CN104984323A - 注射用重组人促红素冻干粉针剂 - Google Patents
注射用重组人促红素冻干粉针剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104984323A CN104984323A CN201510324553.7A CN201510324553A CN104984323A CN 104984323 A CN104984323 A CN 104984323A CN 201510324553 A CN201510324553 A CN 201510324553A CN 104984323 A CN104984323 A CN 104984323A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- recombinant human
- human erythropoietin
- injection
- injectable powder
- lyophilized injectable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，包括药用量的重组人促红素；L-甘氨酸；甘露醇；pH调节剂；不含有其他氨基酸类稳定剂。该产品不含人血白蛋白，可常温、高温长期保存，特别是可以在温度反复、多变的贮存环境下贮存。临床应用没有刺激性以及过敏反应。
Description
技术领域
本发明涉及重组人促红素制备领域，特别是一种注射用重组人促红素冻干粉针剂。
背景技术
重组人促红素(rHuEPO)的稳定剂常采用人血蛋白，但由于人血白蛋白为血液制品，不可避免的存在潜在的病毒及交叉感染风险，还有可能发生蛋白过敏。近来来，众多研究致力于开发替代人血蛋白的重组人促红素稳定剂。如CN 1832754A披露的一种不含清蛋白的红细胞生成素制剂，在药用量的EPO中添加羟乙基淀粉(HES)，配以谷氨酸、谷氨酰胺和/或甘氨酸，当制剂中不添加上述特定氨基酸时，需将羟乙基淀粉浓度控制在1-3％才能获得较高的高温贮存稳定性。但是，近年来有证据表明，HES存在肾毒性的危害，《美国医学会杂志》[JAMA2013，309(7)：678]披露了HES增重症患者急性肾衰和死亡风险，因此羟乙基淀粉目前在使用过程中存在着较大的风险和争议，为了提高制剂的安全可靠性，在不必要的情况下应尽量避免使用。此外，目前的市售产品仅考察重组人促红素制剂的耐温度性能，对于高湿、光照下的稳定性鲜有考虑。此外，在复杂的贮存环境中，贮存温度经常会出现变化或反复，因此重组人促红素制剂还应当可以在复杂多变的温度下进行贮存，目前还没有变温贮存的相关报道。申请人惊奇地发现，在采用特定的配伍和配比后，得到重组人促红素冻干粉针剂，可以在反复骤变的环境下贮存，从而得到了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，不含人血白蛋白，可常温、高温长期保存，特别是可以在温度反复、多变的贮存环境下贮存，临床应用没有刺激性以及过敏反应。
为了实现上述目的，本发明提供的一种一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，包括
药用量的重组人促红素；
L-甘氨酸；
甘露醇；
pH调节剂；
不含有其他氨基酸类稳定剂。
进一步地，还包括吐温80。
优选地，各组分的配比为：每1000ml的冻干粉针剂水溶液中含有2000000-20000000IU的重组人促红素、4.5-5.5g的L-甘氨酸、45-55g甘露醇、40-45mg的吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH值维持在6.4-7.4。
更优选地，各组分的配比为：每1000ml的冻干粉针剂水溶液中含有10000IU的重组人促红素、5g的L-甘氨酸、50g甘露醇、43.2mg的吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH值维持在6.9-7.0。
优选地，所述pH调节剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
优选地，制备方法为：将准确称取的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠用一定体积的注射用水溶解，溶解完全后，检测pH值和内毒素；待磷酸盐缓冲液pH值和内毒素检测合格后，再准确称取或量取L-甘氨酸、吐温-80、甘露醇、重组人促红素原液加入到已检测合格的磷酸盐缓冲液中，混合均匀即得配制好的半成品液；将配制好的半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，对滤后的半成品液进行取样检测无菌、pH值、内毒素；待pH值、内毒素检测结果合格后，进行无菌灌装，半加塞；将灌装好的半成品转移至冻干机箱体内，关闭冻干机门，启动冻干机进行冻干；冻干结束后，向箱体内进无菌高纯氮气，压塞；将压好塞的半成品进行轧盖；轧盖结束后包装。
本发明提供注射用重组人促红素冻干粉针剂复溶性良好，无需震荡即可快速溶解，在常温、中温、高温下均具有优秀的稳定性，此外，在高湿和光照条件的稳定性能也极佳，能够更广泛地适应不同的贮存环境。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
制备方法：将准确称取的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠用一定体积的注射用水溶解，溶解完全后，取样送质检检测pH值和内毒素；待磷酸盐缓冲液pH值和内毒素检测合格后，再准确称取或量取L-甘氨酸、吐温-80、甘露醇、重组人促红素原液加入到已检测合格的磷酸盐缓冲液中，混合均匀即得配制好的半成品液；将配制好的半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，对滤后的半成品液进行取样送质检测无菌、pH值、内毒素；待pH值、内毒素检测结果合格后，进行无菌灌装，半加塞；将灌装好的半成品转移至冻干机箱体内，关闭冻干机门，启动冻干机进行冻干；冻干过程为预冻、抽空、干燥；冻干结束后，向箱体内进无菌高纯氮气，压塞；将压好塞的半成品转移至轧盖间进行轧盖；轧盖结束后交接给包装间，包装人员对半成品进行灯检、包装。
