CN105008324B - 用于制备手性γ‑芳基‑β‑氨基丁酸衍生物的酶途径 - Google Patents
用于制备手性γ‑芳基‑β‑氨基丁酸衍生物的酶途径 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于制备手性γ‑芳基‑β‑氨基丁酸化合物及其衍生物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学领域，更具体地，本发明涉及用于制备手性γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物的方法。这样的化合物用作现代药物化学且尤其是抗糖尿病药的关节结构骨架。
发明背景
β-氨基酸在制备活性药物成分(API)中有意义。所关注的API中的β-氨基酸部分通常是复杂完整结构的部分。复杂性在考虑到β-氨基丁酰基的β-位上的手性中心且通常期望得到对映体纯的化合物时典型地提高。
具有β-氨基酸结构部分部分特别关注的API类型是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，其作为抗糖尿病药起作用。DPP-4抑制剂是通过新作用机制降低血糖水平的口服抗糖尿病药，其中DPP-4抑制剂(“列汀(列汀类)”)抑制刺激胰岛素分泌的胰高血糖素样肽(GLP)的失活。这些药物的有益性在于其较少的副作用(例如低血糖症减少、体重增长减少)和控制血糖值。它可以用于治疗2型糖尿病。
新药物类型的第一个成员是西格列汀(式Ia的化合物)，其化学名为(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮并且具有如下结构式：
其包括β-氨基酸部分。
然而，更复杂的分子内包含β-氨基酸构架对于工业化生产而言仍然是持久的挑战。
这在用于合成西格列汀的文献中有充分反映。描述了几种如何将β-氨基酸结构引入西格列汀分子的方法。公开在WO 03/004498中的第一种西格列汀分子合成方法使用非常规的手性二氢吡嗪促进剂、重氮甲烷和银盐，这些化合物对于工业化合成而言是不可接受的试剂。WO 03/004498的合成途经描述在方案1中。
自此以后，在文献中公布了几种改善这种不可接受的方法的试验。一般地，在西格列汀结构方面，其由β-氨基酸部分和杂环部分构成，可以将合成途经分成两种操作。
在第一种通用操作中，使杂环与合成早期步骤中的系统偶合，而随后构建期望的β-氨基酸部分构象。这种操作显然可行性较低，因为典型地，更好地是在随后的步骤中偶合更复杂和更昂贵的分子部分。这种操作的典型实例如方案2中所示。
不存在用于对最终化合物1进行非色谱手性拆分的良好方法(WO 09/084024)，由此拆分通过将15对映体选择性还原成1来进行。这样的β-烯氨基酸衍生物的对映体选择性氢化需要昂贵的贵金属催化剂，例如铑(WO 03/004498，Tetrahedron Asymmetry 17，205(2006))或钌(WO 09/064476)和昂贵的配体，例如二茂铁基二膦配体-JOSIPHOS催化剂(WO04/085378；WO 05/097733；WO 06/081151；WO 11/113399，J.Am.Chem.Soc.，126，9918(2004))。
另一种选择是用手性基团衍生氨基。然后通过用更低廉的手性催化剂氢化、通过是非对映异构体混合物结晶或通过两种方法的组合进行手性拆分，如方案3中所示(WO 04/085661、WO 09/085990、WO 11/025932、WO 11/060213、WO 11/142825)。这些方法存在为了得到药用级手性纯度损耗大量材料的问题。
在第二种通用操作中，在随后的步骤使杂环与β-氨基酸偶合。相应的γ-芳基-β-氨基酸易于从相应的由乙酸和丙二酸衍生物制备的β-酮酸得到(WO 09/064476、WO 10/122578、WO 10/131025、WO 11/127794)。令人遗憾地，氨基需要保护，然后与杂环偶合，以便消除副反应。正如从中方案4中采集到的，保护/脱保护方案显著地延长了抗糖尿病药的合成(方案4)。
文献中存在几种如何制备富含对映体或纯的中间体18、19、20和21的方法，例如通过17的对映体选择性还原(WO 09/064476、WO 10/078440)、通过用非对映体选择性结晶引入手性保护基(CN 102126976)、通过使化合物(±)-18、(±)-19、(±)-20或(±)-21与手性酸的非对映体盐结晶(WO 10/122578，WO 10/131025，J.Chem.Res.(4)，230(2010))或通过经天然来源例如天冬氨酸衍生物引入手性中心(WO 11/035725、WO 11/116686A2、CN102093245、CN 10212697)或通过酶方法进行。
生物催化方法在许多情况中代表了用于制备手性化合物的富有希望的方法，但方案2中的化合物15较不适合于常规手性酶方法，这归因于羧酸部分的大量非天然衍生。通过使天然酶突变解决这一问题(Science，329，305(2010))，但这样的酶对于普通化学工作者而言无法得到。此外，这种方法在最终的合成步骤中使用酶转化，残留蛋白质携带污染潜在地导致额外的不想要的纯化步骤。
另一种选择通过对β-酮酸衍生物进行选择性还原对手性中心进行生物催化生成(WO 09/045507)，但得到的手性羟基中间体通过氮杂环丁酮中间体进一步转化成最终的西格列汀前体是繁琐的，正如可以从方案5中采集到的(WO 10/122578，EP 2397141)。
因此，发现仍然需要在制备手性γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物的工业化应用的便利性、低廉性和适合性方面得到改善的方法，且它是本发明的一个目的，所述手性γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物特别是具有期望的对映体过量的那些，它们分别代表了用于制备药物活性剂的有价值的关键中间体或代表药物活性剂，例如二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，例如西格列汀。
发明概述
本发明提供了如下条款：
(1)用于制备式(R)-II的化合物的对映体选择性方法：
其中
Ar是未取代或取代的C6-C12-芳基，R是H或C1-C4-烷基，且
W表示未取代或取代的C6-C12-芳基、呋喃基或噻吩基，且Y独立地表示氢、羟基、氨基、氯、溴或甲基；或
W表示未取代或取代的C6-C12-芳氧基、C5-C12-杂环或-杂芳基，且Y是氢，该方法包含：
(i)用式IV的化合物的活化酸衍生物使式-III的γ-芳基-β-氢基丁酸或酸衍生物在溶剂中和在碱的存在下N-酰化，
其中Ar和R如上述所定义，
其中Y和W如上述所定义，且X是离去基，得到式II的取代的乙酰化γ-芳基-β-氨基丁酸化合物；
(ii)在水性介质中用青霉素酰胺酶对式II的化合物进行动力学拆分，得到式II的化合物，其富含对映体(R)-对映体，表示为(R)-II(相对于式II的化合物的相应的(S)-对映体)和富含对映体的式(S)-III的化合物，
其中Ar和R如上述所定义；和
(iii)得到式(R)-II的化合物。
式II和III的化合物结构式中的指示名称"＊"表示手性中心。本文所用的术语″手性中心″是指具有4个不同的与之连接的取代基的四面体碳原子。不对称原子周围的这些不同取代基的排列决定其旋光性，在本领域中分别表示为术语S或R和D或L。本文使用命名“R”和“S”，其表示相应化合物手性中心上的绝对构型，根据已知的Cahn Ingold Prelog规则(CIP-规则)确定。
优选地，提供式-III的用于步骤(i)的γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物，其为外消旋混合物或具有一种对映体过量极少的对映体混合物。
此外，在步骤(ii)中，优选得到高度富含对映体的(R)-对映体的式II的化合物，且甚至更优选得到基本上对映体纯的形式。
如本文所定义的术语“C6-C12-芳基”包括包含6、7、8、9、10、11或12个环碳原子的芳族环系。术语“C6-C12-芳基”特别地包括、但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、芴基、甘菊环基、茚基或蒽基。
