CN104981264B - 用于刺穿胶囊以从胶囊释放粉状药物的装置和方法 - Google Patents

Abstract

用于刺穿胶囊(219)以从胶囊释放粉状药物的装置(100)包括用于接收胶囊的室(210)。胶囊包括相对的圆顶和由胶囊壁半径r限定的圆筒形壁部分。该装置还包括用于在至少一个圆顶中刺穿至少一个孔的机构(230)。每个孔的中心都位于在不小于0.4r处的环形穿孔区域内，并且所有穿孔的总表面积是介于胶囊的总表面积的约0.5％和约2.2％之间。环形穿孔区域可以例如处于约0.4r和约0.8r之间或处于约0.4r和约0.6r之间。

Description

用于刺穿胶囊以从胶囊释放粉状药物的装置和方法

相关申请的交叉参考

本申请要求享有2012年12月19日提交的共同待审的美国专利申请No.13/719,598和2012年12月4日提交的共同待审的美国临时专利申请No.61/733,117的益处和优先权，所述申请的公开内容全部由此通过参考包含于此。

技术领域

在各种实施例中，本发明涉及用于刺穿胶囊以从胶囊释放粉状药物的装置和方法。

背景技术

在医疗领域中，经常期望的是给患者施用各种形式的药物。将药物引入人体内的公知方法例如包括：口服胶囊和药片；以及通过皮下注射针进行静脉注射。根据另一个示例性方法，药物通过鼻子或嘴被吸入患者的呼吸道和肺中。这些药物中的某些药物，例如，用于治疗哮喘和/或其它呼吸异常的药物(例如，支气管扩张药、皮质类固醇，等等)，可以直接针对呼吸道。其它药物可以被吸入以用于全身综合治疗的目的，即，用于通过从呼吸道通过肺组织吸收到肺部深处而进入血流中来治疗身体的任何区域。这些药物中的每种均有多种形式，包括流体以及固体，所述流体一般作为气溶胶蒸气或雾而被施用。可吸入固体典型地采用细干粉末的形式。可以提供诸如吸入器的专业装置以辅助患者将这些细粉末药物指引到呼吸道内。

各种类型的吸入器已知用于施用干粉末药物。典型地，干粉末药物最初被容纳在胶囊内。为了从胶囊排出粉末，吸入器必须首先通过胶囊膜产生通路。这通常通过使用穿透胶囊的尖锐的针或钉来实现。尤其，胶囊膜典型地较薄并且由具有较低强度性能的材料制成，由此帮助穿透胶囊。

通常，在胶囊中包含有20mg至30mg的传统吸入粉末，所述传统吸入粉末通过将活性药物质与乳糖载体颗粒干掺合而制成。然而，由于粉末的密度通常为约1g/cm³，该粉末的体积典型地是较低的。因为体积是较低的，所需的胶囊尺寸也是较小的。例如，乳糖掺合产品可以被容易地容纳在尺寸3(即，0.30cm³)或更低(即，更小)的胶囊中。然而，实际上，由于太小的胶囊会难以让患者拿起来，所以对胶囊尺寸的最后决定更经常考虑到患者方便而非体积要求。

在将要递送较低体积的粉末的情况下，通过胶囊中所产生的一个或多个开口的所需粉末体积流率(即，所需的每单位时间递送的粉末体积)也是非常适度的。例如，在粉末密度是约1g/cm³的情况下，25mg的乳糖掺合物的填充物被加载有0.20mg的总活性药，所述25mg的乳糖掺合物的填充物具有约0.025cm³的体积。在该示例中，对于5秒钟的吸入，所需的体积流率正好是0.005cm³/s。

然而，最近较高性能的吸入粉末已经作为传统乳糖掺合物的可替代物被引入。这些新粉末的特征在于将药物高效地递送到肺部，这通常通过产生具有较低密度(即，典型地在0.10g/cm³以下)的粉末来实现。这些较低密度、较高性能的粉末对由患者所使用的递送装置产生新要求。

一个考虑因素是需要较大的胶囊。例如，密度为0.04g/cm³的25mg粉末具有0.625cm³的体积。该体积的粉末需要至少尺寸0(即，0.68cm³)的胶囊，并且可能甚至需要尺寸00(即，0.95cm³)的胶囊以允许用于合理的商业填充处理。

