BR112015013017B1

BR112015013017B1 - Combinação de cápsula e dispositivo de inalação e método de utilizar uma combinação de cápsula e dispositivo de inalação

Info

Publication number: BR112015013017B1
Application number: BR112015013017-8A
Authority: BR
Inventors: Colleen Ellwanger; Brian Noble; Tim Coker; Sean Plunkett
Original assignee: Civitas Therapeutics, Inc
Priority date: 2012-12-04
Filing date: 2013-12-03
Publication date: 2022-06-21
Also published as: JP2020127773A; EP3090773B1; AU2020250224A1; NZ708449A; KR102248068B1; AU2022202802A1; CN104981264A; JP2024057017A; AU2022202802B2; CA3209510A1; PL3090773T3; AU2020250224B2; KR102416895B1; ES2760606T3; WO2014089018A2; KR20150100712A; EP3607986A2; KR20210049984A; DK3090773T3; US20140150787A1

Abstract

DISPOSITIVOS E MÉTODOS PARA PERFURAR UMA CÁPSULA PARA LIBERAR UM MEDICAMENTO EM PÓ A PARTIR DA MESMA. Trata-se de um dispositivo para perfurar uma cápsula para liberar um medi-camento em pó a partir da mesma, o qual inclui uma câmara para receber a cápsula. A cápsula inclui abóbadas opostas e uma parede de parede cilíndrica definida por um raio de parede da cápsula r. O dispositivo adicionalmente inclui um mecanismo para perfurar pelo menos um furo em pelo menos uma dose. Um centro de cada furo está localizado dentro de uma região de perfuração anular situada em não de menos de 0,4r, e uma área de superfície total de todos os furos perfurados está entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 2,2% de uma área de superfície total da cápsula. A região de perfuração anular pode, por exemplo, estar situada entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,8r, ou entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,6r.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] O presente pedido reivindica prioridade ao e o benefício do Pedido de Patente U.S. co-pendente No 13/719,598, depositado em 19 de dezembro de 2012, e ao Pedido de Patente U.S. Provisório co-pendente No 61/733,117, depositado em 4 de dezembro 2012, cujas revelações são incorporadas por meio deste em sua totalidade para fins de referência.

Campo Técnico

[0002] Em várias concretizações, a presente invenção refere-se a dispositivos e métodos para perfurar uma cápsula para liberar um medicamento em pó a partir da mesma.

Antecedentes da Invenção

[0003] Na área médica, muitas vezes é desejável administrar várias formas de medicamentos aos pacientes. Métodos bem conhecidos para introduzir medicamentos no corpo humano incluem, por exemplo, a ingestão oral de cápsulas e comprimidos, e injeção intravenosa através de agulhas hipodérmicas. De acordo com outro método ilustrativo, as medicações são inaladas para o trato respiratório e para os pulmões de um paciente através do nariz ou da boca. Algumas dessas medicações, tais como aquelas para o tratamento da asma e/ou outras anomalias respiratórias (por exemplo, broncodilatadores, corticosteróides, etc.), podem ser direcionadas diretamente no trato respiratório. Outras podem ser inaladas para fins de tratamento sistêmico, isto é, para tratamento de qualquer área do corpo através de absorção a partir do trato respiratório através do tecido pulmonar, para o fundo dos pulmões, e para a corrente sanguínea. Cada uma dessas medicações se apresenta em uma variedade de formas, inclusive fluidos, que são geralmente administrados como um vapor ou jato de aerossol, bem como sólidos. Sólidos inaláveis tipicamente assumem a forma de pós finos, secos. Dispositivos específicos, tais como inaladores, podem ser proporcionados para ajudar o paciente a direcionar essas medicações em pó fino para o trato respiratório.

[0004] Vários tipos de inaladores são conhecidos para a administração de me dicamentos em pó seco. Tipicamente, o medicamento em pó seco está contido inicialmente em uma cápsula. De modo que o pó seja emitido a partir da cápsula, o inalador deverá primeiro criar uma passagem através do filme da cápsula. Isso é geralmente feito através do uso de pinos ou grampos afiados que perfuram a cápsula. Em particular, o filme da cápsula é tipicamente fino e feito de um material que tem propriedades de resistência relativamente baixas, facilitando assim a perfuração da cápsula.

[0005] Geralmente, 20 mg a 30 mg de um pó de inalação tradicional produzido através da combinação seca de uma substância de fármaco ativo com partículas transportadoras de lactose são incluídos em uma cápsula. Porém, o volume desse pó é tipicamente baixo devido ao fato de a densidade do pó geralmente estar na ordem de 1 g/cm3. Uma vez que o volume é baixo, o tamanho de cápsula necessário também é pequeno. Por exemplo, um produto de mistura de lactose pode ser facilmente acomodado em uma cápsula de tamanho 3 (isto é, 0,30 cm3) ou inferior (isto é, menor). Na prática, entretanto, a decisão final sobre o tamanho da cápsula se dá, na maioria das vezes, por conta da praticidade ao paciente do que pelas exigências volumétricas, uma vez que cápsulas muito pequenas podem ser difíceis para os pacientes manipularem.

[0006] Nos casos em que um volume de pó baixo deverá ser distribuído, a taxa de fluxo volumétrica exigida do pó (isto é, o volume necessário do pó distribuído por tempo unitário) através de uma ou mais aberturas criadas na cápsula também é muito modesta. Por exemplo, com uma densidade de pó de aproximadamente 1 g/cm3, uma carga de 25 mg de uma mistura de lactose com uma carga de fármaco ativa total de 0,20 mg tem um volume de aproximadamente 0,025 cm3. Neste exemplo, para uma inalação de 5 segundos, a taxa de fluxo volumétrica necessária é de apenas 0,005 cm3/s.