如本文所定义的术语“C5-C12-杂环或-杂芳基”包括具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的饱和(例如杂环烷基)或不饱和(例如杂芳基)杂环部分，所述环原子中至少一个选自氮和氧。术语″杂环″特别地包括5-至10-元环或环系且更具体地是5-或6-或7-元环，其可以是饱和的或不饱和的；其实例包括环氧乙烷基、吖丙因基(azirinyl)、1，2-氧杂硫戊环基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、硫杂蒽烯基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、尤其是硫代吗啉代、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩噁唑基(吩噁唑基)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色满基(ehromenyl)、异色满基、色满基等。
更具体地，饱和杂杂环部分可以具有5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮和氧的环杂原子。基团可以是多环环系，但更通常的是单环，例如，包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、中氮茚基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、quinolinidinyl等。此外，″杂芳基″可以包括具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子的芳族杂环环系，其中至少一个选自氮和氧。基团可以是多环环系，其具有2个或以上的环，其中至少一个是芳族环，但更通常的是单环。该术语包括嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、2-氧代-3-噁唑基、[4，5]-吩-2-氧代-3-噁唑基、三嗪基、酞嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等。
优选的“C5-C12-杂环或-杂芳基”可以选自1-四唑基、噁唑基、吩噁唑基、2-氧代-3-噁唑基和4，5-吩-2-氧代-3-噁唑基。
如本文所定义的术语“取代的”是指被一个或多个取代基取代，它们在本发明的反应中是惰性的且最远距离的原子至多远离芳基5个原子，其选自、但不限于卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C3-烷氧基、氨基、一或二(C1-C3-烷基)氨基、C1-C4-烷基。
如本文所定义的术语“对映体”是一对旋光化合物(手性化合物)的一种成分，所述旋光化合物如本文表示，其带有一个结合氨基的不对称碳中心(手性中心)。
如本文所定义的术语“外消旋体”或“外消旋化合物”是等量的所述旋光化合物对的对映体的混合物。
如本文所定义的术语“对映体过量”(ee)表示与两种对映体混合物中的外消旋体相比一种对映体过量的数值，表示为百分比(％)。
如本文所定义的术语“富含对映体的”表示具有一种成分的对映体过量的对映体混合物。
如本文所定义的术语“高度富含对映体的”或“高过量一种异构体的混合物”表示具有一种成分至少90％、优选至少95％、更优选至少99％、最优选至少99.5％的对映体过量的对映体混合物。
如本文所定义的术语“富含对映体低”或“一种对映体过量低的混合物”表示对映体混合物，其中一种成分的对映体过量不超过20％。
如本文所定义的术语“活化衍生物”表示具有比母体化合物易于反应或反应比母体化合物快的基团的衍生物，在如本文所定义的酸性衍生物的情况中，X优选自卤素，优选氯；酰基，优选C1-C4-烷氧羰基；咪唑基；1-苯并三唑基氧基、二(C1-C4-烷基)磷酰氧基。
如本文所定义的术语“动力学拆分”表示酶催化的水解反应，其中外消旋起始化合物的一种对映体的反应远比相对应的对映体慢。因此，达到该时间点，其中一种起始化合物的对映体耗尽，优选完全耗尽，而起始化合物的另一种对映体富含，优选主要乃至仅剩余该对映体。在起始化合物的未反应对映体的对映体过量达到至少90％、优选至少95％、更优选至少99％、最优选至少99.5％的时间点时，优选终止本文的反应。
按照这种方式，优选可以通过酶动力学拆分有益地得到高度富含对映体且甚至为对映体纯或基本上为对映体纯的式(R)-II的化合物，从而特别有利地期望得到一些药物活性剂，例如二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，例如西格列汀。特别地，令人惊奇地发现，通过使用青霉素酰胺酶对式II的衍生物进行酶动力学拆分，期望的化合物式II的(R)-对映体进行的水解反应比相应的(S)-对映体少，且由此所述期望的(R)-对映体保留较高比例，而化合物式II的另一种(S)-对映体被逐步转化成式(S)-III的化合物。
由于期望的式II的化合物的(R)-对映体和式(S)-III的化合物两者不同的特征，所以，例如，易于通过物理和/或化学方法分离它们。在一个优选的实施方案中，通过动力学拆分，可以得到高度富含对映体的乃至基本上对映体纯形式的式(R)-II的化合物，且由此可以避免繁琐和昂贵的对式II或III的化合物的外消旋拆分，例如，通过非对映体盐的常规形成、通过手性色谱法或通过其它方式。
(2)条款(1)的方法，其中在步骤(i)中，式-III的γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物是外消旋形式或对映体的任意一种过量低的对映体混合物形式，和/或式II的衍生物是外消旋形式或对映体的任意一种过量低的对映体混合物形式。
(3)条款(1)或(2)的方法，其中在步骤(ii)中，式II的化合物高度富含(R)-对映体。
(4)上述条款任一项的方法，其中在步骤(iii)中，式(R)-II的化合物通过酸化水性介质和用与水不溶混的溶剂从酸水介质中萃取式(R)-II的化合物、任选地随后除去与水不溶混的溶剂得到。
(5)上述条款任一项的方法，其中Ar选自取代的苯基，优选卤素取代的苯基，更优选氟取代的苯基，最优选2，4，5-三氟苯基。
(6)上述条款任一项的方法，其中X是氯。
(7)上述条款任一项的方法，其中W是苯基。
(8)上述条款任一项的方法，其中R最初是H或其中相应化合物上的OR基团在该方法的任意阶段被转化成OH。
(9)上述条款任一项的方法，其中步骤(iii)中得到的式(R)-II的化合物被水解得到式(R)-III的化合物，
其中Ar如上述所定义，优选是2，4，5-三氟苯基。
(10)上述条款的方法，其中R是H，由此得到式(R)-III'的化合物：
(11)上述条款任一项的方法，其中富含对映体的式(S)-III的化合物
其中Ar和R如上述所定义，用于随后制备药物活性化合物。
(12)条款(1)-(10)任一项的方法，其中富含对映体的式(R)-III的化合物
其中Ar和R如上述所定义，用于随后制备药物活性化合物。
(13)条款(12)的方法，其中式(R)-III的化合物或如果R＝H式(R)-III'的化合物随后用于制列汀化合物(DPP-4抑制剂)，特别是用于制备西格列汀。
(14)上述条款任一项的方法，其中在动力学拆分步骤(ii)后，富含对映体形式的式(S)-III的化合物
其中Ar和R如上述所定义，
被氧化剂氧化成其C-N双键合的中间体，且由此形成的C-N双键合的中间体被还原剂还原，得到外消旋形式的式III的化合物，
该式III的外消旋形式的化合物在该方法中通过条款(1)的步骤(i)的N-酰化被再循环，最终制备式(R)-II的化合物。
根据该条款，提供再循环理念，其显示再利用不期望的对映体。作为用青霉素酰胺酶生物转化的副产物得到的富含对映体的式(S)-III的化合物可以被转化成其外消旋体，即可以将至多50％的“不期望的”对映体转化成期望的对映体。期望的R-对映体可以作为制备方法中的原料被再导入或提供用于制备式(R)-II的化合物，优选在另一种方法中，最终用于制备列汀化合物(DDP 4-抑制剂)，然后同时可以使不期望的S-对映体再进行外消旋化过程。
(15)用于制备式I的列汀化合物(DPP-4抑制剂)或其盐的方法，
其中Ar表示未取代或取代的C6-C12-芳基，Q表示N、CH或被未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基取代的碳，且R’表示H或未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基，该方法包含：
