CN105012270A

CN105012270A - 一种应用超临界渗透过程制备PLA/Fe3O4载药微粒的方法

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Publication number: CN105012270A
Application number: CN201510450936.9A
Authority: CN
Inventors: 詹世平; 张楠; 赵启成; 侯维敏
Original assignee: Dalian University
Current assignee: Dalian University
Priority date: 2015-07-28
Filing date: 2015-07-28
Publication date: 2015-11-04
Anticipated expiration: 2035-07-28
Also published as: CN105012270B

Abstract

本发明涉及一种超临界二氧化碳渗透(SSI)过程制备磁性载药微粒的方法，采用5-Fu为模型药物，PLA/Fe₃O₄微粒为药物载体。其过程主要包括以下步骤：(1)制备填料层，将PLA/Fe₃O₄微粒置于聚合物框中，过量的5-Fu置于药物框中；(2)向反应釜中加入一定量的夹带剂，封闭釜体；(3)保持反应釜的温度恒定，缓慢注入CO₂，稳定压力，保持一定的时间；(4)反应完全后，继续通入CO₂一段时间，缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒。本发明所制得的载药微粒清洁，表面形貌规整，粒径较小且分布均匀，载药量高，CO₂可循环使用，解决了传统工艺所存在的有机溶剂残留和后续分离困难的问题。

Description

一种应用超临界渗透过程制备PLA/Fe3O4载药微粒的方法

技术领域

本发明属于药物缓释制剂的制备以及应用技术领域，具体涉及一种应用超临界渗透(SSI)过程制备PLA/Fe₃O₄载药微粒的方法，所得到的磁性聚合物载药微粒可应用于医药领域。

背景技术

鉴于传统的给药方式在杀死癌细胞的同时，对生物体的其他部位也有一定的副作用和毒害，所以医用领域迫切需要研究更有效的方法和途径使药物进入身体的需要点-靶部位。并使药效在最小剂量范围内发挥作用，达到高效低毒的作用。

磁性聚合物载药微粒的制备可以解决上述问题。磁性聚合物微粒是磁性复合材料中应用较广的一种，它是指通过适当的方法使高分子材料与磁性无机物结合形成具有一定磁性及核壳结构的微球。磁性高分子微球作为一种新型的功能高分子材料，具有许多优良的特性，如粒径小、磁响应性强、生物相容性和生物降解性、功能基团特性。因此，其可以作为一种药物载体来制备磁性聚合物载药微粒。

传统的制备载药微粒的工艺虽然比较成熟，但依然存在一些问题，如有机溶剂残留现象较严重，产品的粒径分布很不均匀，微粒形态和分布范围都难以控制。随着高新技术的发展，实际生产对微粒的纯度、粒径大小及粒径分布等各项精度要求也相应提高，传统方法已经面临着技术革新的问题。

超临界流体(SCF)技术作为一门新兴的制药技术，具有许多优良的操作性能，避免了传统技术的溶剂残留，粒径分布不均匀等缺点。此外，超临界二氧化碳表面张力低可以进入任意大小空隙载体；能溶胀大分子聚合物，通过调节操作参数可将溶解于二氧化碳的药物小分子渗入到高分子聚合物；超临界注入法不需要有机溶剂，产品无溶剂残留。其中，超临界渗透(SSI)过程制备载药微粒具有很好的研究意义与实用价值。

发明内容

针对现有技术中磁性聚合物载药微粒的载药量低、粒径分布不均匀、有机溶剂残留等主要的技术问题，本发明提供了一种环保、无有机溶剂残留的磁性聚合物载药微粒的制备技术。本发明的技术方案如下：

1.制备填料层，称取一定量PLA/Fe₃O₄微粒置于聚合物框中，将玻璃珠、玻璃棉与过量的5-氟尿嘧啶药物顺次均匀平铺于药物筐中，具体顺序为先放一层直径3～4mm的玻璃珠，再放一层2～3mm厚的玻璃棉，再取1/9的药物均匀撒在玻璃棉上，依次各放9层；优选方式下，所述PLA/Fe₃O₄微粒和5-氟尿嘧啶药物的质量比1/10～1/5。

2.将一定量夹带剂加入反应釜中，封闭釜体；所述夹带剂为无水乙醇、无水甲醇、无水丙酮中的一种溶剂或两种溶剂混合；所述夹带剂浓度(V_夹带剂/V_反应釜 _体积)为1％～5％，优选方式下，夹带剂为夹带剂为乙醇和丙酮按体积比1∶1的混合溶液。

3.保持反应釜在40～50℃，向所述反应釜中以0.2～0.5m³/h的速率注入二氧化碳，使得反应釜内压力稳定在8～15MPa；优选方式下，反应釜的温度为50℃，压力为12Mpa。

4.反应完全后，以与步骤S3相同的速率继续通入CO₂ 20～30min后，以0.2～1.5m³/h的速率缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒；优选方式下，CO₂卸压速率为0.5m³/h

