CN104971047B - 具有生物黏附特性的天麻素鼻用淀粉微球及其制备方法 - Google Patents
具有生物黏附特性的天麻素鼻用淀粉微球及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用淀粉微球，所述微球按如下方法制备：以淀粉的氢氧化钠水溶液为水相；将天麻素分散于乙酸乙酯中，为油相；室温条件下将油相缓慢加入水相中，同向搅拌得到O/W初乳；将含Span80的液体石蜡加热至40～50℃，将上述初乳加入其中，并同向搅拌乳化20～40min，再加入交联剂环氧氯丙烷，于30～50℃下交联3～5h后，离心，倾去上层油相，下层微球分别经乙酸乙酯、无水乙醇、丙酮洗涤后，减压干燥，得到所述的天麻素鼻用淀粉微球；本发明制备的天麻素鼻用淀粉微球在鼻腔滞留时间长，释药速度平稳、完全，可提高脑内药物分布、生物利用度与药效作用，且安全无毒。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用淀粉微球及其制备方法，属于药物制剂领域。
(二)背景技术
天麻素(对羟基苯甲醇-β-D葡萄吡喃糖苷)是天麻的主要化学成分，也是天麻活性成分中含量最高的有效单体成分，具有镇静催眠、抗癫痫、镇痛、保护神经元细胞、抗氧化、抗炎、增强机体免疫力等多种药理作用，广泛应用于偏头痛、眩晕、神经衰弱、脑梗死等疾病的治疗，且毒性低，不良反应小。目前，临床应用的天麻素制剂主要有片剂、注射剂等剂型。
天麻素的作用部位在于脑部中枢，而其为水溶性药物，不易透过血脑屏障，有研究认为天麻素的作用是透过血脑屏障后在脑内代谢为苷元而保留在脑内发挥疗效。常规途径给药，脑内的药物浓度低，需要较大的给药剂量才能达到治疗效果。而且天麻素的代谢非常快，在体内不易积蓄，为保持疗效，临床要求给药频繁。但是频繁注射给药会增加病人的痛苦，口服给药剂量大时会出现恶心等胃肠道副反应。
鼻腔给药系统，通常是指在鼻腔内使用而发挥全身治疗作用的制剂，与其它给药途径相比较，其具有以下特点：①鼻黏膜面积大，黏膜下血管非常丰富，动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药物可迅速吸收，自血管进入体循环；②避免了药物口服时的首过效应，生物利用度较高；③给药方便，便于患者自己用药，依从性好。
有研究显示，一些药物经鼻腔给药，可以绕过血脑屏障，直接入脑，提高生物利用度，从而减少给药剂量、给药次数，减少外周药物的浓度，且给药方便，改善患者的依从性。因此，鼻黏膜有望成为天麻素向脑内输送的新途径。
已授权专利“天麻素鼻腔给药制剂”(专利号CN200610053088)中已提到天麻素以鼻喷雾剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、粉末剂剂型给药，制剂中含有一种或多种辅助剂，包括渗透促进剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH促进剂；此外，在制剂中加入泊洛沙姆407与188组合(天然或合成的高分子化合物)，在30℃以上时可使溶液转化为凝胶粘附于鼻腔上，延长天麻素在鼻腔的停留时间。文献“天麻素鼻用原位凝胶靶向性研究”(四川大学学报，2008，39(3)：438-440)报道，用离子敏感型凝胶材料去乙酰结冷胶为基质制备天麻素鼻用原位凝胶，大鼠经鼻给予天麻素鼻用原位凝胶后，大鼠脑组织中的药物分布显著高于天麻素静注给药组(P<0.01)。