另一个考虑因素是可在典型的成年患者的一次呼吸中应当实现全剂量排放。如上所述，对于传统干粉末掺合物所需要的体积流率是非常适度的。相比之下，具有25mg的0.04g/cm³的粉末(即，0.625cm³的粉末)的填充物、尺寸00(即，0.95cm³)的胶囊需要0.125cm³/s的体积流率，以便使粉末在5秒钟的吸入期间被完全排出，所述体积流率是以上为乳糖掺合物所提供的示例中所需的体积流率的25倍。

较小直径的针或钉可以在不使材料过度变形的情况下例如在不使胶囊的壁或圆顶塌陷的情况下容易地穿透胶囊。对于较高密度的乳糖掺合物而言，较小直径的针或钉的使用不存在问题。尤其，对于这些产品所需的较低体积流率允许用于使孔的总面积较小。由例如具有1mm的直径的圆形针所制成的孔将具有约0.008cm²的面积。在以上第一(即，较高密度的粉末)示例中，在5秒钟内从该尺寸的孔排出的25mg的1g/cm³的乳糖掺合物粉末将具有约0.625cm³/[cm²s]的体积通量。该水平的通量可容易在基于胶囊的吸入器中得到。但是在以上第二(即，较低密度的粉末)示例中，在5秒钟内从具有1mm的直径的孔排出的25mg的0.04g/cm³的粉末将需要约15.625cm³/[cm²s]的体积通量。实际上，该量级的体积通量是不可实现的。这可以通过增大孔面积来弥补，但是通过穿透胶囊得到的较大孔需要加载较高的力，所述较高的力在产生穿孔之前将不使胶囊更加塌陷。改进穿透机构的锐利度也可以稍微缓解上述问题，但是这受到所使用的金属和形成处理的性质限制。

因此，需要存在有用于刺穿胶囊以从胶囊释放粉状药物的改进的装置和方法。尤其，需要一种改进的途径，以便在胶囊不塌陷的情况下在胶囊中产生足够大的孔面积来允许用于全剂量排放较低密度的粉末。

发明内容

本文所述的吸入装置的各种实施例允许用于递送较高剂量的较低密度的吸入粉末。在一个实施例中，吸入装置通过战略性地穿透胶囊的最高强度的区域(即，圆顶)并且通过朝向圆顶状区域的周边定位穿透元件来实现上述目的。换言之，穿透元件(例如，各个尖头物或尖齿)放置成相距较远并且放置在供穿透元件的力的大部分传递到胶囊的圆筒形壁上的点处，从而使穿透元件在圆顶上施加尽可能小的力。这种设计允许用于在不使胶囊塌陷的情况下使较大的针或钉尖齿在胶囊的圆顶中产生较大开口。尤其，吸入装置可以包含具有较大横截面积的针或钉，这促使明显增大可用于从胶囊排放剂量的孔的总面积。

在一个实施例中，用于每个穿孔的中心的优选位置是在圆顶的表面上的环形区域，所述环形区域定位在远离圆顶的中心轴线不小于圆顶半径的40％处(例如，定位在远离圆顶的中心轴线介于圆顶半径的约40％和约80％之间或介于圆顶半径的约40％和约60％之间)。另外，在一个这种实施例中，所有穿孔的优选总表面积是介于胶囊的总表面积的约0.5％和约2.2％之间或介于单个圆顶的总表面积的约3％和约15％之间。已经确定，穿孔位置和穿孔表面积的这些特定组合有利地避免当胶囊被穿孔时胶囊自身塌陷。此外，已经确定，这种穿孔表面积允许用于使较低密度(即，在0.10g/cm³以下)的粉末的全剂量将以足够大的体积流率和可实现的量级的体积通量从胶囊排出，从而被典型的成人患者在一次呼吸中消耗。

通常，在一个方面中，本发明的实施例的特征在于一种用于刺穿胶囊以从胶囊释放粉状药物的装置。该装置包括用于接收胶囊的室。胶囊包括相对的圆顶和由胶囊壁半径r限定的圆筒形壁部分。该装置还包括用于在至少一个圆顶中刺穿至少一个孔的机构。每个孔的中心都位于在不小于0.4r处的环形穿孔区域内，并且所有穿孔的总表面积是介于胶囊的总表面积的约0.5％和约2.2％之间。环形穿孔区域可以例如处于约0.4r和约0.8r之间或处于约0.4r和约0.6r之间。