本发明提供了一种制备具有靶向缓释功能的磁性聚合物载药微粒的方法，建立了超临界流体渗透(SSI)过程制备载药微粒的实验装置，以5-Fu作为药物模型，制得了以PLLA/Fe₃O₄微粒为载体的载药微粒。通过夹带剂的添加，有效地改善了载药微粒的药物含量，提高了药物的释放量。本发明制备工艺简单、操作温度较低(40～50℃)，载药率较高，无环境污染，适用范围广。

附图说明

图1是超临界二氧化碳渗透过程制备PLA/Fe₃O₄载药微粒的装置图；

图2为PLA/Fe₃O₄载药微粒(A)和PLA/Fe₃O₄微粒(B)的FT-IR谱图；

图3卸压速率为0.3m³/h时SSI法得到的PLA/Fe₃O₄载药微粒的电镜图；

图4卸压速率为0.8m³/h时SSI法得到的PLA/Fe₃O₄载药微粒的电镜图；

图5卸压速率为0.5m³/h时SSI法得到的PLA/Fe₃O₄载药微粒的电镜图；

图6是由SSI法得到的PLA/Fe₃O₄载药微粒的粒径分布图；

图7为夹带剂浓度对PLA/Fe₃O₄载药微粒载药量的影响。

具体实施方式

下面通过几个具体实施实例对本发明做进一步说明。

实例1

(1)制备填料层：将0.1g PLA/Fe₃O₄微粒平铺于聚合物框中，称取1g 5-氟尿嘧啶药物，将玻璃珠、玻璃棉与过量的5-氟尿嘧啶药物顺次均匀平铺于药物筐中，具体顺序为先放一层直径3～4mm的玻璃珠，再放一层2～3mm厚的玻璃棉，再取1/9的药物均匀撒在玻璃棉上，依次各放9层；

(2)将5ml乙醇加入反应釜中，封闭釜体；

(3)保持反应釜温度为40℃，向所述反应釜中以0.2～0.5m³/h的速率注入二氧化碳，使得所述反应釜内压力稳定在8MPa；

(4)反应完全后，继续通入CO₂ 20min，以0.3m³/h的速率缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒。

实例2

(1)制备填料层：将0.1g PLA/Fe₃O₄微粒平铺于聚合物框中，称取0.5g 5-氟尿嘧啶药物，将玻璃珠、玻璃棉与过量的5-氟尿嘧啶药物顺次均匀平铺于药物筐中，具体顺序为先放一层直径3～4mm的玻璃珠，再放一层2～3mm厚的玻璃棉，再取1/9的药物均匀撒在玻璃棉上，依次各放9层；

(2)将10ml乙醇加入反应釜中，封闭釜体；

(3)保持反应釜温度为45℃，向所述反应釜中以0.2～0.5m³/h的速率注入二氧化碳，使得所述反应釜内压力稳定在10MPa；

(4)反应完全后，继续通入CO₂ 20min，以0.5m³/h的速率缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒。

实例3

(1)制备填料层：将0.1g PLA/Fe₃O₄微粒平铺于聚合物框中，称取0.8g 5-氟尿嘧啶药物，将玻璃珠、玻璃棉与过量的5-氟尿嘧啶药物顺次均匀平铺于药物筐中，具体顺序为先放一层直径3～4mm的玻璃珠，再放一层2～3mm厚的玻璃棉，再取1/9的药物均匀撒在玻璃棉上，依次各放9层；

(2)将5％乙醇和甲醇的混合溶液(V_CH3CH2OH∶V _CH3OH＝1∶1)加入反应釜中，封闭釜体；

(3)保持反应釜温度为45℃，向所述反应釜中缓慢注入二氧化碳，使得所述反应釜内压力稳定在10MPa；

(4)反应完全后，继续通入CO₂ 30min，以0.5m³/h的速率缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒。

实例4

(2)将10ml乙醇和丙酮的混合溶液(V_CH3CH2OH∶V _C3H6O＝1∶1)加入反应釜中，封闭釜体；

(3)保持反应釜温度为48℃，向所述反应釜中以0.2～0.5m³/h的速率注入二氧化碳，使得所述反应釜内压力稳定在12MPa；

(4)反应完全后，继续通入CO₂ 30min，以0.8m³/h的速率缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒。

实例5

(1)制备填料层：将0.1g PLA/Fe₃O₄微粒平铺于聚合物框中，称取g 5-氟尿嘧啶药物，将玻璃珠、玻璃棉与过量的5-氟尿嘧啶药物顺次均匀平铺于药物筐中，具体顺序为先放-层直径3～4mm的玻璃珠，再放一层2～3mm厚的玻璃棉，再取1/9的药物均匀撒在玻璃棉上，依次各放9层；

(2)将10ml甲醇溶液加入反应釜中，封闭釜体；

(3)保持反应釜温度为48℃，向所述反应釜中以0.2～0.5m³/h的速率注入二氧化碳，使得所述反应釜内压力稳定在15MPa；

(4)反应完全后，继续通入CO₂ 30min，以1.0m³/h的速率缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒。