[0007] No entanto, pós de inalação de alto desempenho foram introduzidos recentemente como uma alternativa às mistura de lactoses tradicionais. Esses novos pós são caracterizados pela distribuição altamente eficiente do fármaco para os pulmões, que é geralmente alcançada com a produção de pós com densidades baixas (isto é, tipicamente inferiores a 0,10 g/cm3). Esses pós de densidade inferior, alto desempenho, criam novas exigências sobre os dispositivos de distribuição usados pelos pacientes.

[0008] Uma consideração é que cápsulas maiores são necessárias. Por exemplo, 25 mg de pó com uma densidade de 0,04 g/cm3 tem um volume de 0,625 cm3. Este volume de pó requer pelo menos uma cápsula de tamanho 0 (isto é, 0,68 cm3), e possivelmente até mesmo um tamanho 00 (isto é, 0,95 cm3) para viabilizar um processo de acondicionamento comercial.

[0009] Outra consideração é que uma emissão de dose completa deverá ser alcançável em uma única respiração de um paciente adulto típico. Como descrito acima, a taxa de fluxo volumétrica necessária para misturas de pó de seco tradicionaisé muito modesta. Em comparação, uma cápsula de tamanho 00 (isto é, 0,95 cm3) com uma carga de 25 mg de um pó de 0,04 g/cm3 (isto é, 0,625 cm3 de pó) requer uma taxa de fluxo volumétrica de 0,125 cm3/s de modo a ser totalmente emitida durante uma inalação de 5 segundos, que é 25 vezes maior do que o necessário no exemplo apresentado acima para mistura de lactoses.

[0010] Pinos ou grampos de diâmetro pequeno podem prontamente perfurar uma cápsula sem causar deformação indevida do material, tal como contração das paredes ou abóbadas da cápsula. Para mistura de lactoses de densidade superior, o uso de pinos ou grampos de diâmetro pequeno não representa um problema. Em particular, as taxas de fluxo volumétricas baixas necessárias para esses produtos permitem que área total do furo seja pequena. O furo feito, por exemplo, por um pino redondo de 1 mm de diâmetro terá uma área de cerca de 0,008 cm2. No primeiro exemplo (isto é, pó de alta densidade) acima, 25 mg do pó de mistura de lactose de 1 emitido por um furo desse tamanho em 5 segundos terão um fluxo volumétrico de aproximadamente 0,625 cm3/[cm2s]. Este nível de fluxo pode ser prontamente obtido em inaladores baseados em cápsula. Entretanto, no segundo exemplo (isto é, pó de baixa densidade) acima, 25 mg do pó de 0,04 g/cm3 emitido por um furo de 1 mm de diâmetro em 5 segundos necessitariam de um fluxo volumétrico de aproximadamente 15,625 cm3/[cm2s]. Na prática, não é possível atingir um fluxo volumétrico dessa grandeza. Isto pode ser remediado aumentando-se a área do furo, mas perfurar um furo grande através da cápsula requer um carregamento de força alta que irá, inevitavelmente, dobrar a cápsula antes de a perfuração ser criada. Melhorar a agudeza do mecanismo de perfuração também pode oferecer certo alívio, mas isto está limitado pela natureza dos metais e dos processos de formação usados.

[0011] Por conseguinte, existe a necessidade de dispositivos e métodos aperfeiçoados para perfurar uma cápsula para liberar um medicamento em pó a partir da mesma. Em particular, é necessária uma abordagem aperfeiçoada de modo a produzir área de furo suficiente em uma cápsula para possibilitar uma emissão de dose total de um pó de baixa densidade sem que a cápsula contraída.

Sumário da Invenção

[0012] Várias concretizações do dispositivo de inalação descrito aqui permitem que doses elevadas de pós de inalação de baixa densidade sejam distribuídas. Em uma concretização, o dispositivo de inalação possibilita isto perfurando estrategicamente a região de maior resistência da cápsula (isto é, as abóbadas) e posicionandoos elementos de perfuração em direção ao perímetro das regiões abobadadas. Em outras palavras, os elementos de perfuração (por exemplo, os dentes ou pontas individuais) são colocados afastados e no ponto em que a maior parte de sua força é transmitida à parede cilíndrica da cápsula, exercendo assim o mínimo de força possível sobre a abóbada. Tal design possibilita que pinos ou pontas de grampo relativamente grandes produzam aberturas grandes na abóbada da cápsula sem contrair a cápsula. Em particular, o dispositivo de inalação pode incorporar pinos ou grampos com áreas de seção transversal grandes, o que resulta em um aumento substancial na área de furo total disponível para emissão de dose a partir da cápsula.

[0013] Em uma concretização, a localização preferida para o centro de cada furo perfurado está em uma região anular na superfície da abóbada que está posicionada em não menos do que 40% (por exemplo, entre aproximadamente 40% e aproximadamente 80% ou entre aproximadamente 40% e aproximadamente 60%) do raio da abóbada para longe de um eixo central da abóbada. Além disso, em uma tal concretização, a área de superfície total preferida de todos os furos perfurados está entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 2,2% da área de superfície total da cápsula, ou entre aproximadamente 3% e aproximadamente 15% da área de superfície total de uma única abóbada. Foi determinado que essas combinações específicas da localização do furo perfurado e da área de superfície do furo perfurado vantajosamente evitam que a cápsula se contraia sobre si mesma quando perfurada.Além do mais, foi determinado que tal área de superfície do furo perfurado possibilitaque uma dose completa de um pó de baixa densidade (isto é, abaixo de 0,10 g/cm3) seja emitida a partir de uma cápsula em uma taxa de fluxo volumétrica suficiente e que uma grandeza atingível de fluxo volumétrico seja consumida em uma única respiração por um típico paciente adulto.

