CN104984361A - 含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成、纳米胶束制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含羧基类聚合物基阿霉素新型两亲性大分子前药合成，及其纳米胶束制备方法与应用。所述前药结构是：两亲性大分子的亲水端为含羧基类聚合物，疏水端为阿霉素。由含羧基类聚合物上的羧基与阿霉素上的氨基通过酰胺缩合反应偶联而成大分子前药，进一步在溶液中自组装成纳米胶束。本发明具有操作简单，不涉及化学交联反应，良好的生物相容性和药物的可持续、可控释放等优势，有望在临床上得到广泛应用。该大分子前药两亲性纳米胶束具有降低肿瘤细胞耐药性，增加阿霉素水溶性，具有长循环功能,能显著提高抗肿瘤活性，降低毒副作用，具有肿瘤被动靶向的作用。

Description

含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成、纳米胶束制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成、纳米胶束制备方法及其应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
阿霉素是一种蒽环类光谱抗肿瘤抗生素，周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。阿霉素能成功抑制多种恶性肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤。阿霉素虽然抗瘤谱广，疗效好，但是由于静脉注射后毒副作用较大，主要包括恶心、呕吐、骨髓抑制、胃肠道不良反应和心脏毒性等而严重限制了阿霉素的临床应用；阿霉素的另一主要缺陷是容易发生多药耐药，长期使用容易产生剂量依赖性；此外，阿霉素常见药用形式是盐酸阿霉素，因为阿霉素本身溶解度很低，不转化成盐的形式无法应用。而变成盐酸盐后，阿霉素的药效学功能大幅下降，而给临床应用带来很大困难。因此，赋予阿霉素长循环特性、提高其水溶性、减小多药耐药性成为阿霉素临床应用亟待解决的三大问题。
大分子前药，指指通过共价键将低分子药物连接到合适的大分子上，这种大分子前药在体内经酶解或水解释放出活性药物而发挥药效的化合物。大分子前药能延长药物的释放时间，减少用量，降低毒副作用；可以使溶解性较低或者不溶于水的药物的水溶性增加，能够改善药物的动力学，能够减小多药耐药性。
两亲性的共聚物在水溶液中能自组装形成胶束,疏水性的链段形成内核,亲水性的链段形成外壳。疏水内核能包裹疏水性的药物,亲水外壳能起屏障和保护作用。一方面纳米胶束可以穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进而进入肿瘤组织，且由于清除障碍而高浓度，长时间聚集在肿瘤组织中，进而产生增强渗透性和延长保留时间的效应，即为增强的渗透保留效应(enhanced permeability and retention effect,简称EPR)这使得纳米胶束具有靶向性；另一方面纳米胶束能够进入体内，可以有效的减少人体网状内皮系统巨噬细胞的吞噬，能够穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管和血脑屏障而被细胞组织吸收。
大多数含羧基类聚合物是自然界中一类具有生物可降解性、生物相容性、低毒性和亲水性的天然高分子材料，被广泛用作生物医用材料。因此，将阿霉素与含羧基类聚合物制备成大分子前药并进一步形成两亲性纳米胶束，对于提高阿霉素临床疗效具有显著的意义。
发明内容
本发明的目的是为克服阿霉素现有临床应用的不足，提供一种含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成、纳米胶束制备方法及其应用，该纳米胶束以阿霉素为疏水内核，含羧基类聚合物为亲水外壳，不仅解决了阿霉素在水中溶解度低的问题，有效降低了肿瘤细胞对阿霉素的耐药性，增强其靶向性并降低毒副性，而且最终制剂不含增溶剂和有机溶剂，增加了用药的安全性。
本发明的目的通过以下技术方案实现：该方法是先利用阿霉素上的氨基与含羧基类聚合物上的羧基通过酰胺缩合耦合成含羧基类聚合物基阿霉素大分子前药，进而在溶液中利用阿霉素的疏水性和含羧基类聚合物的亲水性自组装成纳米胶束。
上述含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成、纳米胶束制备方法及其应用具体包括下述步骤：
1、多步法制备含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药以及纳米胶束