(i)制备式(R)-III'的γ-芳基-β-氨基羧酸，
其中Ar如上述所定义，
包括使用青霉素酰胺酶的生物催化反应；
(ii)使式(R)-III’的化合物环脱水，得到式(R)-V的β-内酰胺，
其中Ar如上述所定义，
(iii)使式(R)-V的化合物与式VI的化合物或其盐在催化剂的存在下在有机溶剂中反应，
其中R’和Q如上述所定义。
(16)条款(15)的方法，其中式(R)-III’的γ-芳基-β-氨基羧酸通过如条款(1)-(10)任一项、特别是条款(10)中所定义的方法制备。
(17)条款(15)或(16)的方法，其中所制备的列汀化合物是西格列汀或其盐。
(18)式II的化合物，
其中R是H或C1-C4烷基，
W表示未取代或取代的C6-C12-芳基、呋喃基或噻吩基，且Y独立地表示氢、羟基、氨基、氯、溴或甲基，或
W表示未取代或取代的C6-C12-芳氧基、C5-C12-杂环或-杂芳基，且Y是氢，其中式II的化合物是外消旋形式或其富含对映体的(R)-或(S)-形式。
在术语“C6-C12-芳基”和术语“C5-C12-杂环或-杂芳基”的定义方面，涉及上述条款(1)。
(19)条款(18)的化合物，其中W是苯基，且Y是H。
(20)式IIa的4-(2，4，5-三氟苯基)-3-苯基乙酰基氢基丁酸，
(21)式(R)-IIa的化合物：
(22)式(S)-IIa的化合物：
(23)如条款(18)-(22)任一项中所述的化合物在用于制备列汀化合物(DPP-4抑制剂)的方法中的用途。
(24)用于制备包含式I的列汀的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，
其中Ar表示未取代或取代的C6-C12-芳基，Q表示N、CH或被未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基取代的碳，且R’表示H或未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基，该方法包含：
进行条款(13)和(15)-(17)任一项的方法，以便制备所述式I的列汀化合物或其药学上可接受的盐；和
混合所制备的式I的列汀化合物与至少一种药物活性成分，得到药物组合物。
(25)条款(24)的方法，其中将所述列汀化合物与另一种药物活性成分联用，其在同一药物组合物或另一种药物组合物中，其中所述另一种药物活性成分选自胰岛素致敏物、胰岛素、胰岛素模拟物、磺酰脲类(-糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1模拟物、GLP-1受体激动剂、GIP、GIP模拟物、PACAP、PACAP模拟物、PACAP受体激动剂、降胆固醇药、PPAR-δ激动剂、减肥化合物、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、欲用于炎性病症的活性剂、抗高血压药、葡糖激酶激活物(GKAs)、11(-羟基固醇脱氢酶1型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)和果糖1，6-二磷酸酶抑制剂。
发明详述
现在参照优选实施方案和具体实施例进一步描述本发明，然而，所述实施方案和实施例仅用于示例目的，不应将其理解为限定本发明的范围。
根据本发明，发现低廉的生物催化方式用于使用青霉素酰胺酶(penG酰基酶)直接在γ-芳基-β-氢基丁酸结构部分上生成手性氨基取代的碳中心，所述青霉素酰胺酶(penG酰基酶)可以选自商购酶，且这种生物催化方式尚未被关注或启示或发现在制备具有特定结构特征的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂且尤其是西格列汀中的用途。
青霉素酰胺酶(penG酰基酶)是目前工业上最广泛应用于生产半合成抗生素的酶的实例，而它们还应用于通过对映体选择性酶水解N-苯基乙酰基-D，L-氨基酸水溶液合成对映体纯的L-氨基酸。因此，它们代表最低廉和最可利用的通过裂解苯基乙酰基酰胺键制备L-α-氨基酸(根据Cahn-Ingold-Prelog规则的大部分构型(S))的生化方式之一。然而，对于在工业应用中的适当的用途，酶法拆分必需遵循高度对映体选择性，其特征在于特定拆分系统的E值，且此外，定向于期望的底物的催化剂活性必需足够高以便允许生物催化剂的工业上适合的载量和可接受的方法期限。在使用penG酰基酶的生物催化转化中的本领域最新状态未提供预测定向于未表征的底物-酶对的酶的反应性和立体选择性的一般规则。来源于不同底物结构特性(碱性α-氨基酸或β-氨基酸读框的取代基)的反应性的高度可变性的良好的实例是本领域中公知的(Monatshefte Chem.131，623(2000)；具体地，其图1)，其中使用不同底物的反应速率可以有100倍以上的差异。还观察到，还观察到被青霉素酰胺酶拆分的氨基酸或其酯类/酰胺类(例如二肽类中的苯丙氨酸部分)的一些特定结构特性在酶的反应性中具有特别的负面作用(Tetrahedron Lett.29，1131(1988))。
Soloshonok(Synlett 339(1993)；Tetrahedron：Asymmetry 6，1601(1995))和另外出版的配对参考文献(Tetrahedron：Asymmetry 5，1119(1994)和5，1225(1994)；J.Org.Chem.63，2351(1998)；Eur.J.Org.Chem.155(1999)；Bioorg.Med.Chem.Lett.10，1755(2000)；Tetrahedron Lett.41，681(2000)和42，8997(2001)；BiotechnologyLett.29，1825(2007)；Shengwu Jiagong Guocheng 8，13(2010))研究了青霉素酰胺酶对β-氨基酸的活性。出版的著作大部分限于β-芳基和β-氟烷基取代的β-氨基酸。此外，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，用于制备DPP-4抑制剂的底物具有(R)-构型，与酶水解的产物相反。
从现有技术中，根据如下知识或推断难以预计用青霉素酰胺酶有效地水解具有本发明式II的分子：首先，对于结构不同的底物，存在反应速度上的极大差异(MonatshefteChem.，131，623(2000)；图1)，其次，式II的分子的2-芳基-1-氨基乙基部分一部分与苯丙氨酸类似，甚至在一些情况中，已知为青霉素酰胺酶活性抑制剂(Tetrahedron Lett.29，1131(1988))。除现有技术中缺乏描述和暗示γ-芳基-β-氨基酸的N-酰基衍生物与青霉素酰胺酶的反应性外，这种酶的甚至更有疑问的特性在于在所述化合物的对映体之间区分的能力。
因此，令人惊奇地发现，青霉素酰胺酶催化的N-芳基乙酰基-(例如苯基乙酰基-)取代的γ-芳基-β-氨基酸的水解不仅以高度期望的速率进行，而且以极佳的对映体选择性进行。对于动力学拆分反应的不同组合估计的E值高于40，在本发明的优选实施方案中达到100。
因此，根据令人意外的发现和对于本发明使用的式II的化合物的代表，式IIa的化合物的(R)-异构体非常缓慢地被水解，这是从式(R)-IIa的化合物的对映体纯度的实验测定的发展曲线中观察到的。本文证实式(R)-IIa的化合物的对映体纯度随转化的进程而增加，达到坪值为在约51％转化率下99.5％ee(图1)。还可以观察到，在达到约50％的值后，转化实际上停止(图2)。
这种情况高度有利于制备(R)-异构体的意图，其为用于制备列汀类(DPP-4抑制剂)的有价值的原料。
因此，本发明令人惊奇地满足了迄今为止未得到满足的对于使用低廉和易于得到的酶的生物催化制备底物的需求，所述底物相应地用于制备药物活性剂，其具有由γ-芳基-β-氨基丁酸及其衍生物例如酸性酰胺类和酸性酯类和芳基和/或胺取代基不同的化合物变体、特别是列汀类(DPP-4抑制剂)且尤其是西格列汀所定义的结构部分。
根据优选的实施方案，本发明提供用于制备式(R)-II的中间体的对映体选择性方法：
其中
Ar是未取代或取代的C6-C12-芳基，R是C1-C4烷基，且
W表示未取代或取代的C6-C12-芳基、呋喃基或噻吩基，且Y独立地表示氢、羟基、氨基、氯、溴或甲基，或
W表示未取代或取代的C6-C12-芳氧基、C5-C12-杂环或-杂芳基，且Y是氢。该方法包含：