通常，在另一方面中，本发明的实施例的特征在于一种用于刺穿胶囊以从胶囊释放粉状药物的方法。该方法包括：在室内接收胶囊，所述胶囊包括相对的圆顶和由胶囊壁半径r限定的圆筒形壁部分。该方法还包括：在至少一个圆顶中刺穿至少一个孔。每个孔的中心都位于在不小于0.4r处的环形穿孔区域内，并且所有穿孔的总表面积是介于胶囊的总表面积的约0.5％和约2.2％之间。环形穿孔区域可以例如处于约0.4r和约0.8r之间或处于约0.4r和约0.6r之间。

在各种实施例中，穿孔机构(其可以包括多个尖头物并且可以是可在非穿孔位置与穿孔位置之间运动的)构造成仅刺穿单个圆顶。在这样的情况下，所有穿孔的总表面积是介于单个圆顶的总表面积的约3％和约15％之间。在一个实施例中，胶囊具有至少0.50cm³的容积。胶囊可以容纳有粉状药物，所述粉状药物可以具有0.10g/cm³以下的密度和/或包含有左旋多巴作为活性药。刺穿胶囊的圆顶来促使粉状药物从胶囊释放。

在某些实施例中，胶囊的外表面具有介于约0.08mm和约0.12mm之间的厚度。胶囊(即，相对的圆顶及其圆筒形壁部分)可以由诸如羟丙基甲基纤维素或明胶的材料制成。

在一个实施例中，该装置还包括联接到室的吸入部分。吸入部分可以限定例如至少一个孔口，用于通过所述至少一个孔口排出粉状药物。对于室的一部分而言，室可以包括限定多个通气孔的壁，用于将空气引入室内以分散从胶囊释放的粉状药物。

通常，在又一方面中，本发明的实施例的特征在于穿孔的胶囊。穿孔的胶囊包括相对的圆顶(所述相对的圆顶中的至少一个被刺穿有至少一个孔)和由半径r限定的圆筒形壁部分。每个孔的中心都位于在不小于0.4r处的环形区域内，并且所有穿孔的总表面积是介于胶囊的总表面积的约0.5％和约2.2％之间。环形区域可以例如处于约0.4r和约0.8r之间或处于约0.4r和约0.6r之间。

在各种实施例中，仅胶囊的单个圆顶被穿孔。在这样的情况下，所有穿孔的总表面积是介于单个圆顶的总表面积的约3％和约15％之间。在一个实施例中，穿孔的胶囊具有至少0.50cm³的容积。穿孔的胶囊可以其中包括粉状药物，所述粉状药物可以具有0.10g/cm³以下的密度和/或包含有左旋多巴作为活性药。另外，穿孔的胶囊的外表面的厚度可以介于约0.08mm和约0.12mm之间。穿孔的胶囊的相对的圆顶和圆筒形壁部分每个都可以由诸如羟丙基甲基纤维素或明胶的材料制成。

这些和其它目的连同本文公开的本发明的实施例的优点和特征一起将通过参照以下说明书、附图和权利要求书而变得更加显而易见。此外，将应理解，本文说明的各种实施例的特征不相互排斥，而是可以存在于各种组合与排列中。

附图说明

在附图中，贯穿不同的视图，相同的附图标记通常指示相同的部件。而且，附图不必按比例绘制，而是通常把重点放在示出本发明的原理上。在以下说明中，参照以下附图说明本发明的各种实施例，其中：