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用淀粉微球及其制备方法，本发明方法制备的天麻素鼻用淀粉微球平均粒径50μm左右(90％在40-60μm间)，具有鼻粘膜黏附特性，在鼻腔内滞留时间长(可达4小时)，释药完全，天麻素包封于微球中，不受鼻腔内代谢酶的影响，稳定性好，脑内药物分布高，显著提高了药物生物利用度与治疗偏头痛等脑部疾病的药效作用；且不影响鼻纤毛的运动(生理功能)，对鼻粘膜无明显刺激性，局部安全性好。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用淀粉微球，所述微球按如下方法制备得到：
将淀粉溶于0.05～0.2g/mL氢氧化钠水溶液中，配制成淀粉浓度为25wt％～50wt％的淀粉溶液，为水相；将天麻素分散于乙酸乙酯A中，为油相；室温条件下，将所述油相缓慢加到所述水相中，同向搅拌得到O/W初乳；将含有2.0wt％～4.5wt％Span80(乳化剂)的液体石蜡预先加热至40～50℃，再将上述所得O/W初乳加到液体石蜡中，同向搅拌乳化20～40min，然后加入交联剂环氧氯丙烷，在温度30～50℃下交联3～5h后，离心，倾去上层油相，下层微球分别经乙酸乙酯B、无水乙醇、丙酮洗涤后，减压干燥，得到所述的具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球；
所述淀粉与天麻素的质量比为1.0～10：1；所述乙酸乙酯A的体积用量是所述水相体积的5％～15％；所述液体石蜡与所述初乳的体积比为8～12：1。
本发明所述的天麻素鼻用淀粉微球，优选所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.1～0.15g/mL。
优选配制所得淀粉溶液中，淀粉浓度为35wt％～45wt％。
推荐所述交联剂环氧氯丙烷与淀粉的质量比为1～2：1。
优选所述淀粉与天麻素的质量比为1.5～5.0：1。
优选所述乙酸乙酯A的体积用量是所述水相体积的8％～12％。
所述同向搅拌得到O/W初乳过程中，推荐同向搅拌的速率为800～1200rpm。
所述同向搅拌乳化过程中，推荐同向搅拌的速率为600～1400rpm。
本发明中，术语“乙酸乙酯A”、“乙酸乙酯B”没有特殊的含义，均指一般意义上的乙酸乙酯，标记为“A”、“B”只是用于区分不同操作步骤中有所用到的乙酸乙酯。
本发明所述的具有生物黏附特性的天麻素鼻用淀粉微球具有以下优点：
(1)本发明制备的天麻素鼻用淀粉微球外观呈淡黄色疏松粉末，平均粒径50μm左右(90％在40-60μm间)，包封率、载药量高，扫描电镜观察很少粘连，球形、圆整度好，流动性好；
(2)本发明制备的天麻素鼻用淀粉微球具有较好的鼻黏膜黏附特性，药物在鼻腔内滞留时间长，天麻素在微球鼻腔滞留时间内释放完全，脑内药物分布与生物利用度较高，治疗偏头痛等脑部疾病的药效作用强；
(3)本发明制备的天麻素鼻用淀粉微球不影响鼻纤毛的运动，对鼻黏膜无明显刺激性，局部安全性好。
(四)附图说明
图1a实施例1制备的天麻素鼻用淀粉微球扫描电镜图(×900，WD24.5mm)；
图1b实施例1制备的天麻素鼻用淀粉微球扫描电镜图(×900，WD24.2mm)；
图2a实施例7中生理盐水给药扫描电镜图(×2.0k)；
图2b实施例7中空白淀粉微球给药扫描电镜图(×2.0k)；
图2c实施例7中天麻素给药扫描电镜图(×2.0k)；