(1)含羧基类聚合物基阿霉素大分子前药的制备
将含羧基类聚合物溶于摄氏40～70度的热溶液中，100rpm搅拌半小时，调节pH至3.0～7.0，加入碳二亚胺类和羧基活化试剂10～20min,100rpm搅拌30min。加入阿霉素溶液，40～60℃下反应8～24h。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发至10ml液体，将大分子前药进行纯化，然后真空干燥。
(2)两亲性纳米胶束的制备
将大分子前药用蒸馏水溶解，于摄氏40～70度热溶液100rpm搅拌24～48h.反应之后，自主装成纳米胶束。
步骤(1)中碳二亚胺类和羧基活化试剂包括：EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、EDC～DMAP(4-N,N-二甲基吡啶)、EDC-sulfo-NHS(N～羟基琥珀酰亚胺)、EDC-HOBT(1-羟基苯并三氮唑)、DDC(二环己基碳二亚胺)-HOBT、DCC-NHS、DCC-DMAP、DCC-sulfo-NHS、DIC(N，N-二异丙基碳二亚胺)-HOBT组合，其中，投放比例为(摩尔比)含羧基类聚合物类：碳二亚胺类：活化剂＝1：(1～10)：(1～10)；含羧基类聚合物与阿霉素的质量比为1～5:1；纯化方法选自萃取、渗透、蒸馏、离子交换离心、过滤、沉淀的一种或几种组合。
步骤(2)中使用方法为透析法、薄膜分散法、乳化溶剂挥发法或纳米沉淀法。
2、一步法制备含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药以及纳米胶束
将含羧基类聚合物溶于溶液中，40～60℃条件下100rpm搅拌半小时，调节pH至3.0～7.0，加入碳二亚胺类和羧基活化试剂10～20min,100rpm搅拌30min。加入阿霉素溶液，40～60℃下反应8～24h。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发至10ml液体，自主装成纳米胶束，将纳米胶束进行纯化。
以上步骤中碳二亚胺类和羧基活化试剂包括：EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、EDC-DMAP(4-N,N-二甲基吡啶)、EDC-sulfo-NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、EDC-HOBT(1-羟基苯并三氮唑)、DDC(二环己基碳二亚胺)-HOBT、DCC-NHS、DCC-DMAP、DCC-sulfo-NHS、DIC(N，N-二异丙基碳二亚胺)-HOBT组合，其中，投放比例为(摩尔比)含羧基类聚合物类：碳二亚胺类：活化剂＝1：(1～10)：(1～10)；含羧基类聚合物与阿霉素的质量比为1～5:1；自组装方法为透析法、薄膜分散法、乳化溶剂挥发法或纳米沉淀法。纯化方法选自渗透、离心沉淀的一种或几种组合。
本发明的原理是：
本发明选用具有生物相容性、可降解性、安全无毒的天然高分子含羧基类聚合物与阿霉素进行耦合，以期望实现以下技术目标：(1)借助含羧基类聚合物上大量的羟基提高阿霉素的水溶性；(2)通过合成大分子前药，赋予所得阿霉素大分子前药以缓控释效果，降低肿瘤细胞对阿霉素的耐药性；(3)利用所得阿霉素大分子前药的两亲性质，自组装形成内为阿霉素，外为含羧基类聚合物的纳米胶束，降低毒性，提高靶向性。
本发明相对于现有技术，具有如下优点：
(1)本发明采用的原料之一——天然含羧基类聚合物，来源丰富，具有生物相容性，生物可降解性，安全无毒。
(2)本发明制备条件温和、方法简单、操作简便、易于实施，最终制剂不涉及增溶剂和有机溶剂，安全可靠。
(3)本发明所制备的含羧基类聚合物基阿霉素大分子前药具有两亲性，自组装形成以阿霉素为疏水内核，含羧基类聚合物为亲水外壳的胶束纳米粒子，可降低阿霉素在体内的生物毒性，延长释放时间，降低肿瘤细胞对阿霉素的耐药性，提高了药物的生物利用度。
(4)本发明制备的胶束粒径均匀，大小在110～130nm，可以通过EPR效应选择性的浓集与肿瘤组织，因而可以增加阿霉素的治疗指数。
附图说明
图1为果胶-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图。
图2为果胶-阿霉素基胶束粒径图，纳米平均粒径在132nm左右。
图3为果胶-阿霉素基胶束SEM电镜图。
图4为果胶-阿霉素基胶束体外释放曲线。
图5为羧甲基壳聚糖-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图。