图1示意性地示出根据本发明的一个实施例的吸入装置的前视图；

图2是图1中所示的示例性装置沿着线2-2得到的剖视图；

图3是标准胶囊尺寸的表格；

图4示意性地示出根据本发明的一个实施例的胶囊的侧视图；

图5示意性地示出根据本发明的一个实施例的胶囊圆顶的俯视图；

图6是示出对于胶囊中的穿孔的各种表面积而言排出的粉末的百分比的表格；

图7是示出对于胶囊中的穿孔的各种表面积而言排出的粉末的百分比的图表；

图8是示出对于胶囊圆顶中的穿孔中心的各种位置而言胶囊圆顶中的偏差量的表格；和

图9是示出对于胶囊圆顶中的穿孔中心的各种位置而言胶囊圆顶中的偏转量的图表。

具体实施方式

在各种实施例中，本发明的特征在于用于刺穿胶囊以从胶囊释放粉状药物的装置和方法。尤其，胶囊在特定的区域中用足够大的尺寸的穿孔刺穿，从而允许全剂量的较低密度(即，在0.10g/cm³以下)的粉末将从胶囊排出并且由典型的成人患者在一次呼吸中消耗(即，粉末以足够大的体积流率和可实现的量级的体积通量排出)，而同时不导致胶囊自身塌陷。

图1示出根据本发明的一个实施例的吸入装置100的前视图。装置100的后视图与前视图基本相同。如图所示，装置100包括第一或下壳体部分120和第二或上壳体部分130，所述第二或上壳体部分130可去除地联接到第一壳体部分120。上壳体部分130和下壳体部分120分别均包括扁平区132和扁平区122以帮助患者抓住壳体。在一个实施例中，下壳体部分120包括外壳体126和内壳体124，所述内壳体124被可运动地接收在外壳体126内。在装置100的使用者端部或吸入端部处设置有可去除的帽110。

用于装置100的优选材料包括美国食品和药物管理局(“FDA”)批准的和美国药典(“USP”)验定的塑料。在一个实施例中，使用注射成型工艺制造装置100，所述注射成型工艺的细节对于本领域的技术人员而言将容易显而易见。

图2是图1中所示的装置100沿着线2-2得到的剖视图。如图2中所示，装置100包括吸入或发射器部分220。吸入部分220包括半球状区域222，所述半球状区域222限定多个孔口224。然而，应当理解，本发明不限于特定数量的孔口224并且可以构造成使得设置至少一个孔口224。设置有吸入件226以允许使用者吸入药物。吸入件226可以构造为嘴件以用于通过使用者的嘴吸入。或者，吸入件226可以构造为鼻件以用于通过使用者的鼻子吸入。

装置100还包括圆筒形室210，所述圆筒形室210由具有圆形横截面的直立壁212限定。室210具有联接到吸入部分220的近侧端部214和相对的远侧端部216。尤其，室210的近侧端部214与吸入部分220流体连通。如图2中所示，室210其中可以接收胶囊219。多个通气孔218由壁212限定并且构造成用于将空气引入室210内以分散从胶囊219释放的粉状药物。应当理解，本发明不限于特定数量的通气孔218并且可以构造成使得设置至少一个通气孔218。从胶囊219释放的粉末被分散在室210中并且通过孔口224和吸入件226被使用者吸入。

图3示出标准胶囊尺寸的表格300。在本发明的一个实施例中，与吸入装置100结合采用的胶囊219具有至少0.50cm³的容积。换言之，参照图3的表格300，尺寸1的胶囊是所采用的最小胶囊尺寸。或者，胶囊219可以是尺寸0(即，0.68cm³)、尺寸0E(即，0.70cm³)、尺寸00(即，0.95cm³)或尺寸000(即，1.37cm³)中的至少一个。适当的胶囊219可以例如从美国新泽西州弗洛勒姆帕克的盐野义制药公司得到。

在一个实施例中，胶囊219储存或封装颗粒，所述颗粒在此也称为粉末。胶囊219可以以本领域的技术人员已知的任何方式用粉末填充。例如，可以使用真空填充或捣实技术。在一个实施例中，胶囊219用具有0.10g/cm³以下的密度的粉状药物填充。由胶囊219容纳的粉状药物也可以包括各种活性药中的任一种，所述活性药例如包括左旋多巴。在一个实施例中，容纳在胶囊219内的粉末具有至少20mg的质量。在另一个实施例中，粉末的质量是至少25mg，多达约30mg。