(i)用式IV的化合物的活化酸衍生物使式-III的外消旋γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物或具有一种对映体过量较低的对映体混合物在溶剂和碱的存在下N-酰化，
其中Ar如上述所定义，
所述式IV的化合物的活化酸衍生物为：
其中Y和W如上述所定义，且X是离去基，得到式II的外消旋取代的乙酰化γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物；
(ii)用青霉素酰胺酶在水性溶剂中对式II的外消旋衍生物进行动力学拆分，得到高度富含对映体的式(R)-II的化合物和富含对映体的式(S)-III的化合物，
其中Ar如上述所定义；
(iii)优选通过从水性介质中萃取得到式(R)-II的化合物，所述水性介质用与水不溶混的溶剂进一步赋予其酸性；
(iv)任选地除去溶剂。
术语“C6-C12-芳基”如上述所定义，优选表示苯基、1-萘基或2-萘基。
术语“C5-C12-杂环或-杂芳基”如上述所定义，优选表示1-四唑基、噁唑基、吩噁唑基、2-氧代-3-噁唑基和4，5-吩-2-氧代-3-噁唑基。
Ar更优选自取代的苯基，特别是卤素取代的苯基，仍然更优选氟取代的苯基，最优选2，4，5-三氟苯基。
X最优选氯。
W最优选苯基，且Y、R最优选H。
根据另一个优选的实施方案，本发明涉及用于制备式(R)-IIa的中间体的对映体选择性方法：
包含：
(i)用苯乙酸的活化衍生物、优选苯基乙酰氯使式IIIa的外消旋4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氨基丁酸或具有一种对映体过量较低的对映体混合物在溶剂中和在碱的存在下N-酰化，
得到式IIa的外消旋4-(2，4，5-三氟苯基)-3-苯基乙酰基氨基丁酸，
(ii)用青霉素酰胺酶在水性溶剂中对式IIa的外消旋衍生物进行动力学拆分，直到得到高度富含对映体的式(R)-IIa的化合物和富含对映体的式(S)-IIIa的化合物；
(iii)优选通过用与水不溶混的溶剂从酸水介质中萃取得到式(R)-II的化合物；
(iv)任选地除去溶剂。
用活化的芳基-(优选苯基-)乙酸衍生物、优选苯基乙酰氯酰化在溶剂中进行，所述溶剂可以适当地选自氯化烃类，例如二氯甲烷；腈类，例如乙腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酮类，例如丙酮；酯类，例如乙酸乙酯；环醚类，例如四氢呋喃；和水。最优选的溶剂是丙酮-水混合物。酰化在碱的存在下进行，所述碱优选自氢氧化物、无机碳酸盐或有机胺类，优选三乙胺或二异丙基乙胺。最优选的溶剂/碱介质是三乙胺、丙酮和水的混合物。优选地，在低温、优选-5-5℃滴加活化的苯乙酸衍生物，此后，反应可以在较高温度、例如20-40℃、优选在室温下进行。
术语青霉素酰胺酶或可替代术语青霉素酰基酶、青霉素酰胺水解酶、青毒素G酰基酶、青毒素G天门冬酰胺酶、青霉素V酰基酶和青霉素V酰胺酶包含来自不同生物体的在常用酶分类号EC 3.5.1.11下的酶同源物，并且在β-内酰胺领域中众所周知作为催化从青霉素和头孢菌素(cehalosporins)水解N-酰基侧链的酶。其常用于分别除去青霉素G、青霉素V和阿莫西林N-酰基侧链苯基乙酰基、苯氧基乙酰基和苯基甘氨酰基侧链(Org.Proc.Research&Dev.2，128(1998))，然而，底物(其中Y是OH、Cl、Br、Me)也是被青霉素酰基酶所充分接受的(Bioorg Med Chem Lett，4，345(1994))。还发现具有其它取代基例如C6-C12-芳氧基或1-四唑基(Tetrahedron Lett，38，4693(1997))或3-噻吩基(Bioorg MedChem Lett，4，345(1994)的乙酰基为头孢菌素合成中青霉素酰胺酶的良好底物。还描述了一些β-氨基酸酯类的手性拆分，其中还可以除去β-内酰胺类的较长脂族N-酰基侧链(Bioorg&Med.Chem，7，2221(1999))。
除水解外，青霉素酰胺酶的N-酰基转移酶活性用于6-氨基青霉烷酸和7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(cephalosporanic acid)的N-酰化。除β-内酰胺外，还已知许多其它的底物，例如α-、β-和γ-氨基酸、氨基膦酸、肽类、烷基或芳族胺类和酰肼类。来自不同生物来源的青霉素酰胺酶展示出对其底物的不同特异性(FEBS Lett 1997，Vol.417；p.414)。适用于本发明的通过已知方法发现的青霉素酰胺酶来自许多生物体并且作为野生型或突变型使用，例如来自γ蛋白杆菌(Gammaproteobacteria)、大肠杆菌(Escherichia coli)、芽孢杆菌属(Bacillus sp.)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、栗褐芽胞杆菌(Bacillusbadius)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、无色杆菌属(Achromobacter sp.)、木糖氧化无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)、醋杆菌属(Acetobacter sp.)、黄单胞菌属(Xanthomonas sp.)、假单胞菌属(Pseudomonas sp.)、黑色极毛杆菌(Pseudomonasmelanogenum)、弱氧化葡糖杆菌(Gluconobacter suboxydans)、Microbacteriumdimorpha、Proteus alboflavus、Kluyvera citrophila、栖冷克吕沃尔菌(Kluyveracryocrescens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、游动放线菌属(Actinoplanes sp.)、犹他游动放线菌(Actinoplanes utahensis)、粪产碱菌(Alcaligenes faecalis)、Arthrobacter viscosus、胚芽乳杆菌(Lactobacillusplantarum)、Lysinibacillus sphaericus、软腐病欧文氏杆菌(Erwinia aroideae)、橙黄红酵母(Rhodotorula aurantiaca)、镰刀菌属(Fusarium sp.)、Thermus thermophilus、链霉菌属(Streptomyces sp.)、茂原链霉菌(Streptomyces mobaraensis)、淡紫链霉菌(Streptomyces lavendulae)、产黄青霉(Penicillium chrysogenum)、灰蓝毛霉(Mucorgriseocyanus)和来自任意其它发现表达青霉素酰胺酶活性的生物体。优选大肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、巨大芽孢杆菌、无色杆菌属或粪产碱菌中发现的青霉素酰胺酶。最优选大肠杆菌中的青霉素G酰胺酶。
选自青霉素酰胺酶或青霉素酰基酶的酶可以包含在活的完整细胞中或包含在失活的完整细胞中或包含在匀化的完整细胞中或包含在固定化完整细胞中或包含在无细胞提取物中或为胞外表达的蛋白质或为部分或基本上纯化的酶。
一旦纯化，则青霉素酰胺酶可以以″游离″形式使用，即在水溶液或基本上水溶液中的溶解的冻干物(liophylisate)；或可以被固定在支持物基质上，例如与戊二醛；SepharoseTM；Sephadex G-200TM、丙烯酰胺、N，N-亚甲基双(丙烯酰胺)和马来酸酐；DextranTM；马来酸酐；四甲撑二醇；二甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸、DEAE-CelluloseTM；CM-CelluloseTM；AE-CelluloseTM；和其它纤维素衍生物；CM-Sephadex Amberlite IRC-50TM和其它弱阳离子和阴离子交换剂；乙烯马来酸酐共聚物；NylonTM；Amberlite XAD-7TM；蔗糖/表氯环氧丙烷共聚物；聚丙烯酰胺；纤维素的分子间加合物；与戊二醛；丙烯酰胺共聚物；阴离子交换酚醛树脂；DEAE-SephadexTM；甲基丙烯酸缩水甘油酯；亚甲基双丙烯酰胺；硅藻土；硅胶、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)；Eupergit CTM；碱性离子交换剂(聚胺)；苯乙烯；二乙烯基苯；三醋酸纤维素纤维；AH-SepharoseTM/苯醌；硝化纤维素纤维；聚乙烯亚胺；Bentonite(TM)；聚丙烯酰胺凝胶俘获物或衍生的聚丙烯腈、明胶、藻酸胺(alginate amine)、脱乙酰壳多糖、果胶和本领域目前状态中已知的任意其它类型的支持物基质的分子间加合物。固定化和冻干的(liophylized)青霉素酰胺酶可以商购得到。