图6为羧甲基壳聚糖-阿霉素基胶束粒径图。
图7为海藻酸-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图。
图8为海藻酸-阿霉素基胶束粒径图。
图9为透明质酸-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图。
图10为透明质酸-阿霉素基胶束粒径图。
图11为RGD多肽-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图。
图12为大豆蛋白-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图。
具体实施方式
实施例1
制备果胶-阿霉素大分子前药两亲性纳米胶束
(1)称取50mg的低甲氧基果胶溶于25ml水，调节pH至4.5～5.5，搅拌30min,依次加入EDC和NHS，50℃反应30min,加入25ml 0.1mg/ml的阿霉素溶液，50℃反应24h.反应结束后，用旋转蒸发仪把液体浓缩至10ml，用乙醇洗涤，离心去掉上清液，反复操作，直至上清液无红色液体。沉淀于真空干燥箱干燥。
(2)将沉淀加50ml双蒸水复溶，50℃100rpm搅拌48h,之后于双蒸水透析72h,得到胶束溶液。
为了验证果胶-阿霉素大分子前药的正确合成及胶束制剂的形态粒径、体外释放性能。以实施例1为例，图1为果胶-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图；图2为果胶-阿霉素基胶束粒径图，纳米平均粒径在132nm左右，分散性较好；图3为SEM电镜图，可见表面光滑，大小均一，形貌规则的球形纳米粒子；图4为体外释放曲线，如图所示，在pH5.0与pH7.4条件下释放均缓慢。且pH5.0条件下释放速率明显慢于pH7.4,在48h时，pH5.0条件释放速率仅达到48％而pH7.4达到53％，192h时，pH5.0条件释放速率仅达到83％而pH7.4达到91％，这意味着在肿瘤环境中，我们的纳米体系具有缓控释效果。(其中包封率为57.82％±3.7％，载药量为23.852％±2.3％。)
实施例2
制备羧甲基壳聚糖-阿霉素大分子前药两亲性纳米胶束
(1)称取50mg的羧甲基壳聚糖溶于25ml甲醇水溶液，调节pH至4.0～5.0，搅拌30min,依次加入EDC和NHS，40℃反应30min,加入30ml 0.1mg/ml的阿霉素溶液，50℃反应24h.反应结束后，用旋转蒸发仪把液体浓缩至10ml，用乙醇洗涤，离心去掉上清液，反复操作，直至上清液无红色液体。沉淀于真空干燥箱干燥。
(2)将沉淀加50ml双蒸水复溶，50℃100rpm搅拌48h,之后于双蒸水透析72h,得到胶束溶液。
以图5为羧甲基壳聚糖-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图；图6为羧甲基壳聚糖-阿霉素基胶束粒径图，纳米平均粒径在145.1nm左右，分散性较好。
实施例3
制备海藻酸-阿霉素大分子前药两亲性纳米胶束
(1)称取50mg的海藻酸钠溶于25ml水，调节pH至5.0～6.0，搅拌40min,依次加入EDC和NHS，60℃反应30min,加入15ml 0.1mg/ml的阿霉素溶液，50℃反应24h.反应结束后，用旋转蒸发仪把液体浓缩至10ml，用乙醇洗涤，离心去掉上清液，反复操作，直至上清液无红色液体。沉淀于真空干燥箱干燥。
(2)将沉淀加50ml双蒸水复溶，50℃100rpm搅拌48h,之后于双蒸水透析72h,得到胶束溶液。
以图7为海藻酸-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图；图8为海藻酸-阿霉素基胶束粒径图，纳米平均粒径在178.1nm左右，分散性较好。
实施例4
制备透明质酸-阿霉素大分子前药两亲性纳米胶束
(1)称取50mg的透明质酸溶于35ml水，调节pH至5.5～6.0，搅拌40min,依次加入EDC和NHS，60℃反应30min,加入25ml 0.1mg/ml的阿霉素溶液，50℃反应24h.反应结束后，用旋转蒸发仪把液体浓缩至10ml，用乙醇洗涤，离心去掉上清液，反复操作，直至上清液无红色液体。沉淀于真空干燥箱干燥。
(2)将沉淀加50ml双蒸水复溶，50℃100rpm搅拌48h,之后于双蒸水透析72h,得到胶束溶液。
以图9为透明质酸-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图；图10为透明质酸-阿霉素基胶束粒径图，纳米平均粒径在320nm左右，分散性较好。
实施例5
制备RGD多肽-阿霉素大分子前药两亲性纳米胶束