上述制备过程中，各物料的配比按照上表的成分称取或量取。(W/V)表示组分与溶液质量/体积比，(V/V)表示组分与溶液的体积/体积比(下同)。
实施例2
制备方法同实施例1
实施例3
制备方法同实施例1。
对比例1
本对比例产品pH值维持在6.8～7.0。
试验例1
对实施例1中的重组人促红素冻干粉针剂复溶于注射用水中进行稳定性测试，结果记录在如下各表中：
表1高温试验结果
表2高湿试验及光照试验结果
表3高温加速及常温长期试验结果
注射用重组人促红素稳定性试验结果——体外活性(IU/支)
试验例2
复溶性检测：
将实施例1产品与市售产品分别溶于等量注射用水中，定性分析溶解效果，见下表：
表4复溶性定性试验结果
试验例3
临床及动物实验发现，本发明中提供的重组人促红制剂在刺激性、过敏性、溶血性三方面均无给药局部毒性，安全可靠。
试验例4
变温贮存试验
试验方法：取待测冻干粉针剂，以4000IU每支的标准复溶于注射用水 中，在变化的温度环境下贮存，温度变化的方式为：
0～5天:32℃；
6～10天：45℃；
11～15天：25℃；
16～20天：32℃；
21～25天45℃；
从第26天开始按照第0天的温度设置依次循环，直至200天结束。
由上表结果可知，实施例1中的冻干粉针剂在温度跨度大且多次反复的变温条件贮存下仍能保持较高的生物学活性，而对比例1中的冻干粉针剂在变温环境贮存能力差，在90天时活性便损失将近75％，200天后降低一个数量级。
以上对本发明所提供的一种注射用重组人促红素冻干粉针剂进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，包括
药用量的重组人促红素；
L-甘氨酸；
甘露醇以及
pH调节剂；
不含有其他氨基酸类稳定剂。
2.根据权利要求1所述的注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，还包括吐温80。
3.根据权利要求2所述的注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，各组分的配比为：每1000ml的冻干粉针剂水溶液中含有2000000-20000000IU的重组人促红素、4.5-5.5g的L-甘氨酸、45-55g甘露醇、40-45mg吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH值维持在6.4-7.4。
4.根据权利要求2所述的注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，各组分的配比为：每1000ml的冻干粉针剂水溶液中含有10000000IU的重组人促红素、5g的L-甘氨酸、50g甘露醇、43.2mg吐温80、适量pH调节剂能够将溶液pH值维持在6.9-7.0。
5.根据权利要求1-4中任一所述的注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
6.根据权利要求2所述的注射用重组人促红素冻干粉针剂，其特征在于，制备方法为：将准确称取的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠用注射用水溶解，溶解完全后形成磷酸盐缓冲液，检测其pH值和内毒素；待磷酸盐缓冲液pH值和内毒素检测合格后，再准确称取L-甘氨酸、吐温-80、甘露醇和重组人促红素原液加入到已检测合格的磷酸盐缓冲液中，混合均匀即得配制好的半成品液；将配制好的半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，对滤后的半成品液取样进行无菌检测并检测pH值和内毒素；待pH值和内毒素检测结果合格后，进行无菌灌装，半加塞；将灌装好的半成品转移至冻干机箱体内，关闭冻干机门，启动冻干机进行冻干；冻干结束后，向箱体内进无菌高纯氮气，压塞；将压好塞的半成品进行轧盖；轧盖结束后包装。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510324553.7A CN104984323B (zh) | 2015-06-12 | 2015-06-12 | 注射用重组人促红素冻干粉针剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510324553.7A CN104984323B (zh) | 2015-06-12 | 2015-06-12 | 注射用重组人促红素冻干粉针剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104984323A true CN104984323A (zh) | 2015-10-21 |
| CN104984323B CN104984323B (zh) | 2018-05-01 |
Family
ID=54296300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510324553.7A Active CN104984323B (zh) | 2015-06-12 | 2015-06-12 | 注射用重组人促红素冻干粉针剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104984323B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115634284A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-24 | 景泽生物医药(合肥)有限公司 | 一种促性腺激素冻干制剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1175261A (zh) * | 1994-12-16 | 1998-03-04 | 邻位药品公司 | 喷雾干燥的促红细胞生成素 |
