CN104998267B - 一种埃索美拉唑钠的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的药物组合物，所述的药物组合物包括：埃索美拉唑钠和甘氨酸钠，或者药物组合物包括：埃索美拉唑钠、甘氨酸钠和氯化钠。试验表明，本发明药物组合物制备成制剂，杂质Ⅲ以及杂质Ⅴ显著降低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的药物组合物及其制剂和制剂的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的S- 异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。作用部位和机理为埃索美拉唑在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
埃索美拉唑钠是第一个发展为异构体的质子泵抑制剂，由阿斯利康制药有限公司研制开发，于2005 年3 月被FDA 批准上市，剂型为注射剂，商品名为耐信。现已广泛应用于临床，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。埃索美拉唑钠作为钠盐，在水中溶解性良好。同时埃索美拉唑钠是碱性物质，对碱稳定，遇酸极易降解，对氧也不稳定，因此在其注射剂的开发过程中多采用加入碱性pH调节剂，如氢氧化钠来提高样品的pH值，并加入抗氧剂依地酸及其盐类来增加产品的稳定性。例如公开号为CN103301077A 的专利文献公开了一种注射用埃索美拉唑钠组合物，药物有效成分包括如下，埃索美拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠溶液以及注射用水，该组合物中采用依地酸二钠作为抗氧化剂。
但是众所周知，由于依地酸及其盐类可与人体中的钙离子结合成可溶的络合物，引起体内钙离子减少，导致血钙下降，对人身安全产生影响，因此国家药品相关部门对依地酸及其盐类用作注射剂的抗氧剂时管理较为严格，用量也受到严格控制。因此，使用新的成分代替依地酸及其和氢氧化钠，制备埃索美拉唑钠具有重要意义。
发明内容
基于上述原因，申请人通过多次创造性试验的研究发现，在使用依地酸类或盐类时，埃索美拉唑钠制剂中杂质Ⅲ以及杂质Ⅴ含量超过一定限度，为解决上述技术问题，申请人通过研究，以甘氨酸钠或甘氨酸钠和氯化钠为辅料，制备成制剂，杂质Ⅲ以及杂质Ⅴ显著降低，制剂质量符合质量标准的要求。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种埃索美拉唑钠的药物组合物，其药物组合物包括：埃索美拉唑钠和甘氨酸钠。
上述所述埃索美拉唑钠的药物组合物，其中药物组合物包括埃索美拉唑钠、甘氨酸钠和氯化钠。
上述所述的药物组合物，其中埃索美拉唑钠42.5重量份，甘氨酸钠0.8-1.2重量份。
上述所述的药物组合物，其中埃索美拉唑钠42.5重量份，甘氨酸钠和氯化钠0.8-1.2重量份。
上述所述的药物组合物，其中甘氨酸钠与氯化钠的重量比1:0.25。
上述所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成药物制剂。
上述所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成药物制剂。
上述所述的药物组合物，其中药物制剂为粉针剂。
上述所述的药物组合物，其中粉针剂的制备方法为：
称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全，加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.3～11.8，加水至全量，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干；得到制剂；
或者：
称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.3～11.8，加水至全量，加入氯化钠，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，得到制剂。
本发明应用埃索美拉唑钠原料为自己生产，其含量为99.9%，杂质Ⅰ含量未检出，杂质Ⅱ未检出，杂质Ⅲ含量0.03%，杂质Ⅳ未检出，杂质Ⅴ含量0.02%，异构体未检出。
一、筛选试验Ⅰ
药物组合物1组：埃索美拉唑钠4.25g，辅料依地酸二钠0.10g。
药物组合物2组：埃索美拉唑钠4.25g，辅料硫酸钠0.10g。
药物组合物3组：埃索美拉唑钠4.25g，辅料硫代硫酸钠0.10g。
药物组合物4组: 埃索美拉唑钠4.25g，辅料甘氨酸钠0.10g。
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入辅料，溶解完全，加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.6，加水至全量，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干；分别得到制剂100支。
【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7.4）（含磷酸二氢钠0.017g与磷酸氢二钠（Na2HPO4•2H2O）0.053g，加水适量使溶解并稀释至100ml）-硫酸氢四丁基铵溶液（取硫酸氢四丁基铵0.68g，加1mol/L氢氧化钠溶液2ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH7.4）稀释至100ml，即得）（26:69:5）为流动相；检测波长为280nm。称取杂质Ⅰ对照品与奥美拉唑对照品适量，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）溶解并稀释制成每1ml中分别约含杂质Ⅰ0.5μg与奥美拉唑0.5μg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，奥美拉唑峰与杂质Ⅰ峰的分离度应大于3.0。
测定法 取本品5瓶，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）溶解并定量稀释制成每1ml中约含埃索美拉唑0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH11.4）适量使溶解，用水稀释制成每1ml中约含奥美拉唑0.1mg的溶液[稀释后，磷酸盐缓冲液（pH11.4）与水的比例为3：17]，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