图2d实施例7中天麻素鼻用淀粉微球给药扫描电镜图(×2.0k)；
图2e实施例7中脱氧胆酸钠给药扫描电镜图(×2.0k)；
(五)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
(1)制备水相：称取淀粉4.5g，溶于10mL 0.1g/mL氢氧化钠水溶液中，配制淀粉浓度为45wt％的淀粉溶液，静置30min除去气泡，即得水相。
(2)制备油相：称取天麻素2.0g，分散于1mL乙酸乙酯中，即得油相。
(3)制备O/W初乳：室温条件下将油相缓慢加入水相中，以1000rpm的速率同向搅拌得到O/W初乳9.0mL。
(4)制备微球：将含有3.5g Span80的100mL液体石蜡预热至40℃后，将上述初乳加入其中，并以1000rpm的速率同向搅拌乳化20min；再加入交联剂环氧氯丙烷(ECH)5.1mL，在40℃下交联4h后，离心，倾去上层油相；下层微球经乙酸乙酯(100mL×3)、无水乙醇(70mL×1)、丙酮(15mL×1)洗涤，减压干燥，得到天麻素鼻用淀粉微球6.64g。
采用电镜扫描法(SEM)检测上述天麻素鼻用淀粉微球的微观特征，检测结果如图1a、1b所示：天麻素鼻用淀粉微球形态规则，呈圆球形；微球表面药物晶体较少。
用带标尺的显微镜(×100)测定天麻素鼻用淀粉微球的平均粒径与粒径分布，结果微球平均粒径为52.69μm，其中40-60μm的微球占总数的90.64％。
采用HPLC法测定天麻素鼻用淀粉微球中天麻素含量，计算得到微球的载药量和包封率分别为25.69％和85.25％。
采用蟾蜍黏膜试验，以普通药物粉末为对照，测定天麻素鼻用淀粉微球的黏附力，结果显示，普通药物粉末的滞留时间为176.92s，纤毛清除速率为0.34mm/min，折算成在人鼻黏膜的滞留时间为20-30min；而天麻素鼻用淀粉微球的滞留时间为1258.67s，纤毛清除速率为0.06mm/min，折算成在人体鼻腔的滞留时间约为3-4h，表明天麻素鼻用淀粉微球具有明显的黏膜黏附性，可较好满足鼻腔给药要求。
体外释药试验结果表明，天麻素原料药及天麻素鼻用淀粉微球的体外释放动力学模型均最接近Weibull模型。由Weibull方程求得天麻素原料药的t50(释放50％所需时间)和t90(释放90％所需时间)分别为12.68min和44.57min，天麻素鼻用淀粉微球的t50和t90分别为45.08min和145.73min；天麻素鼻用淀粉微球在鼻腔滞留时间内释药完全，满足鼻腔给药的要求。
实施例2
(1)制备水相：称取淀粉3.0g，溶于10mL 0.05g/mL氢氧化钠水溶液中，配制淀粉浓度为30wt％的淀粉溶液，静置30min除去气泡，即得水相。
(2)制备油相：称取天麻素2.0g，分散于0.8mL乙酸乙酯中，即得油相。
(3)制备O/W初乳：室温条件下将油相缓慢加入水相中，以800rpm的速率同向搅拌得到O/W初乳10.0mL。
(4)制备微球：将含2.8g Span80的80mL液体石蜡预热至40℃后，将上述初乳加入其中，并以1400rpm的速率同向搅拌乳化30min，再加入交联剂环氧氯丙烷(ECH)3mL，在40℃下交联4h后，离心、倾去上层油相，下层微球经乙酸乙酯(100mL×3)、无水乙醇(70mL×1)、丙酮(15mL×1)洗涤，减压干燥，得到天麻素鼻用淀粉微球5.77g。
采用电镜扫描法(SEM)检测上述天麻素鼻用淀粉微球的微观特征，检测结果显示：天麻素鼻用淀粉微球形态规则，呈圆球形；微球表面药物晶体较少。