因此，本发明可以使用青霉素酰胺酶/青霉素酰基酶的任意形式进行，无论是在活的完整细胞内，在失活的完整细胞内，在匀化的完整细胞内，在固定化完整细胞内，在无细胞提取物内，以胞外表达的形式，游离形式，还是固定在支持物基质上。然而，优选地，将所用的酶固定在固相支持物基质上，因为可以将这样的催化剂重复使用几次，这归因于可以将其便利地与其它反应成分分离。
存在于反应化合物中的青霉素酰胺酶/青霉素酰基酶的量以及定向于期望的底物的特定酶的特异性反应性指定反应速率。反应中酶的量以酶活性单位表示。在本文使用的文本中，1个单位(U)是在28℃在1分钟内催化1微摩尔青霉素G水解的酶的量。
正如从提供的实施例中显而易见的，动力学拆分时间和收率取决于反应中酶的量。如果相对于反应中的底物酶的量过高，则可能导致反应时间缩短，而难以在工业化水平上操作并且可以导致回收的对映体的收率和对映体纯度较低。如果相对于底物添加的酶量不足，则反应较为缓慢且可能在工业上有用性较低。
为了示例目的，如果酶-底物对的内在反应性低，则实现工业上适合的反应时间所需的酶的量可能极高，从而影响加工成本和方法的容量产率。鉴于本领域中所述的底物结构对反应速度的极高影响，我们令人惊奇地发现，对于有效的、工业上大小可变的和成本有效的方法，来自几种生物体的游离或固定化形式的青霉素酰胺酶/青霉素酰基酶、特别是青霉素G酰胺酶的反应性允许足够的与式II的化合物的反应速率和对映体选择性(与相对的对映体相比式(S)-III的化合物基本上更为快速形成中观察到的)。
优选地，使用5-2000U的青霉素酰胺酶/1g底物。使用更优选20-1500U的青霉素酰胺酶/1g底物。最优选使用50-1000U的酶/1g底物。
对于本发明的动力学拆分，水是优选的介质。可以给水性系统补充不同的无机或有机酸或碱，目的在于pH校正、缓冲、酶活性和稳定性提高；并且可以给水性系统补充溶解促进剂，例如表面活性剂和洗涤剂。
此外，反应可以在补充不同的极性有机溶剂的水性介质中进行，所述极性有机溶剂包含：1-28％的极性有机溶剂；例如丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、二甲亚砜、丙二醇甲基醚、丙二醇、乙二醇、二甲基醚、2-甲氧基乙醚、乙二醇或甘油；和99％-72％的水。
还可以使用水或水性介质与水不溶性有机溶剂的双相混合物。所述水不溶性有机溶剂可以选自：酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯；非极性醚类，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、氯代溶剂，例如二氯甲烷、氯仿；和芳族溶剂，例如甲苯、氯苯等。
在一个优选的实施方案中，本发明的动力学拆分可以在pH 3-11、更优选pH 6-9且最优选pH 6.5-8.5的水性介质中进行。
进行该方法时的温度是酶催化领域普通技术人员所理解的，且由此并非对该方法的关键限定，只要温度不超过所用酶的失活温度即可；然而，优选5℃-65℃的温度范围。更优选20℃-40℃的温度范围。高度最优选的温度是25℃-35℃。
在本发明的方法的另一个步骤中，根据所用催化剂形式的不同，适当地除去酶。本领域中已知用于除去包含在活的完整细胞、失活的完整细胞内、匀化的完整细胞内、固定化完整细胞中内、无细胞提取物内、胞外表达形式或、游离形式或在支持物基质上固定的蛋白质的众所周知的方法。在一个优选的实施方案中，固定在支持物基质上的酶的应用简化了通过应用简单的过筛、过滤或其它直接的固相/液相分离技术简化了除去。
接下来，得到生物反应产物。该步骤适当地通过用酸、优选强酸且更优选自无机酸例如盐酸或硫酸酸化水性介质以便将pH值调整至低于3、优选低于2从未转化的异构体中分离进行。质子化的未保护的氨基酸保留在水性介质中，而用与水不溶混的溶剂提取被保护的化合物，所述与水不溶混的溶剂选自酯类、氯代烃类、醚类或芳香烃类，优选自酯类，例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
式(R)-II、(R)-II'或(R)-IIa的被保护产物可以直接用于进一步的反应步骤，或例如可以通过任选地在用固体无机干燥剂干燥后蒸发溶剂分离。任选地通过部分或完全保留溶剂将产物转入下一步。
可以从水性介质中分离式(S)-III或(S)-IIIa的脱保护的对映体，该过程骤适当地通过下列步骤进行：碱化至pH值为6-8，优选7；和过滤，任选地通过用常规方法除去离子成分，所述常规方法例如反渗透、离子交换树脂吸附或离子交换色谱法；随后蒸发溶剂。
根据另一个方面，本发明涉及用于制备式(R)-III'的中间体的对映体选择性方法：
其中Ar表示未取代或取代的C6-C12-芳基，该方法包含：
(i)用式IV的化合物的活化酸性衍生物使式III'的外消旋γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物或具有一种对映体过量低的对映体混合物在溶剂中和碱的存在下N-酰化，
其中Ar如上述所定义，
式IV的化合物的活化酸性衍生物为，
其中Y和W如上述所定义且X是离去基，得到式II’的外消旋取代的乙酰化γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物
(ii)用青霉素酰胺酶在水性溶剂中对式II’的外消旋衍生物进行动力学拆分，得到高度富含对映体的式(R)-II'的化合物
其中Ar、Y和W如上述所定义；
(iii)得到式(R)-II’的化合物，优选通过用与水不溶混的溶剂从酸水介质中萃取它、然后完全或部分除去溶剂进行；和
(iv)使式(R)-II'的化合物水解成式(R)-III'的化合物。
根据该方面的一个优先选择，Ar是2，4，5-三氟苯基，Y是H，且W是苯基，且按照相同方法、使用包含相应取代基的原料和中间体制备式(R)-IIIa的化合物：
水解式(R)-II、(R)-II'或(R)-IIa的化合物可以在质子溶剂中使用强酸进行，所述质子溶剂优选自醇类和水或其混合物，所述强酸优选自强无机酸，例如盐酸或硫酸。最优选水解在浓度为至少2M、优选至少6M的盐酸水溶液中进行。反应优选在较高温度、更优选在回流状态下进行至完成，优选至少2小时，最优选至少5小时。
在本发明的另一个实施方案中，式(R)-III的化合物用于制备列汀类(DPP-4抑制剂)。本领域技术人员可以遵循已知的合成方案，例如方案4中的制备或其它本领域技术人员已知或显而易见的反应方案。例如，式(R)-IIIa的化合物实际上是化合物(±)-21的对映体，其可以进一步被再保护，与杂环偶合并且脱保护，得到西格列汀。再保护/脱保护方案的需求对于延长制备DPP-4抑制剂不利。为了利用本发明的优点，应进行缩短的过程。
因此，根据制备列汀类或DPP-4抑制剂的一个优选的方面，通过一种方法制备式I的化合物，
其中Ar表示未取代或取代的C6-C12-芳基，Q表示N、CH或被未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基取代的碳，且R’表示H或未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基，所述方法包含：
(i)通过使用青霉素酰胺酶的生物催化反应制备式(R)-III的γ-芳基-β-氨基羧酸，
其中Ar如上述所定义；
(ii)使式(R)-III的化合物环脱水，得到式(R)-V的β-内酰胺，
其中Ar如上述所定义；
(iii)使式(R)-V的化合物与式VI的化合物或其盐在催化剂的存在下在有机溶剂中反应，
其中R’和Q如上述所定义。
根据本发明的一个优选的实施方案，式I、(R)-III、(R)-V和/或VI的化合物的特征在于如下特征a)-e)之一或其组合：
a)在式I、(R)-III和(R)-V的化合物中，Ar是取代的苯基，优选卤素取代的苯基，更优选氟取代的苯基，特别是2，4，5-三氟苯基；