【杂质检测】 取本品，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含埃索美拉唑0.2mg的溶液，作为供试品溶液（临用新制）；精密量取适量，加流动相A稀释制成每1ml中约含0.4μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶（Nova-pak C18, 4μm，3.9×150mm）为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7.6）（每1L中含磷酸二氢钠0.0052mol/L和磷酸氢二钠0.032mol的溶液）-水（10:10:80）为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7.6）-水（80:1:19）为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为302nm。分别取奥美拉唑对照品和杂质Ⅰ对照品各适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中均约含0.02mg的混合溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，使奥美拉唑峰的保留时间应为14～19分钟，与杂质Ⅰ峰（相对保留时间约为0.92）的分离度应不小于2.5。取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ（相对保留时间0.92）和杂质Ⅲ（相对保留时间1.10）的峰面积均不得过大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%），杂质Ⅱ（相对保留时间0.21）和杂质Ⅴ（相对保留时间0.46）的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%），杂质Ⅳ（相对保留时间0.15）的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的6.5倍（1.3%），其他单个杂质的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的10倍（2.0%）。
附：
杂质Ⅰ：H168/66
5-甲氧基-2-｛[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基｝-1H-苯并咪唑。
杂质Ⅱ：H431/41
1,4-二氢-1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-4-氧-2-吡啶羧酸。
杂质Ⅲ：H193/61
5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚硫酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚硫酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑。
杂质Ⅳ：H215/01
2-[[(5-甲氧基-1 H-苯并咪唑-2-基)亚硫酰基]甲基]-3,5-二甲基-1-4(1H)-吡啶酮。
杂质Ⅴ：H118/87
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。
【对映异构体】 取本品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.16μg的溶液，作为对照溶液；另取奥美拉唑对照品18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）（每1L中含磷酸钠0.028mol与磷酸氢二钠0.011mol的溶液）稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010 年版二部附录Ⅴ D）测定。用α1-酸性糖蛋白（α1-acidglycoprotein）键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH6.0）（取每1L中含磷酸二氢钠0.07mol与磷酸氢二钠0.01mol的溶液100ml，加水稀释至400ml）（75:425）为流动相；检测波长为302nm。取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为对映异构体峰和埃索美拉唑峰，埃索美拉唑峰的保留时间约为5分钟，两峰的分离度应不小于3。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的5%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有对映异构体峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。
上述制剂检测结果见表1：
表1 不同制剂检测结果
试验小结：从上述试验数据中可知，硫酸钠、硫代硫酸钠作为辅料，制剂中的杂质Ⅲ含量大于0.5%、杂质Ⅴ含量大于0.5%、异构体含量大于0.5%，不符合质量要求，因此，申请人选择药物组合物1组和药物组合物4组。
试验方法：取药物组合物1组和药物组合物4组制剂，在高温（60℃）、强光（4500lx）、高湿条件下10天，检测结果见表2：
表2 高温试验10天
表3 强光试验10天
表4 高湿试验10天
试验小结：上述实验表明，采用依地酸二钠为辅料，高温、强光试验后，药物制剂中杂质Ⅲ、杂质Ⅴ的含量不符合质量标准，而采用甘氨酸钠作为辅料，药物制剂中杂质Ⅲ、杂质Ⅴ其含量不符合质量标准，因此申请人选择甘氨酸钠为注射用埃索美拉唑钠的辅料。
二、筛选试验Ⅱ
由筛选试验Ⅰ高温、强光试验后，虽然甘氨酸钠作为辅料制备制剂杂质Ⅲ、杂质Ⅴ以及其他杂质、异构体符合质量标准，但杂质杂质Ⅲ、杂质Ⅴ含量比较大，因此，申请人进行试验，以期发现更好的药用辅料。
申请人再通过多次创造性试验，意外发现，在药用辅料中加入一定量的氯化钠后，经过高温、强光、高湿试验后，杂质Ⅲ、杂质Ⅴ含量均小于0.10%。
试验药物：
药物1组：埃索美拉唑钠4.25g，辅料甘氨酸钠0.08g，辅料氯化钠0.02g；