用带标尺的显微镜(×100)测定天麻素鼻用淀粉微球的平均粒径与粒径分布，结果微球平均粒径为49.09μm，其中40-60μm的微球占总数的84.54％。
采用HPLC法测定天麻素鼻用淀粉微球中天麻素含量，计算得到微球的载药量和包封率分别为28.67％和82.65％
采用蟾蜍黏膜试验，以普通药物粉末为对照，测定天麻素鼻用淀粉微球的黏附力，结果显示，普通药物粉末的滞留时间为176.89s，纤毛清除速率为0.34mm/min，折算成在人鼻黏膜的滞留时间为20-30min；而天麻素鼻用淀粉微球的滞留时间为1245.03s，纤毛清除速率为0.06mm/min，折算成在人体鼻腔的滞留时间约为3-4h，表明天麻素鼻用淀粉微球具有明显的黏膜黏附性，可较好满足鼻腔给药要求。
体外释药试验结果表明，天麻素原料药及天麻素鼻用淀粉微球的体外释放动力学模型均最接近Weibull模型。由Weibull方程求得天麻素原料药的t50(释放50％所需时间)和t90(释放90％所需时间)分别为12.63min和44.51min，天麻素鼻用淀粉微球的t50和t90分别为42.69min和135.43min；天麻素鼻用淀粉微球在鼻腔滞留时间内释药完全，满足鼻腔给药的要求。
实施例3
(1)制备水相：称取淀粉30g，溶于100mL 0.1g/mL氢氧化钠水溶液中，配制淀粉浓度为30wt％的淀粉溶液，静置30min除去气泡，即得水相。
(2)制备油相：称取天麻素30g，分散于15mL乙酸乙酯中，即得油相。
(3)制备O/W初乳：室温条件下将油相缓慢加入水相中，以1200rpm的速率同向搅拌得到O/W初乳100mL。
(4)制备微球：将含20.0g Span80的1000mL液体石蜡预热至40℃后，将上述初乳加入其中并以1400rpm的速率同向搅拌乳化40min，再加入交联剂环氧氯丙烷(ECH)51mL，在40℃下交联3h后，离心、倾去上层油相，下层微球经乙酸乙酯(1500mL×3)、无水乙醇(1000mL×1)、丙酮(200mL×1)洗涤，减压干燥，得到天麻素鼻用淀粉微球92.37g。
采用电镜扫描法(SEM)检测上述天麻素鼻用淀粉微球的微观特征，检测结果显示：天麻素鼻用淀粉微球形态规则，呈圆球形；微球表面药物晶体较少。
用带标尺的显微镜(×100)测定天麻素鼻用淀粉微球的平均粒径与粒径分布，结果微球平均粒径为50.83μm，其中40-60μm的微球占总数的86.32％。
采用HPLC法测定天麻素鼻用淀粉微球中天麻素含量，计算得到微球的载药量和包封率分别为26.97％和83.04％
采用蟾蜍黏膜试验，以普通药物粉末为对照，测定天麻素鼻用淀粉微球的黏附力，结果显示，普通药物粉末的滞留时间为176.93s，纤毛清除速率为0.34mm/min，折算成在人鼻黏膜的滞留时间为20-30min；而天麻素鼻用淀粉微球的滞留时间为1167.34s，纤毛清除速率为0.07mm/min，折算成在人体鼻腔的滞留时间约为3-4h，表明天麻素鼻用淀粉微球具有明显的黏膜黏附性，可较好满足鼻腔给药要求。
体外释药试验结果表明，天麻素原料药及天麻素鼻用淀粉微球的体外释放动力学模型均最接近Weibull模型。由Weibull方程求得天麻素原料药的t50(释放50％所需时间)和t90(释放90％所需时间)分别为12.67min和44.55min，天麻素鼻用淀粉微球的t50和t90分别为38.98min和124.23min；天麻素鼻用淀粉微球在鼻腔滞留时间内释药完全，满足鼻腔给药的要求。
实施例4
