用于工业化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明一种实施例中一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的结构示意图；
图2示出了根据本发明一种实施例中接口密封的结构示意图；
图3示出了根据本发明一种实施例中接口密封的结构示意图；
图中各标号表示：
10、非PVC共挤膜内袋 11、内袋本体
12、接口 13、盖体
15、药剂腔 17、注射液药液
18、保护气体 20、阻隔保护袋
21、密封腔 12-1、连接端
12-1-1、凹槽 12-2、管身
12-3、接口内孔 12-4、焊接平台
13-1、焊接盘 13-2、盖体内孔
13-3、盖体开启阀
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。除非另外明确定义，本领域的技术人员应认为本文的全文描述中所使用的化学术语具有本领域中所使用的通常含义。
如图1所示，在本发明的一种实施例中，提供了一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，该包装系统包括：非PVC共挤膜内袋10和阻隔保护袋20。其中非PVC共挤膜内袋10内部设有容纳碳酸氢钠注射液药液17和二氧化碳保护气体18的药剂腔15；阻隔保护袋20内部设有容纳所述非PVC共挤膜内袋10的密封腔21，所述非PVC共挤膜内袋10密封容纳在所述密封腔21中，其中所述密封腔21为真空密封腔。
上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中，通过采用包括非PVC共挤膜内袋和阻隔保护袋的双层结构的无菌软袋包装代替玻璃瓶，可以避免因使用玻璃瓶包装所产生的不足。
通过在阻隔保护袋中形成真空密封腔，将非PVC共挤膜内袋容纳在真空密封腔内，可以在改善气体渗透问题的同时，因避免了在密封腔中填充气体，克服了在高温灭菌时的气体膨胀造成的袋体变形或者破袋的缺陷，提高了碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装的生产效率和安全性，同时因避免了在密封腔中填充气体，还提高了灭菌过程中的热穿透力，提高了灭菌效果。同时，在本发明中碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中采用高阻隔保护袋对气体的高阻隔性能确保该密封包装系统内的气体处于平衡状态，以保证产品的质量。另外，在本发明中碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统为两层袋装结构，具有简单、方便的优点，便于生产、加工和存贮，适用于工业化生产。
在上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中，阻隔保护袋20由阻隔材料制备，在本发明中对于阻隔材料并没有特殊要求，只要具有阻隔功能即可。在本发明中优选地上述阻隔材料由密封腔21向外依次包括聚丙烯内层、聚己内酰胺或改性聚丙烯中间层、以及内表面表面上涂覆有三氧化二铝的聚对苯二甲基乙二醇酯外层。优选地，所述聚丙烯内层的厚度为70-100μm，根据内袋容量大小，优选单室内袋容积≤500ml的包装系统中，聚丙烯内层的厚度为70-80μm；单室内袋容积>500ml以上或双室的包装系统中，聚丙烯内层的厚度为80-100μm；优选地，聚己内酰胺或聚丙烯中间层的厚度为10-26μm，中间层起缓冲保护作用；优选地，内表面涂覆有三氧化二铝的聚对苯二甲基乙二醇酯外层的厚度为10-14μm，其中，聚对苯二甲基乙二醇酯膜主要起耐高温作用，三氧化二铝主要起阻隔作用；优选地，所述阻隔膜的总厚度为100-150μm。优选地，阻隔保护袋20的袋宽为10-40cm、袋长为10-50cm，热封边宽度为6-10mm。
优选地，本发明所采用的这种阻隔材料其水蒸气透过量低于1.0g/(m2·24h)(测试标准ASTM F-1249，条件为37.8℃,80％RH)，氮气、二氧化碳气体、氧气透过量低于1.0cm3/(m2·24h·0.1MPa)(测试标准ASTM D-3985，条件23℃,0％RH)，这样能够更好的实现阻隔功能，确保该密封包装系统内的气体处于平衡状态，以保证产品的质量。优选地，由这种阻隔材料的阻隔保护袋20灭菌前后的热封强度为30-45N/15mm(拉力机220℃,2.0kgf/cm2.2sec)。