药物2组：埃索美拉唑钠4.25g，辅料甘氨酸钠0.09g，辅料氯化钠0.01g；
药物3组：埃索美拉唑钠4.25g，辅料甘氨酸钠0.07g，辅料氯化钠0.03g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.6，加水至全量，加入氯化钠，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂100支。
表5 不同制剂检测结果
表6 高温试验10天
表7 强光试验10天
表8 高湿试验10天
试验结论：上述试验表明，在甘氨酸钠与氯化钠重量比是4：1时，高温和强光试验中杂质Ⅲ含量、杂质Ⅴ含量小于0.10%，为了获得质量更加优秀的产品，申请人选择甘氨酸钠与氯化钠重量比为4:1为埃索美拉唑钠制剂的药用辅料。
申请人按照上述试验方法，经3人复核试验，试验结果与上述结果相同。
制备实施例
实施例1
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠0.8g，辅料氯化钠0.2g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.3，加水至全量，加入氯化钠，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
实施例2
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠0.64g，辅料氯化钠0.16g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.8，加水至全量，加入氯化钠，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
实施例3
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠0.96g，辅料氯化钠0.24g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.5，加水至全量，加入氯化钠，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
实施例4
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠0.80g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.4，加水至全量，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
实施例5
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠0.10g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.3，加水至全量，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
实施例6
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠0.85g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.8，加水至全量，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
实施例7
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠1.20g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.5，加水至全量，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
实施例8
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠0.88g，辅料氯化钠0.22g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.6，加水至全量，加入氯化钠，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
实施例9
药物组合物：埃索美拉唑钠42.5g，辅料甘氨酸钠0.72g，辅料氯化钠0.18g；
制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至11.4，加水至全量，加入氯化钠，加入0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45µm滤芯和0.22µm滤芯过滤，灌装，冻干，分别得到制剂1000支。
以上通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
Claims (1)
1.一种埃索美拉唑钠的药物组合物，其特征在于药物组合物包括：埃索美拉唑钠42.5重量份，甘氨酸钠和氯化钠0.8-1.2重量份；其中甘氨酸钠与氯化钠的重量比1:0.25；药物组合物制备成粉针剂；
其中粉针剂的制备方法为：
称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2％的氢氧化钠溶液备用；取80％用量的注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2％氢氧化钠溶液调节pH值至11.3～11.8，加水至全量，加入氯化钠，加入g/ml为0.05％的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤除炭，用0.45μm滤芯和0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到制剂。
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Denomination of invention: A drug combination of esomeprazole sodium Effective date of registration: 20231226 Granted publication date: 20180223 Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023220000149 |