(1)制备水相：称取淀粉2.5g，溶于10mL 0.15g/mL氢氧化钠水溶液中，配制淀粉浓度为25wt％的淀粉溶液，静置30min除去气泡，即得水相。
(2)制备油相：称取天麻素2.0g，分散于1.0mL乙酸乙酯中，即得油相。
(3)制备O/W初乳：室温条件下将油相缓慢加入水相中，以800rpm的速率同向搅拌得到O/W初乳9.0mL。
(4)制备微球：将含2.0g Span80的100mL液体石蜡预热至50℃后，将上述初乳加入其中并以600rpm的速率同向搅拌乳化30min，再加入交联剂环氧氯丙烷(ECH)5.1mL，在30℃下交联5h后，离心、倾去上层油相，下层微球经乙酸乙酯(100mL×3)、无水乙醇(70mL×1)、丙酮(15mL×1)洗涤，减压干燥，得到天麻素鼻用淀粉微球6.09g。
采用电镜扫描法(SEM)检测上述天麻素鼻用淀粉微球的微观特征，检测结果显示：天麻素鼻用淀粉微球形态规则，呈圆球形；微球表面药物晶体较少。
用带标尺的显微镜(×100)测定天麻素鼻用淀粉微球的平均粒径与粒径分布，结果微球平均粒径为48.43μm，其中40-60μm的微球占总数的83.97％。
采用HPLC法测定天麻素鼻用淀粉微球中天麻素含量，计算得到微球的载药量和包封率分别为27.03％和82.34％
采用蟾蜍黏膜试验，以普通药物粉末为对照，测定天麻素鼻用淀粉微球的黏附力，结果显示，普通药物粉末的滞留时间为176.94s，纤毛清除速率为0.33mm/min，折算成在人鼻黏膜的滞留时间为20-30min；而天麻素鼻用淀粉微球的滞留时间为1233.46s，纤毛清除速率为0.07mm/min，折算成在人体鼻腔的滞留时间约为3-4h，表明天麻素鼻用淀粉微球具有明显的黏膜黏附性，可较好满足鼻腔给药要求。
体外释药试验结果表明，天麻素原料药及天麻素鼻用淀粉微球的体外释放动力学模型均最接近Weibull模型。由Weibull方程求得天麻素原料药的t50(释放50％所需时间)和t90(释放90％所需时间)分别为12.69min和44.58min，天麻素鼻用淀粉微球的t50和t90分别为41.16min和127.83min；天麻素鼻用淀粉微球在鼻腔滞留时间内释药完全，满足鼻腔给药的要求。
实施例5
(1)制备水相：称取淀粉3.5g，溶于10mL 0.2g/mL氢氧化钠水溶液中，配制淀粉浓度为35wt％的淀粉溶液，静置30min除去气泡，即得水相。
(2)制备油相：称取天麻素2.0g，分散于1.2mL乙酸乙酯中，即得油相。
(3)制备O/W初乳：室温条件下将油相缓慢加入水相中，以800rpm的速率同向搅拌得到O/W初乳10.0mL。
(4)制备微球：将含5.4g Span80的120mL液体石蜡预热至45℃后，将上述初乳加入其中并以1400rpm的速率同向搅拌乳化20min，再加入交联剂环氧氯丙烷(ECH)4mL，在40℃下交联5h后，离心、倾去上层油相，下层微球经乙酸乙酯(100mL×3)、无水乙醇(70mL×1)、丙酮(15mL×1)洗涤，减压干燥，得到天麻素鼻用淀粉微球6.49g。
采用电镜扫描法(SEM)检测上述天麻素鼻用淀粉微球的微观特征，检测结果显示：天麻素鼻用淀粉微球形态规则，呈圆球形；微球表面药物晶体较少。
用带标尺的显微镜(×100)测定天麻素鼻用淀粉微球的平均粒径与粒径分布，结果微球平均粒径为45.91μm，其中40-60μm的微球占总数的83.57％。
采用HPLC法测定天麻素鼻用淀粉微球中天麻素含量，计算得到微球的载药量和包封率分别为24.93％和80.86％