b)在式I和VI的化合物中，R’是取代的C1-C3-烷基，优选卤素取代的C1-C3-烷基，更优选氟取代的C1-C3-烷基，特别是三氟甲基；
c)在式I和VI的化合物中，Q是N；
d)Ar是2，4，5-三氟苯基，R’是三氟甲基，Q是N；
e)式I的化合物以其药学上可接受的酸加成的盐的形式提供，优选其磷酸盐形式。
根据本发明该方面的具体条款d)，终产物是西格列汀(式Ia)
优选地，式(R)-III的γ-芳基-β-氨基羧酸环脱水得到β-内酰胺类通过应用不同脱水试剂进行，例如碳二亚胺类，优选二环己基碳二亚胺、三苯膦与四卤代甲烷类、N-溴化合物例如N-溴琥珀酰亚胺或二硫化物的组合；或通过将酸转化成高度反应性的衍生物例如酰氯或与膦酸或磺酸的混合酸酐来进行。更优选β-氨基羧酸环脱水得到β-内酰胺通过应用C1-C6-烷基磺酰氯与将混合酸酐转化成β-内酰胺的质子受体的组合来进行。优选甲磺酰氯(MeSO2Cl)和NaHCO3用作反应剂。因此，选择提供特别有效的环脱水反应的试剂的组合。
根据一个优选的实施方案，根据上述使用青霉素酰胺酶的酶动力学拆分方法制备用作用于环脱水反应的原料的式(R)-III的化合物。
在条款(iii)的一个优先选择中，偶合反应的特征在于如下程序特征之一或其组合：
-溶剂选自C2-C8脂族醚类、C4-C6环醚类、C1-C4-烷基C1-C4-烷酸酯类和C1-C4-醇类，优选溶剂选自对称二-(C2-C4-烷基)醚类或不对称二-(C1-C4-烷基)醚类、四氢呋喃、甲醇、甲苯、己烷或乙酸异丙酯，特别地，溶剂是四氢呋喃；和/或
-催化剂选自有机和无机质子供体，优选催化剂选自H2O、HCl或C1-C12-烷羧酸，优选C4-C10-烷羧酸，更优选C7-C9-烷羧酸，特别是2-乙基己酸(2-EHA)。
因此，适当选择溶剂和催化剂，以便提供得到式V的化合物的特别有利的转化速率。
根据本发明的另一个方面，提供再循环理念，以便再利用不期望的对映体。具体地，作为用青霉素酰胺酶生物转化副产物得到的富含对映体的式(S)-III的化合物可以被转化成其外消旋体，即可以将至多50％的“不期望的”对映体转化成期望的对映体。期望的R-对映体可以作为制备方法、优选用于制备列汀类/DDP 4-抑制剂的方法中的原料提供，而不期望的S-对映体可以再次进行外消旋化过程。
根据本发明的该方面，用于制备式III'的化合物的方法
可以优选包含下列步骤：
(a)用氧化剂将富含对映体形式的式(S)-III的化合物氧化成其C-N双键键合的中间体；和
(b)用还原剂还原步骤i)中得到的C-N双键键合的中间体，
以便得到作为外消旋形式的式III'的化合物。
优选地，外消旋化方法的步骤(a)和(b)均按照单罐法进行。即步骤(a)和(b)在同一反应容器中进行。在一个优选的实施方案中，两步中使用相同溶剂。或者，易于除去氧化步骤中的溶剂并且用适合于还原步骤的溶剂替代。优选地，特别地选择在能够进行单罐方法的介质中起作用的氧化剂和还原剂。
根据本发明该方面的另一个优选的实施方案，选择通过C-N双键键合的中间体有效地使伯胺类外消旋化的氧化剂。优选地，作为亚硝基中间体的互变体形式的肟类是用于这样的转化的有效的稳定的C-N双键键合的代表。
优选地，氧化剂选自钨(VI)化合物，优选摩尔量或催化量的Na2WO4或WO3与辅助氧化剂例如过氧化氢、在原位由过氧化氢形成的不同的过氧化化合物和转化成活性过氧化中间体的化合物，并且是选择的钨、钒、钼化合物；或用作分离的试剂，例如二环氧乙烷，例如二甲基二环氧乙烷、过苯甲酸和盐、过硫酸和盐。最优选的试剂是钨酸钠(VI)、二甲基二环氧乙烷和过氧一硫酸钾(KHSO5)，特别是商购产品。臭氧是硫酸衍生物的复杂混合物，其中过氧一硫酸钾是活性试剂。其优选用于丙酮中，其中二甲基环氧乙烷在原位作为活性氧化试剂形成。
优选地，用于将N-氧基氨基和/或N-氧基亚氨基中间体转化成外消旋伯胺类的还原方法选自用作为优选催化剂的披钯催化剂支持物的催化氢化或用低氧化态的金属形式例如Fe2+、Sn2+、元素锡和锌还原，最优选使用在酸性介质中的元素锌。
根据一个特别优选的实施方案，氧化剂是过氧一硫酸钾(KHSO5)和/或还原剂是元素锌(Zn)。因此，选择氧化剂和还原剂的特别有效的组合。尽管根据文献(J.Org Chem.57，6759(1992))，丙酮中的过氧一硫酸钾可以产生氧化中间体的复杂混合物，但是令人惊奇地发现，用锌在盐酸中还原后，所述中间体被转化成独特的具有高度选择性的式rac-III的化合物。
根据本发明该方面的另一个优选的实施方案，在步骤(a)和(b)中，根据相应地应用的氧化剂和还原剂，适当地调整反应混合物的pH。因此，使用丙酮中的过氧一硫酸钾，将pH值调整至7-10、优选7-9的弱碱性，最优选部分反应化合物中的pH是9。用于pH调整的优选的试剂是磷酸盐缓冲液和用于碱化的氢氧化钾。用元素锌还原在具有通过添加无机酸、优选盐酸或乙酸实现的pH低于4、优选低于2的高度酸性介质中进行。
根据本发明该方面的另一个优选的实施方案，在步骤(a)后和步骤(b)前，从反应混合物中除去水和/或有机溶剂。
根据一个特别优选的实施方案，所述氧化剂是过氧一硫酸钾(KHSO5)和/或所述还原剂是元素锌(Zn)。
根据另一个特别优选的实施方案，式III、III'或IIIa的化合物通过上述酶动力学拆分法制备。按照这种方式，提供特别期望的再循环理念，因为式III(或III'或IIIa)的化合物的“不期望的”对映体可以被转化成式III(III’或IIIa)的化合物的“期望的”对映体。即在得到不期望的对映体的反应中，例如在上述酶动力学拆分方法中，得到的不期望的对映体可以通过将其转化成期望的对映体再循环。具体地，在所述酶动力学拆分方法中，至少部分量的根据上述举出的外消旋化方法制备的式III(或III'或IIIa)的化合物是有用的。
对于制备西格列汀的情况可以显示本发明总体方法的示例性实例，使用-但不限于-中间体，其中Ar是三氟苯基，W是苯基，Y是氢，R’是三氟苯基，Q是N，且青霉素酰胺酶选自如下实施例中所述的不同来源。
这样的示例性总体方法如方案6中所示且如下文实施例中所述。
根据本发明的另一个方面，提供包含式I的列汀化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述列汀化合物通过如上所述的本发明方法制备，且然后与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体混合，得到所述药物组合物。作为“药学上可接受的盐”，可以使用任意典型的盐，优选列汀化合物且尤其是西格列汀是其磷酸盐形式。本文所用的术语″药学上可接受的赋形剂″是指本领域中已知与活性剂的物理和化学特性相容的任意生理学惰性的、无药理学活性的材料。优选地，所述药学上可接受的赋形剂选自粘合剂、崩解剂、本体聚合物和防腐剂。
根据另一个优选的实施方案，所述药物组合物除式IV的化合物外还包含至少一种另外的药物活性成分，其中所述另外的药物活性成分选自胰岛素致敏物、胰岛素、胰岛素模拟物、磺酰脲类(葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1模拟物、GLP-1受体激动剂、GIP、GIP模拟物、PACAP、PACAP模拟物、PACAP受体激动剂、降胆固醇药、PPAR-δ激动剂、减肥化合物、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、欲用于炎性病症的活性剂、抗高血压药、葡糖激酶激活物(GKAs)、11(-羟基固醇脱氢酶1型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)和果糖1，6-二磷酸酶抑制剂。非列汀化合物的任意这样的另外的药物活性成分是控制血糖值领域技术人员公知的(例如从治疗2型糖尿病知晓)且可以使用。优选地，所述另外的药物活性成分是二甲双胍和/或其药学上可接受的盐。通过本发明方法得到的列汀化合物可以与所述其它药物活性成分组合在同一药物组合物中或通过分别提供包含列汀和另一种活性成分的单独的药物组合物。
下列实施例仅用于示例本发明，但不应将它们视为以任何方式限定本发明的范围。实施例及其变型或其它等效方案根据本完整公开文本对于本领域技术人员显而易见。
实施例
实施例1：3-(2-苯基乙酰氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(IIa)