上述提及的水蒸气透过量是按照蒸气透过量测定法(YBB00092003)测定，测量条件为温度37.8℃±0.6℃，相对湿度90％±2％。上述提及的氮气、二氧化碳气体、氧气透过量是按照气体透过量测定法(YBB00082003)测定，测量条件为温度23℃±2℃。
在本发明中对于阻隔材料的形成并没有特殊要求，只要具有上述三层结构即可。优选地，上述阻隔材料中各层之间通过粘结层固定。优选所述粘结层的材料为酯肪族黏合剂，优选为聚酯多元醇-酯肪族异氰酸酯低聚物。采用这种粘结剂材料具有透明、粘合度高的优势。更优选地，所述阻隔材料为透明材料。
在上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中，非PVC共挤膜内袋10包括内袋本体11、接口12和盖体13，所述内袋本体11由三层或五层非PVC共挤膜通过热合制成，所述药剂腔15由内袋本体11上部中间与接口12下部的连接端12-1热合制成，其设置在所述内袋本体11中，且与所述接口12的接口内孔12-3相通；所述盖体13与所述内袋本体11上的接口12焊接平台12-4相连以密封所述药剂腔15。
优选地，上述接口密封结构由相互焊合的接口12和盖体13组成，如图2至3所示，接口12的连接端12-1与内袋本体11熔接密封，提高接口内孔12-3灌装注射液药液和保护气体后接口12的焊接平台12-4与盖体13焊合，以密封所述药剂腔15。所述接口12由下至上依次为焊接平台12-4、管身12-2和连接端12-1，接口12设有通透的接口内孔12-3。所述盖体13设有盖体内孔13-2，在盖体13的上部设有焊接盘13-1，在盖体13下部设有易折阀13-3。由图2至3可见，接口的焊接平台12-4与盖体的焊接盘13-1为等直径匹配对合，盖体内孔13-1的上部孔径大于接口内孔12-3的下口孔径。焊接平台的直径为22毫米，比由现有技术的30毫米减小了近三分之一，采用焊接平台12-4与盖体的焊接盘13-1等直径匹配对合结构，可提高热封密封性能，防止该处漏水漏液现象，还可以节省材料。更优选地，所述接口材质为聚丙烯。
优选地，接口内孔12-3的上部为圆柱形、中部为圆锥形，圆柱形与圆锥形连接处平滑过渡。接口内孔的上口直径为8.4-8.6毫米，接口内孔的下口直径为12-12.5毫米。上述结构，管身的通流面积逐渐扩大，有利于克服药液表面张力，通流顺畅，使得药液完全流出，无残留，不会因为管身直径尺寸的减小而影响药液流动效果。
优选地，连接端12-1的截面形状近似为菱形。连接端12-1的横向尺寸为21-23毫米。较现有技术减小近三分之一。使接口的整体结构紧凑、重量降低。在连接端处设有便于与袋体密封的三条凹槽12-1-1。
在本发明中对于非PVC共挤膜内袋10中盖体13结构并没有特殊要求，其可以是任意常规结构的塑料输液容器用盖体，只要能够实现非PVC共挤膜内袋10的密封即可。
优选地，上述盖体13为普通拉环盖或易折盖。
优选地，所述非PVC共挤膜内袋10的接口为单管接口。
同时，在本发明中还提供了一种上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
形成内部药剂腔15中灌装有碳酸氢钠注射液药液和二氧化碳保护气体的非PVC共挤膜内袋10；将所述非PVC共挤膜内袋10装入阻隔保护袋20中，密封抽真空形成双层结构的无菌软袋包装；将所述双层结构的无菌软袋包装进行灭菌处理，得到所述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统。
本发明所提供的上述方法，通过在将所述非PVC共挤膜内袋10装入阻隔保护袋20后进行密封抽真空进而在阻隔保护袋中形成真空密封腔，从而在改善气体渗透问题的同时，因避免了在密封腔中填充气体，克服了在高温灭菌时的气体膨胀造成的袋体变形或者破袋的缺陷，提高了碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装的生产效率。而且，该方法在形成双层结构的无菌软袋包装之后进行灭菌处理，避免了非PVC共挤膜内袋10的二次污染，提高了产品使用安全性。同时，因避免了在密封腔中填充气体，还提高了灭菌过程中的热穿透力，提高了灭菌效果。另外，简化了制备工艺，避免了因气体加热膨胀，所造成袋体破袋或变形。
优选地，在上述方法中，形成内部药剂腔15中灌装有碳酸氢钠注射液药液和二氧化碳保护气体的非PVC共挤膜内袋10的步骤包括：在洁净环境分别制备接口12和盖体13；配制碳酸氢钠注射液药液，并向所述碳酸氢钠注射液药液中充入二氧化碳保护气体形成碳酸氢钠注射液药液混合物；在百级层流下形成内袋本体11，并与接口12的连接端12-1热合焊接；将所述所述碳酸氢钠注射液药液灌装至所述内袋本体11中，向袋内充入二氧化碳保护气体，置换加药空间的空气，用盖体13密封所述接口12的焊接平台12-4，形成所述非PVC共挤膜内袋10。
在上述方法中内袋本体11由三层或五层非PVC共挤膜通过热合制成。
制备参数如下：
单位：℃
单位：℃
| 接口预热1 | 温度设定范围 | 接口预热1 | 温度设定范围 |
| 上 | 133.0～142.0 | 下 | 133.0～142.0 |
| 接口预热2 | 温度设定范围 | 接口预热2 | 温度设定范围 |
| 模具A上 | 145.0～155.0 | 模具A下 | 145.0～155.0 |
| 模具B上 | 145.0～155.0 | 模具B下 | 145.0～155.0 |
| 模具C上 | 145.0～155.0 | 模具C下 | 145.0～155.0 |
| 模具D上 | 145.0～155.0 | 模具D下 | 145.0～155.0 |
| 模具E上 | 145.0～155.0 | 模具E下 | 145.0～155.0 |
| 模具F上 | 145.0～155.0 | 模具F下 | 145.0～155.0 |
单位：℃
| 接口与袋口焊接 | 温度设定范围 | 接口与袋口焊接 | 温度设定范围 |
| 模具A上 | 140.0～150.0 | 模具A下 | 140.0～150.0 |
| 模具B上 | 140.0～150.0 | 模具B下 | 140.0～150.0 |
| 模具C上 | 140.0～150.0 | 模具C下 | 140.0～150.0 |
| 模具D上 | 140.0～150.0 | 模具D下 | 140.0～150.0 |
| 模具E上 | 140.0～150.0 | 模具E下 | 140.0～150.0 |
时间设定值如下表：
| 部位 | 时间 |
| 接口预热时间一 | 1-1.7s |
| 接口预热时间二 | 1-1.7s |
| 周边增压时间 | 0.5-1.0s |
| 提前泄压时间 | 0.1-0.3s |
| 周边坏袋检测时间 | 110-130s |
| 焊口坏袋检测时间 | 20-40s |
| 接口热合时间 | 1.3-2.0s |
| 膜冷却时间 | 0.3-1.0s |
| 吹废角时间 | 0.8-1.2s |
| 下去废角延时时间 | 0.5-1.0s |
| 接口冷却时间 | 1.0-2.0s |
在上述方法中阻隔保护袋20是由两片阻隔材料膜经三边封口制袋而成。制备所述阻隔保护袋20的步骤包括：各功能片膜的复合，熟化，以及依据袋形尺寸要求热封制袋。以下将进一步详细描述阻隔保护袋20的制作过程：
(1)、各功能片膜的复合：分别制作聚丙烯膜、聚己内酰胺膜，聚对苯二甲基乙二醇酯膜，并在聚对苯二甲基乙二醇酯膜的里侧表面上涂覆三氧化二铝浆料；在聚丙烯膜、聚己内酰胺膜，以及聚对苯二甲基乙二醇酯膜涂覆有三氧化二铝的表面上涂布粘结剂，将三层片膜紧密的粘结在一起，经过压合复合材料膜；
(2)、熟化：将所制备的复合材料膜，在23-26℃温度下熟化24-36h，以获得产品尺寸稳定的阻隔材料膜，该产品关键质量的测试包括气体阻隔性等。
(3)、制袋：根据袋型尺寸需求，将前述阻隔材料膜剪裁成特定尺寸，经热封制成三面封口的外袋供后续使用。其中聚丙烯做为焊缝层，聚酯层做为耐温阻隔层。在这个过程中，需要检测阻隔保护袋20的热封剥离强度，热封气密性，袋形尺寸。
上述工艺方法均为本领域所熟知的工艺方法，其具体工艺步骤在此不再赘述。
在上述方法中用盖体13密封所述内袋本体11上的接口的步骤包括：在百级层流保护下，灌装封口药液灌装后对焊接在内袋本体的接口焊接平台和盖体同时加热(加热器温度：750-850℃)，持续时间1至5s，使袋体和盖体熔融密封。百级层流是制药环境空气洁净级别。上述方法中配制碳酸氢钠注射液药液的步骤包括：(1)浓配：在溶解罐中注入适量新制注射用水，加入计算量的碳酸氢钠，按稀配体积加入0.01％(g/ml)的药用活性炭，搅拌，过滤，冲洗水一并过滤到稀配罐中。(2)稀配：补加注射用水至全量，循环均匀。
灌装：在二氧化碳气体存在下，将所述注射液药液灌装至所述内袋本体11中，充入二氧化碳气体置换液面至袋口的空气，用盖体13密封所述焊接在内袋本体11上的接口，形成所述非PVC共挤膜内袋10。
上述方法中，向所述碳酸氢钠注射液药液中充入二氧化碳保护气体形成碳酸氢钠注射液药液混合物的步骤包括：将经过0.22微米聚四氟乙烯材质过滤装置过滤后的二氧化碳(纯度99.99vt％以上高纯二氧化碳)充入(由不锈钢管道充入)到碳酸氢钠注射液药液中形成碳酸氢钠注射液药液混合物。充入二氧化碳后，检测pH值(7.8～8.3)、含量，合格后过滤，检查药液澄明度得到碳酸氢钠注射液药液。灌装：在二氧化碳气体存在下，将所述注射液药液灌装至所述内袋本体11中，充入二氧化碳气体置换液面至袋口的空气，用盖体13密封所述焊接在内袋本体11上的接口，形成所述非PVC共挤膜内袋10。
在上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的制备方法中，将所述非PVC共挤膜内袋10装入阻隔保护袋20中，密封抽真空形成双层结构的无菌软袋包装的步骤中，密封是采用真空包装机，利用真空加热焊接工艺进行的。具体地，将装有非PVC共挤膜内袋10的阻隔保护袋20，放进真空包装机的真空室内的硅胶条上，盖上真空室的盖子，真空泵开始产生真空，当真空达到所需的真空度95％(相当于-0.095Mpa)后，开始热封阻隔保护袋20的开口。为了包装热封部位耐受高温灭菌，采用3-5mm双封型双封线热封方式。同时，为了临床使用时阻隔保护袋20便于打开，在外袋的双封线的下部左右两侧设有易撕口。
在上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的制备方法中，将所述双层结构的无菌软袋包装进行灭菌处理的步骤中，灭菌条件为119-121℃恒温灭菌12-15分钟，优选121℃恒温灭菌12分钟。
应用本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，通过采用包括非PVC共挤膜内袋和阻隔保护袋的双层结构的无菌软袋包装包装代替玻璃瓶，可以避免因使用玻璃瓶包装所产生的不足。通过在阻隔保护袋中形成真空密封腔，将非PVC共挤膜内袋容纳在真空密封腔内，可以在改善气体渗透问题的同时，因避免了在密封腔中填充气体，克服了在高温灭菌时的气体膨胀造成的袋体变形或者破袋的缺陷，提高了碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装的生产率，有利于确保该密封包装系统内的气体处于平衡状态，以保证产品的质量。
而且，应用本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的制备方法，通过在将所述非PVC共挤膜内袋10装入阻隔保护袋20后进行密封抽真空进而在阻隔保护袋中形成真空密封腔，从而在改善气体渗透问题的同时，因避免了在密封腔中填充气体，克服了在高温灭菌时的气体膨胀造成的袋体变形或者破袋的缺陷，提高了碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的安全性。而且，该方法在形成双层结构的无菌软袋包装之后进行灭菌处理，避免了非PVC共挤膜内袋10的二次污染，提高了产品使用安全性。同时，因避免了在密封腔中填充气体，还提高了灭菌过程中的热穿透力，提高了灭菌效果。另外，简化了制备工艺，避免了因气体加热膨胀所造成的袋体破袋或变形。
以下将结合本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统及其制备方法的实际应用对其效果进行说明。
一、阻隔保护袋的阻隔效果证明