采用蟾蜍黏膜试验，以普通药物粉末为对照，测定天麻素鼻用淀粉微球的黏附力，结果显示，普通药物粉末的滞留时间为176.89s，纤毛清除速率为0.34mm/min，折算成在人鼻黏膜的滞留时间为20-30min；而天麻素鼻用淀粉微球的滞留时间为1241.57s，纤毛清除速率为0.06mm/min，折算成在人体鼻腔的滞留时间约为3-4h，表明天麻素鼻用淀粉微球具有明显的黏膜黏附性，可较好满足鼻腔给药要求。
体外释药试验结果表明，天麻素原料药及天麻素鼻用淀粉微球的体外释放动力学模型均最接近Weibull模型。由Weibull方程求得天麻素原料药的t50(释放50％所需时间)和t90(释放90％所需时间)分别为12.70min和44.54min，天麻素鼻用淀粉微球的t50和t90分别为44.27min和144.65min；天麻素鼻用淀粉微球在鼻腔滞留时间内释药完全，满足鼻腔给药的要求。
实施例6
(1)制备水相：称取淀粉50g，溶于100mL 0.2g/mL氢氧化钠水溶液中，配制淀粉浓度为50wt％的淀粉溶液，静置30min除去气泡，即得水相。
(2)制备油相：称取天麻素5g，分散于5mL乙酸乙酯中，即得油相。
(3)制备O/W初乳：室温条件下将油相缓慢加入水相中，以1000rpm的速率同向搅拌得到O/W初乳96.0ml。
(4)制备微球：将含35.0g Span80的1000mL液体石蜡预热至40℃后，将上述初乳加入其中并以600rpm的速率同向搅拌乳化40min，再加入交联剂环氧氯丙烷(ECH)51mL，在50℃下交联5h后，离心、倾去上层油相，下层微球经乙酸乙酯(1000mL×3)、无水乙醇(700mL×1)、丙酮(150mL×1)洗涤，减压干燥，得到天麻素鼻用淀粉微球20.04g。
采用电镜扫描法(SEM)检测上述天麻素鼻用淀粉微球的微观特征，检测结果显示：天麻素鼻用淀粉微球形态规则，呈圆球形；微球表面药物晶体较少。
用带标尺的显微镜(×100)测定天麻素鼻用淀粉微球的平均粒径与粒径分布，结果微球平均粒径为53.18μm，其中40-60μm的微球占总数的91.03％。
采用HPLC法测定天麻素鼻用淀粉微球中天麻素含量，计算得到微球的载药量和包封率分别为21.87％和87.65％
采用蟾蜍黏膜试验，以普通药物粉末为对照，测定天麻素鼻用淀粉微球的黏附力，结果显示，普通药物粉末的滞留时间为176.93s，纤毛清除速率为0.33mm/min，折算成在人鼻黏膜的滞留时间为20-30min；而天麻素鼻用淀粉微球的滞留时间为1247.23s，纤毛清除速率为0.06mm/min，折算成在人体鼻腔的滞留时间约为3-4h，表明天麻素鼻用淀粉微球具有明显的黏膜黏附性，可较好满足鼻腔给药要求。
体外释药试验结果表明，天麻素原料药及天麻素鼻用淀粉微球的体外释放动力学模型均最接近Weibull模型。由Weibull方程求得天麻素原料药的t50(释放50％所需时间)和t90(释放90％所需时间)分别为12.67min和44.57min，天麻素鼻用淀粉微球的t50和t90分别为45.05min和143.82min；天麻素鼻用淀粉微球在鼻腔滞留时间内释药完全，满足鼻腔给药的要求。
实施例7 天麻素鼻用淀粉微球对大鼠鼻黏膜超微结构的影响