在0℃在10min内向外消旋3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(1g；0.0043mol)和三乙胺(1.04g；0.013mol)在丙酮/水(1∶3；20mL)中的溶液中滴加在丙酮(5mL)中的苯乙酰氯(0.862g；0.0056mol)。在环境温度搅拌16h后，过滤该混合物，蒸发丙酮。用乙醚(2x30mL)洗涤残余物，将水相酸化至pH 1，用EtOAc(2x40mL)萃取。干燥合并的有机相，浓缩至1.15g白色残余物，使其从EtOAc/己烷中重结晶，得到结晶产物。
1H-NMR(500mHz，DMSO-d6)δ：2.39(dd，J1＝7.3Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.44(dd，J1＝6.4Hz，J2＝15.6Hz，1H)，2.65(dd，J1＝13.8Hz，J2＝9，2Hz，1H)，2.82(dd，J1＝13.8Hz，J2＝5.0Hz，1H)，3.30(2x d，J1＝14.2Hz，J2＝3.3Hz，2H)，4.29(m，1H)，7.06-7.42(m，7H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，12.25(bs，1H)ppm)。
实施例2：(R)-3-(2-苯基乙酰氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸((R)-IIa)和(S)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸((S)-IIIa)
将IIa(1.0g；0.00285mol)和NaOH(0.003mol)溶于30mL水，将该溶液的pH调整至8.0。加入固定的大肠杆菌青霉素酰胺酶(1g，250U)，将该反应混合物在25℃搅拌80min(通过HPLC测定转化率为42％)。过滤出酶，将滤液酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取2次。再用水洗涤合并的有机相(pH 2)，干燥，蒸发，得到0.59g白色残余物，其包含0，46g高度富含对映体的(ee 94％)(R)-IIa和0.12g苯乙酸。进一步处理残余物，不再纯化。将水相中和至pH 7，浓缩至一半体积，冷却至4℃。过滤出得到的沉淀，烘箱干燥，得到0.21g富含对映体的(S)-IIIa(ee 84％)。
实施例3：(R)-3-(2-苯基乙酰氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸((R)-IIa)和(S)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯篡)丁酸((S)-IIIa)
将IIa(1.0g；0.00285mol)和NaOH(0，003mol)溶于30mL水中，将该溶液的pH调整至8.0。加入固定的大肠杆菌青霉素酰胺酶(3.5g，875U)，将该反应混合物在25℃搅拌70min(通过HPLC测定转化率为51％)。过滤出酶，将滤液酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取2次。再用水洗涤合并的有机相(pH 2)，干燥，蒸发，得到0.6g白色残余物，其包含0.47g高度富含对映体的(ee 99.5％)(R)-IIa和0.13g苯乙酸。进一步处理残余物，不再纯化。将水相中和至pH 7，浓缩至一半体积，冷却至4℃。过滤出得到的沉淀，烘箱干燥，得到0.27g富含对映体的(S)-IIIa(ee 80％)。
实施例4：(R)-3-(2-苯基乙酰氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸((R)-IIa)和(S)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸((S)-IIIa)
将IIa(1.0g；0.00285mol)和NaOH(0，003mol)溶于30mL水，将该溶液的pH调整至8.0。加入固定的大肠杆菌青霉素酰胺酶(7g，1750U)，将该反应混合物在25℃搅拌35min(通过HPLC测定转化率为51％)。过滤出酶，将滤液酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取2次。再用水(pH2)洗涤合并的有机相，干燥，蒸发，得到0.58g白色残余物，其包含0，44g高度富含对映体的(ee 99.5％)(R)-IIa和0.14g苯乙酸。进一步处理残余物，不再纯化。将水相中和至pH 7，浓缩至一半体积，冷却至4℃。过滤出得到的沉淀，烘箱干燥，得到0.25g富含对映体的(S)-IIIa(ee 78％)。
实施例5：(R)-3-(2-苯基乙酰氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(R-IIa和(S)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(S-IIIa)
将冻干的(Liophylised)大肠杆菌青霉素G酰胺酶(70μL；66U)溶于pH 7的IIa(0.2g；0.00057mol)在1M磷酸盐缓冲液(5mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃搅拌2h(通过HPLC测定转化率为47％)。然后加入2M HCl至pH 2。用乙酸乙酯将该混合物萃取2次，干燥合并的有机相，蒸发，得到0.12g白色残余物，其包含0.09g高度富含对映体的(ee 95％)(R)-IIa和苯乙酸。进一步处理残余物，不再纯化，任选地使其从乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶，得到结晶富含对映体的产物R-IIa(ee 95％)。将水相中和至pH 7，浓缩至一半体积，冷却至4℃。过滤得到的沉淀，烘箱干燥，得到0.05g富含对映体的S-IIIa(ee 70％)。
实施例6：(R)-3-(2-苯基乙酰氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸((R)-IIa)和(S)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸((S)-IIIa)
将IIa(1.0g；0.00285mol)和NaOH(0，003mol)溶于50mL水，将该溶液的pH调整至7.5。加入固定的雷氏普罗威登斯菌青霉素酰胺酶(15g，700U)，将该反应混合物在25℃搅拌50min(通过HPLC测定转化率为62％)。过滤出酶，将滤液酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取2次。再用水洗涤合并的有机相(pH 2)，干燥，蒸发，得到0.49g白色残余物，其包含0，37g高度富含对映体的(ee 97.3％)(R)-IIa和0.12g苯乙酸。进一步处理残余物，不再纯化。将水相中和至pH 7，浓缩至一半体积，冷却至4℃。过滤出得到的沉淀，烘箱干燥，得到0.25g富含对映体的(S)-IIIa(ee 54％)。
实施例7：(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸((R)-IIIa)
将(R)-IIa(1g，0.0043mol，ee 99.5％)在6M HCl(50mL)中回流16h。冷却后，用乙酸乙酯(50mL)将该反应混合物萃取2次。首先中和水相(pH7)，然后浓缩至10mL，冷却至4℃。过滤出沉淀，烘箱干燥，得到0.5g的(R)-IIIa(ee 99.5％)。
实施例8：4-(R)-(2，4，5-三氟苄基)氮杂环丁烷-2-酮(V)
将甲磺酰氯(0.88g，7.72mmol)、碳酸氢钠(3.24g，38.6mmol)和3-(R)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯篡)丁酸((R)-IIIa，1.5g，6.43mmol)在乙腈(50mL)中的混悬液在120℃搅拌24h，此后，将精细混悬液冷却至0℃，过滤。减压蒸发滤液，得到1.34g(96％收率)的4-(R)-(2，4，5-三氟苄基)氮杂环丁烷-2-酮(V)，为淡黄色结晶固体(ee 99.5％)。
实施例9：(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(西格列汀，Ia)