(1)称取50mg的RGD多肽溶于30ml水，调节pH至4.5～5.5，搅拌40min,依次加入EDC和NHS，60℃反应30min,加入20ml 0.1mg/ml的阿霉素溶液，50℃反应24h.反应结束后，用旋转蒸发仪把液体浓缩至10ml，用乙醇洗涤，离心去掉上清液，反复操作，直至上清液无红色液体。沉淀于真空干燥箱干燥。
(2)将沉淀加50ml双蒸水复溶，50℃100rpm搅拌48h,之后于双蒸水透析72h,得到胶束溶液。
以图11为RGD多肽-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图。
实施例6
制备大豆蛋白-阿霉素大分子前药两亲性纳米胶束
(1)称取50mg的大豆蛋白溶于30ml水，调节pH至4.5～5.5，搅拌40min,依次加入EDC和NHS，60℃反应30min,加入20ml 0.1mg/ml的阿霉素溶液，50℃反应24h.反应结束后，用旋转蒸发仪把液体浓缩至10ml，用乙醇洗涤，离心去掉上清液，反复操作，直至上清液无红色液体。沉淀于真空干燥箱干燥。
(2)将沉淀加50ml双蒸水复溶，50℃100rpm搅拌48h,之后于双蒸水透析72h,得到胶束溶液。
以图12为RGD多肽-阿霉素大分子前药的合成、纳米胶束的制备示意图。

Claims (9)

1.一种含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，其特征在于：含羧基类聚合物与阿霉素在溶液中通过酰胺缩合反应而成亲水段为含羧基类聚合物、疏水段为阿霉素的两亲性大分子前药，并采用自组装法一步或多步制备纳米胶束。
2.根据权利要求1所述的新型含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，其特征在于：含羧基类聚合物为含羧基类多糖、含羧基类蛋白质、含羧基类多肽的一种或几种；阿霉素为盐酸阿霉素。
3.根据权利要求1、2所述的新型含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，其特征在于包括以下步骤：
（1）在碳二亚胺类和羧基活化试剂的存在下，在水溶液、甲醇水溶液中，含羧基类聚合物与阿霉素酰胺化键合成含羧基类聚合物-阿霉素大分子前药；
（2）将大分子前药进行纯化；
（3）大分子前药自组装成纳米胶束。
4.根据权利要求1、2所述的新型含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，所述含羧基类多糖为果胶、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸的一种或几种。
5.权利要求1、2、3所述的新型含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，其特征在于：所述步骤（1）中碳二亚胺类和羧基活化试剂包括：EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、EDC-DMAP(4-N,N-二甲基吡啶）、EDC-sulfo-NHS(N-羟基琥珀酰亚胺）、EDC-HOBT（1-羟基苯并三氮唑）、DDC(二环己基碳二亚胺)-HOBT、DCC-NHS、DCC-DMAP、DCC-sulfo-NHS、DIC（N，N-二异丙基碳二亚胺）-HOBT组合，其中，投放比例为（摩尔比）含羧基类聚合物类：碳二亚胺类：活化剂=1：（1~10）：（1~10）；含羧基类聚合物与阿霉素的质量比为1~5:1。
6.权利要求1、2、3所述的新型含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，其特征在于制备溶液酸度条件为pH3~7，温度为摄氏40~70度。
7.权利要求1、2、3所述的新型含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，其特征在于:所述步骤（2）中纯化方法选自萃取、渗透、 蒸馏、离子交换离心、过滤、沉淀的一种或几种组合。
8.权利要求1、2、3所述的新型含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，其特征在于:所述步骤（3）中纳米胶束制备方法为透析法、薄膜分散法、乳化溶剂挥发法或纳米沉淀法。
9.权利要求1、2、3所述的新型含羧基类聚合物基阿霉素两亲性大分子前药合成以及纳米胶束制备方法及其应用，其特征在于:所述的应用主要用于抗肿瘤药物控制释放、抗肿瘤药物靶向传递、抗肿瘤药物基因共传递。
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