(1)材料说明：由密封腔向外依次包括聚丙烯内层(100μm)、粘结剂层、聚己内酰胺中间层(14μm)、粘结剂层以及内表面上涂覆有三氧化二铝的聚对苯二甲基乙二醇酯外层(12μm)
(2)测试项目及测试方法：
水蒸气透过量：参照水蒸气透过量测定法(YBB00092003)测定，条件为温度37.8℃±0.6℃，相对湿度90％±2％。
氮气、二氧化碳气体、氧气透过量：参照气体透过量测定法(YBB00082003)测定，条件温度23℃±2℃。
热封强度：采用拉力机进行测试，条件为220℃,2.0kgf/cm2.2sec。
(3)测试结果：取不同批次的三组样品分别进行测试，测试结果如表1所示。
表1
由表1中数据可知，本发明所采用的这种阻隔材料的水蒸气透过量能够低于1.0g/(m2·24h)，氮气、二氧化碳气体、氧气透过量能够低于1.0cm3/(m2·24h·0.1MPa)，且灭菌前后的热封强度为30-45N/15mm，采用这种阻隔材料能够更好的实现阻隔功能，确保该密封包装系统内的气体处于平衡状态，以保证产品的质量。二、本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中注射液药液密封性检测证明
应用本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统和碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的制备方法，在高温灭菌步骤前，碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中药液的pH值为7.8-8.3，在高温灭菌步骤后，碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中药液pH值为7.8-8.3，经过24个月的储存后，碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统中药液的pH值为7.8-8.3。
由上述内容可知，应用本发明上述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，包括非PVC共挤膜内袋和阻隔保护袋的双层结构的无菌软袋包装包装代替玻璃瓶，可以避免因使用玻璃瓶包装所产生的不足。通过在阻隔保护袋中形成真空密封腔，将非PVC共挤膜内袋容纳在真空密封腔内，可以在改善气体渗透问题的同时，因避免了在密封腔中填充气体，克服了在高温灭菌时的气体膨胀造成的袋体变形或者破袋的缺陷，提高了碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的安全性和生产率，同时因避免了在密封腔中填充气体，还提高了灭菌过程中的热穿透力，提高了灭菌效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，其特征在于，所述包装系统包括：
非PVC共挤膜内袋(10)，内部设有容纳碳酸氢钠注射液药液(17)和二氧化碳保护气体(18)的药剂腔(15)；
阻隔保护袋(20)，内部设有容纳所述非PVC共挤膜内袋(10)的密封腔(21)，所述非PVC共挤膜内袋(10)密封容纳在所述密封腔(21)中，其中所述密封腔(21)为真空密封腔；
所述阻隔保护袋(20)，由阻隔材料制备，所述阻隔材料由密封腔(21)向外依次包括聚丙烯内层、聚己内酰胺或改性聚丙烯中间层、以及内表面上涂覆有三氧化二铝的聚对苯二甲基乙二醇酯外层；
所述非PVC共挤膜内袋(10)包括：内袋本体(11)、接口(12)和盖体(13)，所述内袋本体(11)由三层或五层非PVC共挤膜通过热合制成，所述药剂腔(15)由内袋本体(11)上部中间与接口(12)下部的连接端(12-1)热合制成，其设置在所述内袋本体(11)中，且与所述接口(12)的接口内孔(12-3)相通；所述盖体(13)与所述内袋本体(11)上的接口(12)焊接平台(12-4)相连以密封所述药剂腔(15)；
所述接口的密封结构由相互焊合的接口(12)和盖体(13)组成，所述接口(12)由焊接平台(12-4)、管身(12-2)和连接端(12-1)构成，所述接口(12)的焊接平台(12-4)与盖体(13)的焊接盘(13-1)等直径匹配对合，接口(12)设有通透的接口内孔(12-3)，所述盖体(13)设有盖体内孔(13-2)，在盖体(13)与接口(12)相接触处，盖体内孔(13-2)的孔径大于接口内孔(12-3)的孔径；