实例6

(1)制备填料层，将0.1g PLA/Fe₃O₄微粒平铺于聚合物框中，称取0.8g 5-氟尿嘧啶药物，将玻璃珠、玻璃棉与过量的5-氟尿嘧啶药物顺次均匀平铺于药物筐中，具体顺序为先放一层直径3～4mm的玻璃珠，再放一层2～3mm厚的玻璃棉，再取1/9的药物均匀撒在玻璃棉上，依次各放9层；

(2)将15ml乙醇和甲醇的混合溶液(V_CH3CH2OH∶V _CH3OH＝1∶1)加入反应釜中，封闭釜体；

(3)保持反应釜温度为50℃，向所述反应釜中以0.2～0.5m³/h的速率注入二氧化碳，使得所述反应釜内压力稳定在15MPa；

(4)反应完全后，继续通入CO₂ 30min，以0.75m³/h的速率缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒。

本发明利用SSI过程制备了一种PLA/Fe₃O₄载药微粒，其制备装置示意图如图1所示。CO₂气瓶1输出的CO₂经截止阀3送至冷却系统4，再由柱塞泵6泵送，经截止阀11送至高压反应釜17。图中，加热系统9通过PT100热电偶10来测量反应釜内的温度。图中，标号12为药物筐，13为PLA/Fe₃O₄微粒筐，药物筐与微粒筐用螺纹上下链接在一起；标号2、5、7、11、20为压力表，标号3、8、15、21为截止阀；15为微调阀，16为加热带；19为气液分离器；22为质量流量计。使用时，反应釜13底部有二氧化碳出气口，若打开微调阀15二氧化碳会放出，由于放气时二氧化碳减压膨胀会吸收大量热，为防止管路过冷而堵塞，利用加热带加热，保护管路并确保二氧化碳顺利放出。

图2对比了5-Fu、磁性聚合物载药微粒的红外谱图：(A)5-Fu；(B)PLA/Fe3O4载药微粒。由图中可以看出，5-Fu中羰基伸缩振动谱带(1723cm^- ¹)，C-N键伸缩振动峰(1246cm^-1)和C-F键的伸缩振动峰(1181cm^-1)，都出现在磁性载药微球微球的红外光谱中1759、1268和1185cm^-1处，同时还可以看到＝CH基团的弯曲振动峰(1430cm^-1)和伸缩振动峰(642cm^-1)在磁性载药微球中转移到1456cm^-1和630cm^-1处。这些都说明5-Fu已经加载到了磁性微粒中。

经激光粒度仪和钨灯丝扫描电子显微镜测定夹带剂浓度和卸压速率对磁性载药微粒的粒径以及粒径分布和其表面形貌的影响，如图3～5所示，结果显示，当10ml乙醇和丙酮的混合溶液(V_CH3CH2OH∶V _C3H6O＝1∶1)加入反应釜时，卸压速率为0.5m³/h时制备的磁性载药微球表面形貌最规整，粒径分布较窄且较均匀，磁性载药微球表面光滑、成球性好。

用紫外分光光度计对反应温度和压力对载药量的影响进行测定，其结果展示如图6所示。由图可知，当反应釜的温度为50℃，压力为12MPa时，载药量最高。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种应用超临界二氧化碳渗透过程制备PLA/Fe₃O₄载药微粒的方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.制备填料层，称取一定量PLA/Fe₃O₄微粒置于微粒框中，将玻璃珠、玻璃棉与过量的5-氟尿嘧啶药物顺次均匀平铺于药物筐中，具体顺序为先放一层直径3～4mm的玻璃珠，再放一层2～3mm厚的玻璃棉，再取1/9的药物均匀撒在玻璃棉上，依次各放9层；所述PLA/Fe₃O₄微粒和5-氟尿嘧啶药物的质量比1/10～1/5；

S2.将一定量夹带剂加入反应釜中，封闭釜体；所述夹带剂为无水乙醇、无水甲醇、无水丙酮中的一种溶剂或两种溶剂混合；所述夹带剂浓度为1～5％；

S3.保持反应釜温度为40～50℃，向所述反应釜中以0.2～0.5m³/h的速率注入二氧化碳，使得反应釜内压力稳定在8～15MPa；

S4.反应完全后，以与步骤S3相同的速率继续通入CO₂20～30min后，以0.2～1.5m³/h的速率缓慢卸压，收集产物，即得PLA/Fe₃O₄载药微粒。

2.根据权利要求1所述应用超临界二氧化碳渗透过程制备PLA/Fe₃O₄载药微粒的方法，其特征在于，所述步骤S1中PLA/Fe₃O₄微粒和5-氟尿嘧啶药物的质量比1/10～1/5。

3.根据权利要求1所述应用超临界二氧化碳渗透过程制备PLA/Fe₃O₄载药微粒的方法，其特征在于，所述步骤S2中夹带剂为乙醇和丙酮按体积比1∶1的混合溶液。

4.根据权利要求1所述应用超临界二氧化碳渗透过程制备PLA/Fe₃O₄载药微粒的方法，其特征在于，所述的步骤S3中反应釜的温度为50℃，压力为12MPa。

5.根据权利要求1所述应用超临界二氧化碳渗透过程制备PLA/Fe₃O₄载药微粒的方法，其特征在于，所述的步骤S4中卸压速率为0.5m³/h。