[0014] Em geral, em um aspecto, as concretizações da invenção caracterizam-se por um dispositivo para perfurar uma cápsula para liberar um medicamento em pó a partir da mesma. O dispositivo inclui uma câmara para receber a cápsula. A cápsula inclui abóbadas opostas e uma parede de parede cilíndrica definida por um raio de parede da cápsula r. O dispositivo adicionalmente inclui um mecanismo para perfurar pelo menos um furo em pelo menos uma dose. Um centro de cada furo está localizado dentro de uma região de perfuração anular situada em não de menos de 0,4r, e uma área de superfície total de todos os furos perfurados está entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 2,2% de uma área de superfície total da cápsula. A região de perfuração anular pode, por exemplo, estar situada entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,8r, ou entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente0,6r.

[0015] Em geral, em outro aspecto, as concretizações da invenção caracterizam-se por um método para perfurar uma cápsula para liberar um medicamento em pó a partir da mesma. O método inclui receber, dentro de uma câmara, uma cápsula, a qual inclui abóbadas opostas e uma parte de parede cilíndrica definida por um raio de parede de cápsula r. O método também inclui perfurar pelo menos um furo em pelo menos uma abóbada. Um centro de cada furo está localizado dentro de uma região de perfuração anular situada em não de menos de 0,4r, e uma área de superfície total de todos os furos perfurados está entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 2,2% de uma área de superfície total da cápsula. A região de perfuraçãoanular pode, por exemplo, estar situada entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,8r, ou entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,6r.

[0016] Em várias concretizações, o mecanismo de perfuração (que pode incluir uma pluralidade de dentes e que pode ser móvel entre uma posição de nãoperfuração e uma posição de perfuração) é configurado para perfurar somente uma única abóbada. Em tais casos, a área de superfície total de todos os furos perfurados está entre aproximadamente 3% e aproximadamente 15% de uma área de superfície total da abóbada única. Em uma concretização, a cápsula tem um volume de pelo menos 0,50 cm3. A cápsula pode alojar um medicamento em pó, que pode ter uma densidade inferior a 0,10 g/cm3 e/ou conter levodopa como fármaco ativo. A perfuração da abóbada da cápsula faz com que o medicamento em pó seja liberado da cápsula.

[0017] Em certas concretizações, uma superfície externa da cápsula está entre aproximadamente 0,08 mm e aproximadamente 0,12 mm de espessura. A cápsula (isto é, as abóbadas opostas e a parte de parede cilíndrica da mesma) pode ser feita de um material, tal como, por exemplo, hidroxi propil metil celulose ou gelatina.

[0018] Em uma concretização, o dispositivo adicionalmente inclui uma parte de inalação que é acoplada à câmara. A parte de inalação pode definir, por exemplo, pelo menos uma abertura para emitir o medicamento em pó através da mesma. Parasua parte, a câmara pode incluir uma parede definir uma pluralidade de respiros para introduzir ar na câmara para dispersar o medicamento em pó liberado da cápsula.

[0019] Em geral, em ainda outro aspecto, as concretizações da invenção caracterizam-se por uma cápsula perfurada. A cápsula perfurada inclui abóbadas opostas (pelo menos uma das quais é perfurada com pelo menos um furo) e uma parte de parede cilíndrica definida por um raio r. Um centro de cada furo está localizado dentro de uma região anular situada em não de menos de 0,4r, e uma área de superfície total de todos os furos perfurados está entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 2,2% de uma área de superfície total da cápsula. A região anular pode, por exemplo, estar situada entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,8r, ou entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,6r.

[0020] Nas várias concretizações, apenas uma única abóbada da cápsula é perfurada. Em tais casos, a área de superfície total de todos os furos perfurados está entre aproximadamente 3% e aproximadamente 15% de uma área de superfície total da abóbada única. Em uma concretização, a cápsula perfurada tem um volume de pelo menos 0,50 cm3. A cápsula perfurada pode incluir em seu interior um medicamento em pó, que pode ter uma densidade inferior a 0,10 g/cm3 e/ou conter levodopa como fármaco ativo. Em adição, uma superfície externa da cápsula perfurada pode estar entre aproximadamente 0,08 mm e aproximadamente 0,12 mm de espessura. Cada uma dentre as abóbadas opostas e a parte de parede cilíndrica da cápsula perfurada pode ser feita de um material, tal como, por exemplo, hidroxi propil metil celulose ou gelatina.

[0021] Estes e outros objetivos, juntamente com as vantagens e aspectos das concretizações da presente invenção aqui reveladas, se tornarão mais aparentes por meio da referência à descrição seguinte, aos desenhos acompanhantes e às reivindicações. Além do mais, deve-se compreender que os aspectos das várias concretizações aqui descritas não são mutuamente exclusivos e podem existir em várias combinações e permutações.

Breve Descrição dos Desenhos

[0022] Nos desenhos, caracteres de referência similares referem-se, de modo geral, às mesmas partes por todas as diferentes vistas. Além disso, os desenhos não são necessariamente proporcionais às dimensões reais; em vez disso, enfatizase a ilustração dos princípios da invenção. Na descrição a seguir, várias concretizações da presente invenção são descritas com referência aos desenhos seguintes, nos quais: a FIG. 1 ilustra esquematicamente uma vista frontal de um dispositivo de inalação de acordo com uma concretização da invenção; a FIG. 2 é uma vista em seção transversal do dispositivo ilustrativo representado na FIG. 1 ao longo da linha 2-2; a FIG. 3 é uma tabela de tamanhos de cápsula padrão; a FIG. 4 ilustra esquematicamente uma vista lateral de uma cápsula de acordo com uma concretização da invenção; a FIG. 5 ilustra esquematicamente uma vista superior de uma abóbada da cápsula de acordo com uma concretização da invenção; a FIG. 6 é uma tabela ilustrando a porcentagem de pó emitida para várias áreas de superfície de furos perfurados em uma cápsula; a FIG. 7 é um gráfico ilustrando a porcentagem de pó emitida para várias áreas de superfície de furos perfurados em uma cápsula; a FIG. 8 é uma tabela mostrando a quantidade de deflexão em uma abóbada da cápsula para várias localizações de um centro do furo perfurado na abóbada da cápsula; e a FIG. 9 é uma tabela ilustrando a quantidade de deflexão em uma abóbada da cápsula para várias localizações de um centro do furo perfurado na abóbada da cápsula.