所述接口(12)的连接端处设有三条凹槽(12-1-1)。
2.根据权利要求1所述的碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，其特征在于，所述阻隔材料中各层之间通过粘结层固定；所述阻隔材料为透明材料。
3.根据权利要求2所述的碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，其特征在于，所述接口材质为聚丙烯。
4.根据权利要求3所述的碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，其特征在于，所述接口内孔(12-3)的上部为圆柱形、下部为圆锥形，圆柱形与圆锥形连接处平滑过渡。
5.根据权利要求4所述的碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，其特征在于，所述接口内孔(12-3)的上口直径为8.4-8.6毫米，接口内孔(12-3)的下口直径为12-12.5毫米。
6.根据权利要求5所述的碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，其特征在于，所述接口(12)的连接端(12-1)的横向尺寸为21-23毫米。
7.根据权利要求6所述的碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，其特征在于，所述盖体(13)为普通拉环盖或易折盖。
8.根据权利要求7所述的碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统，其特征在于所述非PVC共挤膜内袋(10)的接口为单口管。
9.根据权利要求1所述的一种碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
形成内部药剂腔(15)中灌装有碳酸氢钠注射液药液和二氧化碳保护气体的非PVC共挤膜内袋(10)；
将所述非PVC共挤膜内袋(10)装入阻隔保护袋(20)中，密封抽真空形成双层结构的无菌软袋包装；
将所述双层结构的无菌软袋包装进行灭菌处理，得到所述碳酸氢钠注射液双层无菌软袋包装系统；
其中形成所述非PVC共挤膜内袋(10)的步骤包括：
在洁净环境下分别制备接口(12)和盖体(13)；
配制碳酸氢钠注射液药液，并向所述碳酸氢钠注射液药液中充入二氧化碳保护气体形成碳酸氢钠注射液药液混合物；
制备内袋本体(11)，并与接口(12)的连接端(12-1)热合焊接；
在二氧化碳保护气体存在下，将所述碳酸氢钠注射液药液通过接口内孔(12-3)灌装至所述内袋本体(11)中，用盖体(13)密封接口(12)的焊接平台(12-4)，形成所述非PVC共挤膜内袋(10)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述内袋本体(11)由三层或五层非PVC共挤膜通过热合制成。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述配制碳酸氢钠注射液药液的步骤包括：
浓配：在溶解罐中注入适量注射用水，加入计算量的碳酸氢钠，按100ml稀配体积加入0.01g的药用活性炭，搅拌，过滤，得到浓配液；
稀配：在浓配液中补加注射用水至全量，配制得到碳酸氢钠注射液药液。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，向所述碳酸氢钠注射液药液中充入二氧化碳气体形成碳酸氢钠注射液药液混合物的步骤包括：将经过0.22微米聚四氟乙烯材质过滤装置过滤后的二氧化碳充入到碳酸氢钠注射液药液中形成碳酸氢钠注射液药液混合物。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，在二氧化碳保护气体存在下，将所述非PVC共挤膜内袋(10)装入阻隔保护袋(20)中。
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