采用乳化交联法制备空白淀粉微球，按实施例1方法制备天麻素鼻用淀粉微球。选取SD雄性大鼠15只，随机分成生理盐水组、空白淀粉微球组、天麻素组、天麻素鼻用淀粉微球组、去氧胆酸钠组共5组，每组3只。将大鼠用20％的乌拉坦麻醉后，双侧鼻腔给药，每侧10μl，给药后使其维持仰卧状态，让药液充分接触鼻黏膜，4h后处死大鼠。大鼠处死后立即剪开鼻腔，取鼻中隔黏膜，用pH7.0的PBS洗净血块及黏液，肉眼观察鼻黏膜有无充血红肿现象。同时每组各取鼻黏膜2块，制备SEM标本，扫描电镜观察结果如图2a～2e所示。其中图2a表示生理盐水给药扫描电镜图(×2.0k)；图2b表示空白淀粉微球给药扫描电镜图(×2.0k)；图2c表示天麻素给药扫描电镜图(×2.0k)；图2d表示天麻素鼻用淀粉微球给药扫描电镜图(×2.0k)；图2e表示脱氧胆酸钠给药扫描电镜图(×2.0k)。
肉眼观察结合扫描电镜观察结果，发现无论是天麻素原料药还是天麻素鼻用淀粉微球，大鼠鼻黏膜均无充血红肿现象，且纤毛运动活跃，排列致密整齐，无脱落倒伏不正常现象，表明天麻素鼻用微球对鼻黏膜无明显刺激性，具有局部安全性。
实施例8 天麻素鼻用淀粉微球的药效学研究
按实施例1方法制备天麻素鼻用淀粉微球。取SD雄性大鼠60只，随机分成空白组、模型组、天麻素静脉注射组、天麻素微球鼻腔给药组，天麻素鼻腔给药组，天麻素灌胃组共6组，每组10只。造模前每组预防性给药5天，各组给药剂量以天麻素(30mg/kg)计，模型组与空白组给予生理盐水。除空白对照组外，其余各组大鼠于第5天后皮下注射硝酸甘油注射液(10mg/kg)，复制实验性偏头痛动物模型III。
造模成功后，对各组大鼠进行行为学评价和单胺类神经递质的含量测定。具体方法如下：
(1)行为学评价
①耳红：观察大鼠造模后耳红出现和消失的时间。②挠头：从造模之时起观察大鼠造模后在每一时间段挠头的次数。挠头出现时间以大鼠出现连续挠头次数达5次以上为标志，消失时间以一个时间段中大鼠挠头次数少于5次并出现倦怠、疲乏的表现为标志。
(2)大鼠单胺类神经递质的含量测定
行为学评价结束后，将大鼠断头处死，取脑并迅速分离脑干，称重后放入预先编号的冻存管中，置于液氦中储存，备用。采用ELISA试剂盒测定大鼠脑内去甲肾上腺素(NE)，5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)，5-羟色胺(5-HT)，多巴胺(DA)等单胺类神经递质及血清中NO的含量。
行为学评价结果见下表：
表1 不同给药途径对偏头痛大鼠耳红出现和消失时间的影响(n＝10)
表2 不同给药途径对偏头痛大鼠挠头和爬笼次数的影响(n＝10，t＝180min)
行为学评价结果显示，不管是天麻素静脉给药、口服给药、鼻腔给药还是天麻素微球鼻腔给药，均能延迟耳红出现，加速耳红消失，减少大鼠挠头、爬笼次数，说明天麻素对偏头痛具有一定的预防作用。与其它实验组比较，天麻素微球鼻腔给药组大鼠的耳红出现时间明显推迟，且耳红持续时间，挠头和爬笼次数都大幅减少，说明将天麻素制备成鼻用微球后显著提高天麻素预防和治疗偏头痛的药效作用。
大鼠单胺类神经递质的含量测定结果见下表：
表3 不同途径给药后大鼠单胺类神经递质的含量测定结果(n＝10)
大鼠单胺类神经递质的含量测定结果显示，模型组脑内NE、5-HIAA、5-HT、DA含量明显下降，血清中NO的含量急剧上升，而给予天麻素的各个实验组中单胺类神经递质的含量明显高于模型组，血清中NO的含量比模型组低，其中天麻素微球鼻腔给药组的各指标含量均较接近空白对照组，说明天麻素鼻用淀粉微球在很大程度上提高天麻素预防和治疗偏头痛的药效作用。
实施例9 天麻素鼻用淀粉微球的药动学研究