再次参照图2，吸入装置100还包括穿孔机构230，所述穿孔机构230用于在胶囊219的至少一个圆顶中刺穿至少一个孔以将容纳在胶囊中的粉状药物释放到室210内。在图2中所示的实施例中，穿孔机构230构造为具有两个尖头物232的基本U状的钉。在一个这种实施例中，尖头物232中的每个都构造成具有正方形横截面234，由此提供尖点和两个刀刃。或者，直线针状植入物中的一个或多个可以用作穿孔机构230。在例如美国专利No.6,732,732和美国专利申请公布No.2009/0025721中详细地说明了适于与吸入装置100结合使用的其它示例性穿孔机构，所述美国专利的整个公开内容由此通过参考包含于此。穿孔机构230可以构造成在胶囊219中(通过单个穿透点)刺穿一个孔或可替代地(通过多个穿透点)刺穿多个孔。然而，如以下将说明的，所有穿孔的总表面积比穿孔的实际数量更为重要。

穿孔机构230优选地构造成可在非穿孔位置(如在图2中所示)和穿孔位置之间运动。在穿孔位置中，尖头物232穿透或刺穿胶囊219以在胶囊中制成孔。在一个实施例中，设置有偏压机构，所述偏压机构将穿孔机构230偏压在非穿孔位置中。在图2中所示的实施例中，偏压机构构造为第一弹簧242，所述第一弹簧242将基本U状的钉230偏压在非穿孔位置中。

如以上参照图1所述，装置100的下壳体部分120包括内壳体124和外壳体126。如图2中所示，在下壳体部分120中布置有第二弹簧244。第二弹簧244将内壳体124偏压在外部位置中。在第二弹簧244压缩时，内壳体124从外部位置运动到内部位置，由此朝向上壳体部分130拖曳下壳体部分120。第二弹簧244的压缩也促使第一弹簧242压缩，由此促使穿孔机构230向上运动到穿孔位置并且穿透或刺穿胶囊219以在胶囊中制成孔。在释放压缩时，第一弹簧242和第二弹簧244返回到其偏压状态，由此将穿孔机构230返回到其非穿孔位置并且将内壳体124返回到其外部位置。尤其，在释放压缩时，随着第一弹簧242返回到其偏压状态，胶囊219从穿孔机构230的尖头物232剥离。第二弹簧244可以充当备份，以便将胶囊219从穿孔机构230的尖头物232剥离，万一第一弹簧242不能这样做的话。

虽然图2中所示的吸入装置100的穿孔机构230构造成仅刺穿胶囊219的单个圆顶，但是其它设计也在本发明的范围内。例如，如本领域的技术人员将应理解，穿孔机构230也可以设计成(或第二穿孔机构可以被用于)刺穿胶囊219的两个圆顶。

也如在图2中所示，在下壳体部分120上布置有一对凸缘252。在上壳体部分130上布置有一对凹槽254，以便使凸缘252可以被接收在凹槽254内，由此联接下壳体部分120和上壳体部分130。在一个实施例中，下壳体部分120和上壳体部分130借助摩擦配合接合而联接起来。可以使用图2中所示的凹槽254和凸缘252布置来实现摩擦配合接合。用于摩擦配合接合的其它可替代配置对于本领域的技术人员而言将容易显而易见。

图4示出可以使用上述示例性吸入装置100被穿孔的胶囊219的侧视图。如图所示，胶囊219包括第一圆顶404、相对的第二圆顶408和由半径r限定的圆筒形壁部分412。圆筒形壁部分412在第一端部416和第二端部420之间延伸，所述圆筒形壁部分412分别在第一端部416和第二端部420处与第一圆顶404和第二圆顶408相遇。

图5示出第一圆顶404的俯视图(即，当沿着箭头424方向观察时的圆顶404的视图)。如图所示，第一圆顶404的特征在于在环形区域428内的两个穿孔504、508。如以下将进一步说明，环形穿孔区域428表示在第一圆顶404的外表面432上的、将刺穿出孔504、508的优选区域。尤其，在一个实施例中，吸入装置100的穿孔机构230构造成刺穿环形穿孔区域428内的每个孔504、508的中心。

在一个实施例中，胶囊219的外表面432具有介于约0.08mm和约0.12mm之间的厚度。例如，第一圆顶404、第二圆顶408和圆筒形壁部分412中的每个的外表面432都可以具有约0.10mm的厚度。在该外表面432内，胶囊219可以是空心的，并且如上所述，胶囊219可以至少部分地用粉状药物填充。诸如羟丙基甲基纤维素或明胶的材料可以形成胶囊219的较薄外表面432(即，相对的圆顶404和408和圆筒形壁部分412)。