Descrição

[0023] Em várias concretizações, a presente invenção caracteriza-se por dispositivos e métodos para perfurar uma cápsula para liberar um medicamento em pó a partir da mesma. Em particular, a cápsula é perfurada em uma região específica com furos perfurados dimensionados de maneira suficiente para permitir que uma dose total de um pó de baixa densidade (isto é, inferior a 0,10 g/cm3) seja emitida a partir da cápsula e consumida por um paciente adulto típico em uma única respiração (isto é, emitida a uma taxa de fluxo volumétrica suficiente e uma grandeza alcançável de fluxo volumétrico), e, ao mesmo tempo, não fazendo com que a cápsula se contraia sobre si mesma.

[0024] A FIG. 1 representa uma vista frontal de um dispositivo de inalação 100 de acordo com uma concretização da invenção. Uma vista traseira do dispositivo 100 é substancialmente idêntica à vista frontal. Como ilustrado, o dispositivo 100 inclui uma primeira parte ou parte inferior do invólucro 120 e uma segunda parte ou parte superior do invólucro 130 acoplada de maneira removível à primeira parte de invólucro 120. Cada uma dentre a parte superior do invólucro 130 e a parte inferior do invólucro 120 inclui uma região aplainada 132 e 122, respectivamente, para que o paciente possa segurar facilmente o invólucro. Em uma concretização, a parte inferior do invólucro 120 inclui um invólucro externo 126 e um invólucro interno 124 recebido de maneira móvel dentro do invólucro externo 126. Uma tampa removível 110 é proporcionada na extremidade do usuário ou de inalação do dispositivo 100.

[0025] Materiais preferidos para o dispositivo 100 incluem plásticos aprovados pela Food and Drug Administration (“FDA”) e testados pela United States Pharmacopeia (“USP”). Em uma concretização, o dispositivo 100 é fabricado usando um processo de moldagem por injeção, cujos detalhes seriam prontamente aparentes aos versados na técnica.

[0026] A FIG. 2 é uma vista em seção transversal do dispositivo 100 representado na FIG. 1 ao longo da linha 2-2. Como mostra a FIG. 2, o dispositivo 100 inclui uma parte de inalação ou emissora 220. As partes de inalação 220 inclui uma região hemisférica 222 que define uma pluralidade de aberturas 224. Deve-se compreender, entretanto, que a presente invenção não se limita a um número específico de aberturas 224, e pode ser configurada de modo que pelo menos uma abertura 224 seja proporcionada. Uma peça de inalação 226 é proporcionada para possibilitar a inalação do medicamento por um usuário. A peça de inalação 226 pode ser configurada como um bocal para inalação através da boca do usuário. Como alternativa, a peça de inalação 226 pode ser configurada como uma peça de nariz para inalação através do nariz do usuário.

[0027] O dispositivo 100 também inclui uma câmara cilíndrica 210 que é definida por uma parede reta 212 de seção transversal circular. A câmara 210 tem uma extremidade proximal 214 que é acoplada à parte de inalação 220, e uma extremidade distal oposta 216. Em particular, a extremidade proximal 214 da câmara 210 está em comunicação fluida com a parte de inalação 220. Como ilustrado na FIG. 2, a câmara 210 pode receber na mesma uma cápsula 219. Uma pluralidade de respiros 218 é definida pela parede 212, e é configurada para introduzir ar na câmara 210 para dispersar o medicamento em pó liberado a partir da cápsula 219. Deve-se compreender, entretanto, que a presente invenção não se limita a um número específico de respiros 218, e pode ser configurada de modo que pelo menos um respiro 218 seja proporcionado. O pó liberado a partir da cápsula 219 é dispersado na câmara 210 e inalado através das aberturas 224 e da peça de inalação 226 pelo usuário.

[0028] A FIG. 3 representa uma tabela 300 de tamanhos de cápsula padrão. Em uma concretização da invenção, a cápsula 219 empregada em conjunto com o dispositivo de inalação 100 tem um volume de pelo menos 0,50 cm3. Em outras palavras, com referência à tabela 300 da FIG. 3, uma cápsula de tamanho 1 é o tamanho de cápsula mínimo empregado. Como alternativa, a cápsula 291 pode ser pelo menos de tamanho 0 (isto é, 0,68 cm3), tamanho 0E (isto é, 0,70 cm3), tamanho 00 (isto é, 0,95 cm3) ou tamanho 000 (isto é, 1,37 cm3). Cápsulas adequadas 219 podem ser obtidas, por exemplo, por meio da Shionogi, Inc. de Florham Park, Nova Jersey.

[0029] Em uma concretização, a cápsula 219 armazena ou encerra partículas, também chamadas aqui de pós. A cápsula 219 pode ser preenchida com pó de qualquer maneira conhecida aos versados na técnica. Por exemplo, tecnologias de enchimento ou fechamento a vácuo podem ser usadas. Em uma concretização, a cápsula 219 é preenchida com um medicamento em pó com uma densidade inferior a 0,10 g/cm3. O medicamento em pó alojado pela cápsula 219 também pode incluir qualquer uma de uma variedade de fármacos ativos, incluindo, por exemplo, levodopa. Em uma concretização, o pó alojado dentro da cápsula 219 tem uma massa de pelo menos 20 mg. Em outra concretização, a massa do pó é de pelo menos 25 mg, e até aproximadamente 30 mg.