按实施例1方法制备天麻素鼻用淀粉微球。取SD雄性大鼠30只，随机分为天麻素静脉注射组、天麻素微球鼻腔给药组，天麻素鼻腔给药组共3组，每组10只。腹腔注射乌拉坦(0.5g/kg)对大鼠进行浅度麻醉，再分别静注天麻素溶液、用微量注射器经鼻给予天麻素和天麻素鼻用微球，给药剂量均以天麻素(30mg/kg)计。于静脉注射给药后2、5、15、30、45、60、90、120和150min，鼻腔给药后5、15、30、45、60、90、120、150和180min，断头取血，同时迅速开颅分离大脑、小脑及嗅球，用生理盐水洗去表面血污，再用滤纸将水分吸干，样品于-80℃冰箱中保存。将血浆和组织样品进行处理后，采用LC-MS法分别测定血浆中的天麻素及脑组织中天麻苷元的浓度。采用统计矩法对实验数据进行处理，计算主要药动学参数。天麻素鼻用微球在血液与脑组织中的局部生物利用度(F)用公式以脑靶向指数(BTI)对天麻素鼻用微球的脑靶向性进行评价，
天麻素鼻用淀粉微球的药动学实验结果见下表：
表4 不同途径给药后血浆中天麻素与脑组织中天麻苷元的药动学参数(n＝10)
表5 天麻素微球鼻腔给药的生物利用度与脑靶向指数
结果显示，与天麻素静脉注射组相比，天麻素微球鼻腔给药组大鼠脑组织中的药物分布显著增加。大脑、小脑及嗅球的药时曲线下面积分别增加4.80、4.70和6.94倍，脑靶向指数分别为9.15、8.98和12.53，药物平均滞留时间增加近7倍。说明天麻素鼻用微球具有很好的靶向性和长效作用。
Claims (8)
1.一种具有生物黏附特性的天麻素鼻用淀粉微球，其特征在于，所述微球按如下方法制备得到：
将淀粉溶于0.05～0.2g/mL氢氧化钠水溶液中，配制成淀粉浓度为25wt％～50wt％的淀粉溶液，为水相；将天麻素分散于乙酸乙酯A中，为油相；室温条件下，将所述油相缓慢加到所述水相中，同向搅拌得到O/W初乳；将含有2.0wt％～4.5wt％Span80的液体石蜡预先加热至40～50℃，再将上述所得O/W初乳加到液体石蜡中，同向搅拌乳化20～40min，然后加入交联剂环氧氯丙烷，在温度30～50℃下交联3～5h后，离心，倾去上层油相，下层微球分别经乙酸乙酯B、无水乙醇、丙酮洗涤后，减压干燥，得到所述的具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球；
所述淀粉与天麻素的质量比为1.0～10：1；所述乙酸乙酯A的体积用量是所述水相体积的5％～15％；所述液体石蜡与所述初乳的体积比为8～12：1。
2.如权利要求1所述的天麻素鼻用淀粉微球，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.1～0.15g/mL。
3.如权利要求1所述的天麻素鼻用淀粉微球，其特征在于，配制所得淀粉溶液中，淀粉浓度为35wt％～45wt％。
4.如权利要求1所述的天麻素鼻用淀粉微球，其特征在于，所述交联剂环氧氯丙烷与淀粉的质量比为1～2：1。
5.如权利要求1所述的天麻素鼻用淀粉微球，其特征在于，所述淀粉与天麻素的质量比为1.5～5.0：1。
6.如权利要求1所述的天麻素鼻用淀粉微球，其特征在于，所述乙酸乙酯A的体积用量是所述水相体积的8％～12％。
7.如权利要求1所述的天麻素鼻用淀粉微球，其特征在于，所述同向搅拌得到O/W初乳过程中，同向搅拌的速率为800～1000rpm。
8.如权利要求1所述的天麻素鼻用淀粉微球，其特征在于，所述同向搅拌乳化过程中，同向搅拌的速率为600～1400rpm。
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