将氮杂环丁酮V(0.5g，2.32mmol，ee 99.5％)、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(VI，1.06g，4.65mmol)、Et3N(0.28g，4.65mmol)和2-乙基己酸(0.17g，1.16mmol)混悬于THF(10mL)中。将得到的混悬液在75℃搅拌72h。将该混合物冷却至0℃后，过滤出化合物Ia，真空除去溶剂。向剩余的油状物中加入水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取产物。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到0.90g西格列汀(Ia)(95％，ee 99.5％)，为深黄色油状物。
实施例10：外消旋3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(IIIa)
在20min期限内在5℃向(S)-IIIa(2.0g，8.58mmol)在丙酮(35ml)和0.1M磷酸盐缓冲液(35mL)中的混悬液中缓慢地加入(15.8g，25.7mmol)在水(20mL)中的溶液。通过添加5M KOH维持pH 7-8。加入全部和使pH稳定在8.0后，将该混合物温至室温。1小时后，使该反应混合物的pH升至9.0，将该混合物在室温搅拌16小时。然后真空蒸发丙酮，使剩余水性混悬液的pH降至2.0，用乙酸乙酯(80mL)洗涤。除去水相后，用MgSO4干燥有机相，过滤，真空蒸发。将剩余的黄色油状残余物(1.9g)溶于120mL甲醇，冷却至0℃。加入锌粉(12g)和36％HCl(10mL)，1小时后，将该混合物在室温再搅拌16小时。通过过滤除去锌颗粒，减压除去甲醇。向剩余的油状残余物中加入水，使pH升至8。过滤出沉淀的白色固体，烘箱干燥，得到1.9g IIIa。
Claims (22)
1.用于制备式(R)-II的化合物的方法：
其中
Ar是卤素取代的苯基，R是H或C1-C4-烷基；且
W表示未取代或取代的C6-C12-芳基、呋喃基或噻吩基，且Y独立地表示氢、羟基、氨基、氯、溴或甲基；或
W表示未取代或取代的C6-C12-芳氧基或C5-C12-杂环或-杂芳基，且Y是氢，该方法包含：
(i)用式IV的化合物的活化的酸衍生物在溶剂中和在碱的存在下使式-III的γ-芳基-β-氨基丁酸或酸衍生物N-酰化，
其中Ar和R如上述所定义；
其中Y和W如上述所定义，且X是离去基，得到式II的取代的乙酰化的γ-芳基-β-氨基丁酸化合物；
(ii)用青霉素酰胺酶在水性介质中对式II的化合物进行动力学拆分，得到式II的化合物，其为表示为(R)-II的富含对映体的(R)-对映体和富含对映体的式(S)-III的化合物，
其中Ar和R如上述所定义；且
(iii)得到式(R)-II的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iii)中，通过酸化水性介质并且使用与水不溶混的溶剂从酸水介质中萃取式(R)-II的化合物、任选地随后除去与水不溶混的溶剂得到式(R)-II的化合物。
3.根据权利要求1的方法，其中Ar是氟取代的苯基。
4.根据权利要求1的方法，其中Ar是2，4，5-三氟苯基。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中W是苯基和/或其中R是H。
6.根据权利要求1-4任一项的方法，其中(iii)步骤中得到的式(R)-II的化合物被水解得到式(R)-III的化合物，
其中Ar如权利要求1中所定义，且其中R如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6的方法，其中Ar是2，4，5-三氟苯基。
8.根据权利要求6的方法，其中R是H。
9.根据权利要求1的方法，其中富含对映体的式(S)-III的化合物用于随后制备药物活性化合物，
其中Ar和R如上述所定义。
10.根据权利要求1-4任一项的方法，其中富含对映体的式(R)-III的化合物用于随后制备药物活性化合物，
其中Ar和R如上述所定义。
11.根据权利要求10的方法，其中活性化合物是列汀化合物。
12.根据权利要求10的方法，其中活性化合物是西格列汀或其盐。
13.根据权利要求1-4任一项的方法，其中在动力学拆分步骤(ii)后，式(S)-III的化合物为富含对映体的形式，
其中Ar和R如上述所定义，
所述富含对映体的形式的式(S)-III的化合物被氧化剂氧化成其C-N双键键合的中间体，且由此形成的C-N双键键合的中间体被还原剂还原，以便得到外消旋形式的式III的化合物，
外消旋形式的式III的化合物在该方法中通过权利要求1的步骤(i)的N-酰化被再循环，以便最终制备式(R)-II的化合物。
14.用于制备式I的列汀化合物或其盐的方法，
其中Ar表示卤素取代的苯基，Q表示N、CH或被未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基取代的碳，且R’表示H或未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基，
该方法包含：
(i)制备式(R)-III’的γ-芳基-β-氨基羧酸，
其中Ar如上述所定义，
牵涉使用青霉素酰胺酶的生物催化反应，其中使用根据权利要求6的青霉素酰胺酶的酶动力学拆分方法制备式(R)-III’的化合物；
(ii)式(R)-III’的化合物的环脱水，得到式(R)-V的β-内酰胺，
其中Ar如上述所定义，
(iii)使式(R)-V的化合物与式VI的化合物或其盐在催化剂的存在下在有机溶剂中反应，
其中R’和Q如上述所定义。
15.式II的化合物
其中R是H或C1-C4-烷基；
W表示未取代或取代的C6-C12-芳基、呋喃基或噻吩基，且Y独立地表示氢、羟基、氨基、氯、溴或甲基；或
W表示未取代或取代的C6-C12-芳氧基或C5-C12-杂环或-杂芳基，且Y是氢，其中式II的化合物是外消旋形式或富含对映体的(R)-或(S)-形式。
16.根据权利要求15的化合物，其中W是苯基，且Y是H。
17.式IIa的4-(2，4，5-三氟苯基)-3-苯基乙酰基氨基丁酸，
18.根据权利要求17的式IIa的4-(2，4，5-三氟苯基)-3-苯基乙酰基氨基丁酸，其为富含对映体的。
19.根据权利要求17的式IIa的4-(2，4，5-三氟苯基)-3-苯基乙酰基氨基丁酸，其为对映体纯形式的式(R)-IIa：
或其为对映体纯形式的式(S)-IIa：
20.权利要求15-17任一项中举出的化合物在制备列汀化合物的方法中的用途。
21.用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含式I的列汀化合物或其药学上可接受的盐，
其中Ar表示卤素取代的苯基，Q表示N、CH或被未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基取代的碳，且R’表示H或未取代或取代的C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基，
该方法包含：
进行根据权利要求10或14的方法，用于制备所述式I的列汀化合物或其药学上可接受的盐；和
混合制备的式I的列汀化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，以得到药物组合物。
22.根据权利要求21的方法，其中将所述列汀化合物或其药学上可接受的盐与另一种药物活性成分联用，其在同一药物组合物或另一种药物组合物中，其中所述另一种药物活性成分选自胰岛素致敏物、胰岛素、胰岛素模拟物、磺酰脲类、α-糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1模拟物、GLP-1受体激动剂、GIP、GIP模拟物、PACAP、PACAP模拟物、PACAP受体激动剂、降胆固醇药、PPAR-δ激动剂、减肥化合物、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、欲用于炎性病症的活性剂、抗高血压药、葡糖激酶激活物、11-羟基固醇脱氢酶1型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂和果糖1，6-二磷酸酶抑制剂。
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