如图4和图5中所示，环形穿孔区域428在第一圆顶404的外表面432上处于约0.4r和约0.8r之间。换言之，对于每个穿孔504、508的中心所优选的位置是在圆顶404的环形区域内，所述圆顶404的环形区域远离圆顶404的中心轴线436定位在圆顶半径的约40％和约80％之间。作为示例，对于尺寸00(即，0.95cm³)的胶囊219而言，环形穿孔区域428远离圆顶404的中心轴线436处于约0.16cm和约0.32cm之间。已经发现，在该区域428中刺穿圆顶404时，力的大部分被传递到胶囊219的圆筒形壁412，从而在圆顶404上施加尽可能小的力。这种方法允许用于在穿孔机构230中使用较大的尖头物232，从而在不使胶囊219塌陷的情况下在圆顶404中产生较大的504、508。

尤其，在穿孔机构230构造成仅刺穿胶囊219的单个圆顶404的情况下(例如，如在图2中所示的示例性吸入装置100中的情况)，所有穿孔504、508的组合的总表面积可以多达圆顶404的总表面积的约15％。作为示例，每个穿孔504、508都可以表示圆顶404的总表面积的约7.5％，并且从而在组合中穿孔504、508可以表示圆顶404的总表面积的约15％。这是可用于从胶囊219排放剂量的孔的基本总面积。

事实上，在测试中已经发现，较低密度(即，在0.10g/cm³以下)的粉末的全剂量可以从胶囊219排出并且被典型的成人患者在一次呼吸中消耗(即，以足够大的体积流率和可实现的量级的体积通量排出)，其中，所有穿孔的组合总表面积是介于单个圆顶404的总表面积的约3％和约15％之间，或者等效地，所有穿孔的组合总表面积是介于整个胶囊219的总表面积的约0.5％和约2.2％之间。作为示例，对于尺寸00(即，0.95cm³)的胶囊219而言，对于所有穿孔504、508所优选的总表面积是介于约0.03cm²和0.14cm²之间。

实验结果与模拟

使用代表性的低密度、高性能的干粉末配方来调查所有穿孔的组合总表面积对剂量递送的影响。尤其，尺寸00(即，0.95cm³)的胶囊用等量的粉末填充并且以一方式穿孔，从而产生这样的孔，即，所述孔具有在从0.027cm²至0.066cm²(即，0.0042平方英寸至0.0102平方英寸)的范围内的组合总表面积。对于每个靶孔面积值而言，测试大约30个胶囊。继而，对于每个孔面积配置而言，测量在模拟的呼吸期间排出的填充的粉末质量的百分比。具体地，在与典型的小儿患者相关联的模拟的吸入流率和体积性能下实施该剂量排放研究。因此，该研究表示成年人口中的最差情况(即，该研究代表成人的最低5％至10％)。研究结果在图6的表格600中和在相对应的图7的图表700中示出。

从图6和图7中所示的结果得出的结论是在一次呼吸中排出的粉末的平均分数随穿孔面积渐增而朝向100％渐进地增大。另外，由于标准偏差(剂量递送可变性的测量值)随穿孔面积增大而减小，剂量排放的可变性遵循与所有穿孔的组合总表面积的反比关系。

尤其，如可以参见在图6中所示的表格600，当所有穿孔的组合总表面积是整个胶囊的总表面积的约0.5％时，在小儿患者的一次呼吸中平均排出胶囊的粉末的48％。这表示了在小儿患者的一次呼吸中将排出的粉末的可接受的百分比的下限。对于典型的成人而言，当所有穿孔的组合总表面积是整个胶囊的总表面积的约0.5％时，将排出粉末的明显更大的百分比(例如，本质上全剂量)。因此，该用于穿孔的表面积的最小值也表示了在成人患者的一次呼吸中将排出的粉末的可接受的百分比的下限。

虽然在一次患者呼吸中所排出的粉末的百分比随穿孔面积增大而增大，但是在一次患者呼吸中所排出的粉末的百分比随穿孔面积增大而大致渐近地增大。已经发现，不期望的是所有穿孔的组合总表面积将大于整个胶囊的总表面积的约2.2％，这是因为由产生大于该尺寸的穿孔所引起的穿孔力可以逼近或超出用于诸如羟丙基甲基纤维素和明胶的典型胶囊材料的加载限度。此外，典型地不必要的是所有穿孔的组合总表面积将大于整个胶囊的总表面积的约2.2％，这是因为如可以参见图6的表格600和图7的图表700从胶囊排出的粉末的百分比大致渐近地逼近100％并且对于超出该尺寸的穿孔面积而言不存在明显的好处(根据从胶囊排出的粉末的百分比)。

还预料到并且在本发明的范围内的是这样的穿孔，即，所述穿孔的组合总表面积是在介于整个胶囊的总表面积的约0.5％和约2.2％之间的较窄范围内(例如，整个胶囊的总表面积的约0.5％、约0.8％、约1.1％和/或约1.3％的最小值与整个胶囊的总表面积的约1.6％、约1.8％、约2.0％和/或约2.2％的最大值的任何组合)。

用于将穿孔定位在胶囊圆顶中的限制因素是胶囊材料的强度和胶囊材料在载荷下偏转的倾向性。为了穿透胶囊材料，胶囊材料必需在穿刺尖端穿透胶囊的表面之前本质上维持其位置。如果在执行穿透之前胶囊材料偏转(例如，向内弯曲)了太大的程度，则胶囊的圆顶将倾向于在尖端完全穿透胶囊材料而在胶囊材料中产生孔之前塌陷。使用有限元分析(“FEA”)和胶囊材料的机械性能，模拟胶囊材料对在沿着胶囊圆顶的半径的不同位置处加载恒力的响应。在图8的表格800中和在相对应的图9的图表900中示出该分析的结果。

如可以从图8和图9中观察到，该分析预测，偏转程度的变化响应于与在穿孔期间施予胶囊材料的力类似的恒加载力，这将出现在圆顶半径的40％至50％之间。如从以圆顶半径的50％为中心的穿孔朝向以圆顶半径的40％为中心的穿孔运动的变化是从较小弯曲(所述较小弯曲是可恢复的或是弹性变形)过渡到塑性变形或不可逆变形。当胶囊材料开始屈服于载荷时出现该过渡。一旦达到该过渡点，则随着胶囊的圆顶将在增大的载荷下继续偏转而并非被穿透，穿孔产生效率明显地降低。

实施单独的实验室研究以测量在两个穿刺尖端的各种几何位置处的穿孔产生效率，以便确认这些模拟结果。该研究表明，一旦穿孔的中心达到低于0.4r的值，则圆顶塌陷速率戏剧性地增大。圆顶塌陷的性质使得就小于0.4r的穿透位置而言不大可能发生可靠的剂量排放。

因此，如以上所提及的，对于每个穿孔的中心所优选的位置是在胶囊圆顶的环形区域中，所述胶囊圆顶的环形区域位于不小于0.4r处(并且在某些实施例中，位于不小于0.5r处)。例如，环形穿孔区域可以位于约0.4r和约0.6r之间或约0.4r和约0.8r之间。事实上，实际上，环形穿孔区域可以位于胶囊的圆顶上的、具有约0.4r、约0.5r和/或约0.6r的最小值与约0.6r、约0.7r和/或约0.8r的最大值的任何组合的任何区域上。假定因为若干原因而不期望在大于0.8r的区域中刺穿胶囊的圆顶。例如，超出0.8r，穿孔机构的尖头物可以从胶囊的圆顶滑落和/或扯下胶囊的圆筒形壁部分。扯下胶囊的圆筒形壁部分会在胶囊中留下太大的孔和/或导致胶囊的部分扯破并且(可能地)被患者吸入。假定在大于0.8r的区域中刺穿胶囊的圆顶也可以在胶囊上产生侧向载荷，则导致胶囊的圆顶不利地在吸入器的室内偏转。

使用的示例性方法

在吸入装置100的使用的示例性方法中，使用者(例如，患者)将容纳有粉状药物的胶囊219放置在圆筒形室210内。当使用者压缩吸入装置100时，穿孔机构230朝向胶囊219运动，由此刺穿胶囊219并且促使粉状药物释放到室210内。在粉状药物释放到室210内之后，粉状药物继而通过孔口224和吸入件226被使用者吸入。如上所述，吸入件226可以构造为嘴件或鼻件。对于随后的使用，使用者仅仅用容纳有新供给的粉状药物的另一个胶囊219替换变空的胶囊219。

已经说明了本发明的某些实施例，本领域的技术人员将显而易见的是可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下使用包含有本文公开的概念的其它实施例。因此，所述的实施例将认为处于如仅说明的所有方面中而非限制性的。

Claims (22)

1.一种用于刺穿胶囊以从所述胶囊释放粉状药物的装置，所述装置包括：

用于接收胶囊的室，所述胶囊包括相对的圆顶和由胶囊壁半径r限定的圆筒形壁部分；和

用于在至少一个圆顶中刺穿至少一个孔的机构，每个孔的中心都位于在所述至少一个圆顶中由0.4r和0.8r所限定和界定的环形穿孔区域内，

其中，所有穿孔的总表面积介于所述胶囊的总表面积的0.5％和2.2％之间。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述机构构造成仅刺穿单个圆顶。

3.根据权利要求2所述的装置，其中，所有穿孔的总表面积介于所述单个圆顶的总表面积的3％和15％之间。

4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述胶囊具有至少0.50cm³的容积。

5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述胶囊容纳有粉状药物，所述粉状药物包含有左旋多巴作为活性药。

6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述胶囊容纳有粉状药物，所述粉状药物具有0.10g/cm³以下的密度。

7.根据权利要求1所述的装置，其中，所述胶囊的外表面具有介于0.08mm和0.12mm之间的厚度。

8.根据权利要求1所述的装置，其中，所述相对的圆顶和所述圆筒形壁部分每个都包括从由羟丙基甲基纤维素和明胶构成的组中选出的材料。

9.根据权利要求1所述的装置，还包括联接到所述室的吸入部分，所述吸入部分限定至少一个孔口，用于通过所述至少一个孔口排出所述粉状药物。

10.根据权利要求1所述的装置，其中，所述室包括限定多个通气孔的壁，所述通气孔用于将空气引入所述室内以分散从所述胶囊释放的所述粉状药物。

11.根据权利要求1所述的装置，其中，用于在至少一个圆顶中刺穿至少一个孔的所述机构包括多个尖头物。

12.根据权利要求1所述的装置，其中，用于在至少一个圆顶中刺穿至少一个孔的所述机构能在非穿孔位置和穿孔位置之间运动。

13.根据权利要求1所述的装置，其中，所述环形穿孔区域在所述至少一个圆顶中由0.5r和0.8r所限定和界定。

14.一种穿孔的胶囊，其包括：

相对的圆顶和由半径r限定的圆筒形壁部分，至少一个圆顶被刺穿有至少一个孔，每个孔的中心都位于在所述至少一个圆顶中由0.4r和0.8r所限定和界定的环形区域内，

其中，所有穿孔的总表面积介于所述胶囊的总表面积的0.5％和2.2％之间。

15.根据权利要求14所述的穿孔的胶囊，其中，仅单个圆顶被穿孔。

16.根据权利要求15所述的穿孔的胶囊，其中，所有穿孔的总表面积介于所述单个圆顶的总表面积的3％和15％之间。

17.根据权利要求14所述的穿孔的胶囊，其中，所述胶囊具有至少0.50cm³的容积。

18.根据权利要求14所述的穿孔的胶囊，其中还包括粉状药物，所述粉状药物包含有左旋多巴作为活性药。

19.根据权利要求14所述的穿孔的胶囊，其中还包括具有0.10g/cm³以下的密度的粉状药物。

20.根据权利要求14所述的穿孔的胶囊，其中，所述胶囊的外表面具有介于0.08mm和0.12mm之间的厚度。

21.根据权利要求14所述的穿孔的胶囊，其中，所述相对的圆顶和所述圆筒形壁部分每个都包括从由羟丙基甲基纤维素和明胶构成的组中选出的材料。

22.根据权利要求14所述的穿孔的胶囊，其中，所述环形穿孔区域在所述至少一个圆顶中由0.5r和0.8r所限定和界定。