[0030] Com referência às FIG. 2, o dispositivo de inalação 100 também inclui um mecanismo de perfuração 230 que é usado para perfurar pelo menos um furo em pelo menos uma abóbada da cápsula 219 para liberar o medicamento em pó contido na mesma na câmara 210. Na concretização ilustrada na FIG. 2, o mecanismo de perfuração 230 é configurado como um grampo substancialmente em forma de “U” tendo dois dentes 232. Em uma tal concretização, cada um dos dentes 232 é configurado com uma seção transversal quadrada 234, proporcionando assim uma ponta afiada e duas arestas de corte. Como alternativa, um, ou uma pluralidade de implementos do tipo agulha reta podem ser usados como o mecanismo de perfuração 230. Mecanismos de perfuração ilustrativos adicionais adequados para uso em conjunto com o dispositivo de inalação 100 são descritos em detalhes, por exemplo, na Patente US No 6,732,732 e na Publicação do Pedido de Patente US No 2009/0025721, cujas revelações são por meio deste incorporadas em sua totalidade para fins de referência. O mecanismo de perfuração 230 pode ser configurado para perfurar um, ou, como alternativa, múltiplos furos (através de um único, ou, alternativamente, múltiplos pontos de perfuração) na cápsula 219. Como descrito abaixo, entretanto, a área de superfície total de todos os furos perfurados é de maior importância do que o número real de furos perfurados.

[0031] O mecanismo de perfuração 230 é, de preferência, configurado para ser móvel entre uma posição de não-perfuração (como representado na FIG. 2) e uma parte de perfuração. Na posição de perfuração, os dentes 232 perfuram ou penetram na cápsula 219 para formar furos na mesma. Em uma concretização, um mecanismo de propensão é proporcionado, o qual propende o mecanismo de perfuração 230 na posição de não-pefuração. Na concretização ilustrada na FIG. 2, o mecanismo de propensão é configurado como uma primeira mola 242, a qual propende o grampo substancialmente em forma de U 230 na posição de não-perfuração.

[0032] Como observado acima com referência à FIG. 1, a parte de invólucro inferior 120 do dispositivo 100 inclui o invólucro interno 124 e o invólucro externo 126. Como mostra a FIG. 2, uma segunda mola 244 é disposta na parte de invólucro inferior 120. A segunda mola 244 propende o invólucro interno 124 em uma posição externa. Quando da compressão da segunda mola 244, o invólucro interno 124 se move a partir da posição externa para uma posição interna, dessa forma puxando a parte de invólucro inferior 120 em direção à parte de invólucro superior 130. A compressão da segunda mola 244 também causa a compressão da primeira mola 242, fazendo assim com que o mecanismo de perfuração 230 se mova para cima até a posição de perfuração e perfure ou penetra na cápsula 219 para formar furos na mesma. Após a liberação da compressão, a primeira e segunda molas 242, 244 retornam a seu estado propendido, retornando assim o mecanismo de perfuração 230 à sua posição de não-perfuração, e o invólucro interno 124 para sua posição externa. Em particular, após a liberação da compressão, a cápsula 219 é removida dos dentes 232 do mecanismo de perfuração 230 à medida que a primeira mola 242 retorna a seu estado propendido. A segunda mola 244 pode atuar como um sistema de suporte para remover a cápsula 219 dos dentes 232 do mecanismo de perfuração 230 caso a primeira mola 242 falhe em fazê-lo.

[0033] Embora o mecanismo de perfuração 230 do dispositivo de inalação 100 representado na FIG. 2 seja configurado para perfurar apenas uma única abóbada da cápsula 219, outras construções também estão dentro do escopo da invenção. Por exemplo, como será entendido por um indivíduo com conhecimento geral na técnica, o mecanismo de perfuração 230 também pode ser projetado para (ou um segundo mecanismo de perfuração pode ser empregado para) perfurar ambas as abóbadas da cápsula 219.

[0034] Como também representado na FIG. 2, um par de flanges 232 é disposto na parte de invólucro inferior 120. Um par de ranhuras 254 é disposto na parte de invólucro superior 130, de modo que os flanges 252 possam ser recebidos dentro das ranhuras 254 para, dessa forma, acoplar as partes de invólucro inferior e superior 120, 130. Em uma concretização, as partes de invólucro superior e inferior 120, 130 são acopladas a um engate de encaixe por fricção. Um engate de encaixe por fricção pode ser obtido usando a disposição de ranhura 254 e flange 252 representada na FIG. 2. Outras configurações alternativas para um engate de encaixe por fricção serão prontamente aparentes aos versados na técnica.

[0035] A FIG. 4 representa uma vista lateral de uma cápsula 219 que pode ser perfurada usando o dispositivo de inalação 100 ilustrativo descrito acima. Como ilustrado, a cápsula 219 inclui uma primeira abóbada 404, uma segunda abóbada oposta 408, e uma parte de parede cilíndrica 412 que é definida por um raio r. A parte de parede cilíndrica 412 estende-se entre a primeira e segunda extremidades 416 e 420, onde ela se encontra com a primeira e segunda extremidades 404 e 408, respectivamente.

[0036] A FIG. 5 representa uma vista superior da primeira abóbada 404 (isto é, uma vista da abóbada 404 quando ela é observada na direção da seta 424). Como ilustrado, a primeira abóbada 404 possui dois furos perfurados 504, 508 dentro de uma região anular 428. Como descrito em mais detalhes abaixo, a região de perfuração anular 428 representa a região preferida em uma superfície externa 432 da primeira abóbada 404 na qual serão perfurados os furos 504, 508. Em particular, em uma concretização, o mecanismo de perfuração 230 do dispositivo de inalação 100 é configurado para perfurar um centro de cada furo 504, 508 dentro da região de perfuração anular 428.

[0037] Em uma concretização, a superfície externa 432 da cápsula 219 está entre aproximadamente 0,08 mm e aproximadamente 0,12 mm de espessura. Por exemplo, a superfície externa 432 de cada uma da primeira abóbada 404, a segunda abóbada 408 e a parte de parede cilíndrica 412 pode ser de aproximadamente 0,10 mm de espessura. Dentro dessa superfície externa 432, a cápsula 219 pode ser oca, e, como descrito acima, pode ser pelo menos parcialmente preenchida com um medicamento em pó. Materiais, tal como, por exemplo, hidroxi propil metil celulose ou gelatina, podem formar a superfície externa relativamente fina 432 da cápsula 219 (isto é, as abóbadas opostas 404 e 408 e a parte de parede cilíndrica 412).

[0038] Como ilustrado nas FIGS. 4 e 5, a região de perfuração anular 428 está situada na superfície externa 432 da primeira abóbada 404 entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,8r. Em outras palavras, a localização preferida para o centro de cada furo perfurado 504, 508 está em uma região anular da abóbada 404 que está posicionada entre aproximadamente 40% e aproximadamente 80% do raio da abóbada para longe de um eixo central 436 da abóbada 404. Como exemplo, para uma cápsula 219 de tamanho 00 (isto é, 0,95 cm3), a região de perfuração anular 428 está situada entre aproximadamente 0,16 cm e aproximadamente 0,32 cm para longe do eixo central 436 da abóbada 404. Foi descoberto que, ao perfurar a abóbada 404 nesta região 428, a maior parte da força é transmitida para a parede cilíndrica 412 da cápsula 219, exercendo assim o mínimo de força possível sobre a abóbada 404. Tal abordagem permite o uso de dentes relativamente grandes 232 no mecanismo de perfuração 230 de modo a produzir furos grandes 504, 508 na abóbada 404 sem contrair a cápsula 219.

[0039] Em particular, quando o mecanismo de perfuração 230 é configurado para perfurar uma única abóbada 404 da cápsula 219 (como é o caso, por exemplo, no dispositivo de inalação 100 ilustrativo representado na FIG. 2), a área de superfície total combinada de todos os furos perfurados 504, 508 pode ser de até aproximadamente 15% de uma área de superfície total da abóbada 404. Como exemplo, cada furo perfurado 504, 508 pode representar aproximadamente 7,5% da área de superfície total da abóbada 404, e assim, em combinação, os furos perfurados 504, 508 podem representar aproximadamente 15% da área de superfície total da abóbada 404. Esta é uma área de furo total substancial que está disponível para emissão de dose a partir da cápsula 219.

[0040] De fato, durante o teste, verificou-se que uma dose completa de um pó de baixa densidade (isto é, inferior a 0,10 g/cm3) pode ser emitida a partir da cápsula 219 e consumida por um paciente adulto típico em uma única respiração (isto é, emitida em uma taxa de fluxo volumétrica suficiente e uma grandeza de fluxo volumétrico alcançável), em que a área de superfície total combinada de todos os furos está entre aproximadamente 3% e aproximadamente 15% de uma área de superfície total de uma única abóbada 404, ou, de forma equivalente, em que a área de superfície total combinada de todos os furos perfurados está entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 2,2% de uma área de superfície total de toda a cápsula 219. Como exemplo, para uma cápsula 219 de tamanho 00 (isto é, 0,95 cm3), a área de superfície total preferida para todos os furos perfurados 504, 508 está entre aproximadamente 0,03 cm2 e 0,14 cm2.

Resultados Experimentais e Simulação

[0041] O efeito da área de superfície total combinada de todos os furos perfurados sobre a eficiência da distribuição de dose foi examinada usando uma formulação de pó seco de alto desempenho, baixa densidade representativa. Em particular, cápsulas de tamanho 00 (isto é, 0,95 cm3) foram preenchidas com quantidades iguais de pó e perfuradas de tal maneira a criar furos com uma área de superfície total combinada que varia de 0,027 cm2 a 0,066 cm2 (isto é, 0,0042 pol2 a 0,0102 pol2). Aproximadamente 30 cápsulas foram testadas para cada valor de área de furo alvo. A porcentagem da massa de pó preenchida emitida durante uma respiração simulada foi então medida para cada configuração de área de furo. Especificamente, este estudo de emissão de dose foi realizado a uma taxa de fluxo de inalação simulada e desempenho de volume associado a pacientes pediátricos típicos. O estudo, portanto, representa o pior caso em populações adultas (isto é, o estudo é representativo dos 5% a 10% inferiores dos adultos). Os resultados do estudo são ilustrados na tabela 600 da FIG. 6 e no gráfico correspondente 700 da FIG. 7.

[0042] A partir dos resultados ilustrados nas FIGS. 6 e 7, concluiu-se que a fração média de pó emitida em uma única respiração aumenta assintoticamente rumo a 100% com área de furo perfurado crescente. Além disso, a variabilidade da emissão de dose segue uma relação inversa com a área de superfície total combinada de todos os furos perfurados, à medida que o desvio padrão (uma medida da variabilidade de distribuição de dose) diminui com o aumento da área do furo perfurado.

[0043] Em particular, como pode ser visto na tabela 600 representada na FIG. 6, quando uma área de superfície total combinada de todos os furos perfurados for de aproximadamente 0,5% da área de superfície total de toda a cápsula, 48% do pó da cápsula são emitidos, em média, em uma única respiração de um paciente pediátrico. Isso representa o limite inferior em uma porcentagem aceitável de pó a ser emitida em uma única respiração de um paciente pediátrico. Em um adulto típico, uma porcentagem de pó muito superior (por exemplo, essencialmente uma dose completa) seria emitida quando a área de superfície total combinada de todos os furos perfurados for de aproximadamente 0,5% da área de superfície total de toda a cápsula. Este valor mínimo de área superfície para os furos perfurados, portanto, também representa o limite inferior em uma porcentagem aceitável de pó a ser emitida em uma única respiração de um paciente adulto.

[0044] Embora a porcentagem de pó emitida em uma única respiração do paciente aumente com o aumento da área do furo perfurado, isso ocorre geralmente de forma assintótica. Foi descoberto que é indesejável que a área de superfície total combinada de todos os furos de perfuração é maior do que aproximadamente 2,2% da área de superfície total de toda a cápsula, uma vez que a força de perfuração que resulta da produção de furos perfurados maiores do que esse tamanho pode se aproximar ou ultrapassar os limites de carregamento para materiais de cápsula típicos, tal como hidroxi propil metil celulose e gelatina. Além do mais, é tipicamente desnecessário que a área de superfície total combinada de todos os furos perfurados seja maior do que aproximadamente 2,2% da área de superfície total de toda a cápsula, uma vez que, como pode ser visto na tabela 600 da FIG. 6 e no gráfico 700 da FIG. 7, a porcentagem de pó emitida a partir da cápsula se aproxima de 100% geralmente de forma assintótica e existe pouco ou nenhum benefício apreciável (em termos de porcentagem de pó emitido a partir da cápsula) para áreas de furo perfurado além desse tamanho.

[0045] O uso de furos perfurados com uma área de superfície total combinada em faixas mais estreitas entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 2,2% da área de superfície total de toda a cápsula (por exemplo, com valores mínimos de aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 1,1% e/ou aproximadamente 1,3% da área de superfície total de toda a cápsula em qualquer combinação com valores máximos de aproximadamente 1,6%, aproximadamente 1,8%, aproximadamente 2,0% e/ou aproximadamente 2,2% da área de superfície total de toda a cápsula) também é contemplado e está dentro do escopo da presente invenção.

[0046] Um fator limitante para posicionar um furo perfurado na abóbada de umacápsula é a resistência do material e a tendência de se curvar sob carga. De modo que o material da cápsula seja penetrado, o material da cápsula precisa essencialmente manter sua posição antes de penetrar na ponta perfurando a superfície da cápsula. Se o material da cápsula se curvar (por exemplo, flexionar para dentro) a um grau muito elevado antes de ocorrer a perfuração, a abóbada da cápsula tenderá a se dobrar antes de a ponta penetrar totalmente e criar um furo no material da cápsula. O uso da Análise de Elemento Finito (“FEA”) e as propriedades mecânicas do material da cápsula, a resposta do material da cápsula a um carregamento de força constante em diferentes posições ao longo do raio da abóbada da cápsula foi simulada. Os resultados dessa análise são ilustrados na tabela 800 da FIG. 8 e no gráficocorrespondente 900 da FIG. 9.

[0047] A análise prevê, como pode ser observado nas FIGS. 8 e 9, que uma alteração no grau de deflexão em resposta a uma força de carregamento constante similar à transmitida ao material de cápsula durante a perfuração ocorrerá entre 40% a 50% do raio da abóbada. A alteração, à medida que se move de um furo perfurado centrado em 50% do raio da abóbada em direção a um furo perfurado centrado em 40% do raio da abóbada, é uma transição da curvatura menor (que é deformação recuperável ou elástica) para a deformação plástica ou irreversível. Esta transição ocorre quando o material da cápsula começa a ceder sob carga. Uma vez que este ponto de transição seja alcançado, a eficiência da geração do furo perfurado é reduzida consideravelmente, uma vez que a abóbada da cápsula irá continuar a se curvar sob carga crescente em vez de ser penetrada.

[0048] Um estudo de laboratório separado medindo a eficiência da geração de furo perfurado para várias posições geométricas de duas pontas penetrantes foi realizado para confirmar esses resultados de simulação. O estudo mostrou que, uma vez que os centros dos furos perfurados alcançaram valores inferiores a 0,4r, a taxa de contração da abóbada aumentou drasticamente. A natureza da contração da abóbada era tal que uma emissão de dose confiável era pouco provável de ocorrer com posições de penetração em menos de 0,4r.

[0049] Por conseguinte, como mencionado acima, a localização preferida para o centro de cada furo perfurado está em uma região anular da abóbada da cápsula que está situada em não menos do que 0,4r (e, em algumas concretizações, em não menos do que 0,5r). Por exemplo, a região de perfuração anular pode estar situada entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,6r, ou entre aproximadamente 0,4r e aproximadamente 0,8r. De fato, na prática, a região de perfuração anular pode estar situada em qualquer região da abóbada da cápsula tendo um valor mínimo de aproximadamente 0,4r, aproximadamente 0,5r e/ou aproximadamente 0,6r em qualquer combinação com um valor máximo de aproximadamente 0,6r, aproximadamente 0,7r e/ou aproximadamente 0,8r. Tentar perfurar a abóbada da cápsula em uma região maior do que 0,8r é indesejável por várias razões. Por exemplo, acima de 0,8r, o dente do mecanismo de perfuração poderia escorregar para fora da abóbada da cápsula e/ou romper a parte de parede cilíndrica da cápsula. O rompimento da parte de parede cilíndrica da cápsula poderia deixar um furo muito grande na cápsula e/ou fazer com que partes da cápsula sejam rasgadas e (potencialmente) inaladas pelo paciente. Tentar perfurar a abóbada da cápsula em uma região maior do que 0,8r também poderia criar uma carga lateral sobre a cápsula, fazendo-a se curvar deforma prejudicial dentro da câmara do inalador.

Método de Uso Ilustrativo

[0050] Em um método de uso ilustrativo do dispositivo de inalação 100, um usuário (por exemplo, um paciente) coloca a cápsula 219 contendo um medicamento em pó dentro da câmara cilíndrica 210. Quando o usuário comprime o dispositivo de inalação 100, o mecanismo de perfuração 230 é movido em direção à cápsula 219, perfurando assim a cápsula 219 e causando a liberação do medicamento em pó na câmara 210. Após a liberação para a câmara 210, o medicamento em pó é então inalado pelo usuário através das aberturas 224 e da peça de inalação 226. Como observado, a peça de inalação 226 pode ser configurada tanto com um bocal quanto como uma peça de nariz. Para usos subsequentes, o usuário meramente substitui a cápsula esvaziada 219 por outra cápsula 219 que contém uma nova carga do medicamento em pó.

[0051] Tendo-se descrito certas concretizações da invenção, será aparente aos indivíduos com conhecimento geral na técnica que outras concretizações incorporando os conceitos aqui revelados podem ser usadas sem se afastar do espírito e do âmbito da invenção. Por conseguinte, as concretizações descritas deverão ser consideradas sob todos os pontos de vista somente como ilustrativas e não restritivas.

Claims

1. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219) para liberar um medicamento em pó a partir da mesma, o dispositivo compreendendo: (a) a cápsula (219) compreendendo: abóbadas opostas (404, 408); uma parte de parede cilíndrica (412) definida por um raio de parede de cápsula r medido a partir de um eixo central das abóbadas opostas (404, 408); e um volume maior ou igual a 0,50 cm3; e (b) o dispositivo de inalação compreendendo: uma câmara (210) para receber a cápsula (219); e um mecanismo (230) para perfurar pelo menos um furo (504, 508) em somente uma abóbada única (404) da cápsula (219), CARACTERIZADA pelo fato de que um centro de cada furo (504, 508) está localizado dentro de uma região de perfuração anular (428) unida e definida na abóbada única (404) por 0,4r e 0,8r, e em que uma área de superfície total de todos os furos perfurados (504, 508) está entre 0,5% e 2,2% de uma área de superfície total de toda a cápsula (219).

2. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a área de superfície total de todos os furos perfurados (504, 508) é entre 3% e 15% de uma área de superfície total da abóbada única (404).

3. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a cápsula (219) aloja um medicamento em pó compreendendo levodopa como um fármaco ativo.

4. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a cápsula (219) aloja um medicamento em pó tendo uma densidade inferior a 0,10 g/cm3.

5. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que uma superfície externa da cápsula (219) compreende uma espessura entre 0,08 mm e 0,12 mm.

6. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que cada uma dentre as abóbadas opostas (404, 408) e a parte de parede cilíndrica (412) compreende um material selecionado dentre o grupo que consiste de hidroxi propil metil celulose e gelatina.

7. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato do dispositivo de inalação (100) compreender adicionalmente uma parte de inalação (220) acoplada à câmara (210), a parte de inalação (220) definindo pelo menos uma abertura (224) emitindo o medicamento em pó através da mesma.

8. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a câmara (210) compreende uma parede definindo uma pluralidade de respiros (218) para introduzir ar na câmara (210) para dispersar o medicamento em pó liberado a partir da cápsula (219).

9. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o mecanismo (230) para perfurar o pelo menos um furo (504, 508) na abóbada única (404) compreende uma pluralidade de dentes (232).

10. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o mecanismo (230) para perfurar o pelo menos um furo (504, 508) na abóbada única (404) é móvel entre uma posição de não-perfuração e uma posição de perfuração.

11. Combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) para perfurar a cápsula (219), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a região de perfuração anular (428) é unida e definida na abóbada única (404) por 0,5r e 0,7r, ou por 0,4r e 0,6r, ou por 0,5r e 0,6r.

12. Método de utilizar a combinação de cápsula (219) e dispositivo de inalação (100) conforme definida na reivindicação 1, o método CARACTERIZADO por compreender as etapas de: receber, dentro de uma câmara (210) do dispositivo de inalação (100), uma cápsula (219) compreendendo abóbadas opostas (404, 408), uma parte de parede cilíndrica (412) definida por um raio de parede de cápsula r medido a partir de um eixo central das abóbadas opostas (404, 408) e um volume maior ou igual a 0,50 cm3; e perfurar pelo menos um furo (504, 508) somente em uma abóbada única (404) da cápsula (219), um centro de cada furo (504, 508) sendo localizado dentro de uma região de perfuração anular (428) unida e definida na abóbada única (404) por 0,4r e 0,8r, em que uma área de superfície total de todos os furos perfurados (504, 508) é entre 0,5% e 2,2% de uma área de superfície total de toda a cápsula (219).

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a área de superfície total de todos os furos perfurados (504, 508) está entre 3% e 15% de uma área de superfície total da abóbada única (404).

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de perfurar o pelo menos um furo (504, 508) na abóbada única (404) faz com que um medicamento em pó seja liberado a partir da cápsula (219).

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento em pó compreende levodopa como um fármaco ativo.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento em pó compreende uma densidade inferior a 0,10 g/cm3.

17. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que uma superfície externa da cápsula (219) compreende uma espessura entre 0,08 mm e 0,12 mm.

18. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que cada uma dentre as abóbadas opostas (404, 408) e a parte de parede cilíndrica (412) compreende um material selecionado dentre o grupo que consiste de hidroxi propil metil celulose e gelatina.

19. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a região de perfuração anular (428) é unida e definida na abóbada única (404) por 0,5r e 0,7r, ou por 0,4r e 0,6r, ou por 0,5r e 0,6r.