| CN1832754A (zh) * | 2003-08-06 | 2006-09-13 | 希杰公司 | 不含清蛋白的红细胞生成素制剂 |
| CN102753147A (zh) * | 2010-01-19 | 2012-10-24 | 韩美科学株式会社 | 长效红细胞生成素缀合物的液体制剂 |
| CN104189891A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-12-10 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种不含人血清蛋白的重组人促红素制剂 |
-
2015
- 2015-06-12 CN CN201510324553.7A patent/CN104984323B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1175261A (zh) * | 1994-12-16 | 1998-03-04 | 邻位药品公司 | 喷雾干燥的促红细胞生成素 |
| CN1832754A (zh) * | 2003-08-06 | 2006-09-13 | 希杰公司 | 不含清蛋白的红细胞生成素制剂 |
| CN102753147A (zh) * | 2010-01-19 | 2012-10-24 | 韩美科学株式会社 | 长效红细胞生成素缀合物的液体制剂 |
| CN104189891A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-12-10 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种不含人血清蛋白的重组人促红素制剂 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115634284A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-24 | 景泽生物医药(合肥)有限公司 | 一种促性腺激素冻干制剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104984323B (zh) | 2018-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mariner et al. | A thermostable presentation of the live, attenuated peste des petits ruminants vaccine in use in Africa and Asia | |
| CN104940926B (zh) | 重组融合蛋白制剂 | |
| CN102657870B (zh) | 一种无明胶及人血蛋白成分的疫苗冻干保护剂 | |
| CN102302463B (zh) | 注射用兰索拉唑冻干粉针剂及制备方法 | |
| CN105434373B (zh) | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 | |
| CN101317852B (zh) | 一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法 | |
| CN101129368B (zh) | 含有兰索拉唑的冻干粉针 | |
| CN109512697A (zh) | 一种鸡尾酒法双色冻干粉及其制备方法 | |
| CN104984323A (zh) | 注射用重组人促红素冻干粉针剂 | |
| CN103860483A (zh) | 复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂及其制备方法 | |
| CN104189891B (zh) | 一种不含人血清蛋白的重组人促红素制剂 | |
| CN103145579B (zh) | 一种泛酸钠化合物及含有该化合物的组合物制剂 | |
| CN104906053B (zh) | 注射用重组人粒细胞刺激因子冻干粉针剂 | |
| CN104800172B (zh) | 注射用卡络磺钠粉针剂和制法 | |
| CN101874789A (zh) | 含有兰索拉唑的冻干粉针 | |
| CN103961322A (zh) | 一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物及其制备方法 | |
| CN102743342B (zh) | 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物 | |
| CN102670524B (zh) | 一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN103040765B (zh) | 含三磷酸腺苷二钠的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102327239A (zh) | 鲑鱼降钙素纳米脂质体注射剂及制备方法 | |
| CN100496506C (zh) | 葛根素注射用制剂 | |
| CN101376022B (zh) | 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物 | |
| CN100560068C (zh) | 左旋舒必利注射剂的制备方法 | |
| CN103238586A (zh) | 一种心肌脏器保存液制备方法 | |
| CN103040737B (zh) | 一种含有兰索拉唑化合物的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |