CN104939947A - 一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，所述支架为管状，支架包括内骨架、外骨架和膜材，所述内骨架和外骨架结构相同；内骨架包括多个支撑杆和连接杆，相邻的支撑杆通过连接杆相连，支撑杆为V型、正弦波型、Ω型或波纹型，多个支撑杆依次相连构成管状；所述外骨架位于内骨架之外，膜材夹持于内骨架和外骨架之间。本发明优化了膜材与覆膜支架的结合方式，内骨架外覆膜材，最外层为支架外骨架，内骨架与外骨架采用微点固定连接，膜材夹持于内外骨架之间，通过内骨架，一方面可以实现膜材与支架骨架系统的同步形变，另一方面有助于实现膜材的均匀扩张，同时增加内骨架的单元覆盖区域的径向支撑力和该区域膜材的贴壁性能。

Description

一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架

技术领域

本发明涉及一种治疗脑动脉瘤微创介入医疗器械，尤其涉及的是一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架。

背景技术

脑动脉瘤的发病率为0.2%～8%，破裂后的自然死亡率及致残率高达65%以上，严重威胁人民的生命和健康。目前血管腔内治疗由于其微创，已经为越来越多的患者所接受。脑动脉瘤腔内治疗主要采用瘤腔内弹簧圈栓塞技术，随着栓塞材料的不断发展和各种辅助技术的应用，弹簧圈栓塞术中动脉瘤破裂的风险逐步降低，但对于部分复杂性的巨大动脉瘤、梭形动脉瘤和夹层动脉瘤，采用弹簧圈栓塞往往具有较大的手术风险，并且栓塞术后复发率高。鉴于脑动脉瘤是一种母体血管管壁缺陷性疾病，血管腔内隔绝技术有望克服目前瘤腔内栓塞技术的缺陷，达到重建载瘤血管，完全闭塞动脉瘤腔的治疗效果。血流转向装置和球扩式覆膜支架的临床应用为一类弹簧圈栓塞技术难以治疗的复杂性脑动脉瘤提供了新的治疗方法，然而，鉴于材料学和结构设计的缺陷，血流转向装置存在短期内瘤腔封堵率低、动脉瘤有再发出血和发生缺血性卒中风险等缺陷；球扩覆膜支架尽管可以大大提高瘤腔的封堵率，但是在以迂曲为特点的脑血管内，存在支架整体顺应性差，贴壁不良和靶向病变到位率低的不足，因此均难以临床推广应用。

远端颈内动脉（Internal carotid artery,ICA）和椎动脉均是脑动脉瘤好发部位，该段动脉瘤约占颅内动脉瘤的40%以上，其瘤体破裂致SAH的年发生率为1%-2%，首次破裂死亡率高达20%-30%，未经治疗的幸存者，再次破裂死亡率高达60%。由于远端ICA行经颅底骨质结构或紧贴颅底骨质，并形成多个生理性弯曲，邻近的神经血管解剖结构复杂，加之病变部位深在，累及范围广，形成的病理结构复杂，因此，外科手术的难度相当大，严重并发症的发生率比较高。血管内介入治疗突破了外科手术面临的禁区，为该段血管病变提供了解剖治愈的机会，因而成为该段病变首选的治疗方案。

远端ICA动脉瘤血管内介入治疗方法主要采用弹簧圈栓塞动脉瘤腔，因手术风险较外科手术降低，手术并发症少而成为目前临床治疗动脉瘤的主要手段。2002年国际蛛网膜下腔出血动脉瘤试验协作组（ISAT）完成了历时8年的国际多中心前瞻性随机研究试验，结果表明血管内治疗与手术夹闭相比，相对危险和绝对危险分别下降了22.6%和6.9%，前者无残疾存活转归显著优于后者，血管内弹簧圈栓塞治疗是脑动脉瘤治疗史上的一次革命性创新。但该治疗技术仍存在一些缺陷，如因治疗行为发生的动脉瘤破裂危险大约有2～4%，宽颈动脉瘤和大、巨大动脉瘤，弹簧圈难以完全致密填塞，弹簧圈易于逸入载瘤动脉或尾端留置载瘤动脉内，术后存在复发和再破裂的可能，巨大动脉瘤填塞后的占位效应压迫周围神经结构引起临床并发症等。另外，动脉瘤腔弹簧圈栓塞术操作繁琐复杂，费时费力，给医患双方都带来沉重的负担。

随着对动脉瘤病变认识的越来越深刻，动脉瘤病变实际是母体血管在特定血流动力学、管壁退化和炎性反应等多因素作用下发生管壁再塑形，进而促进动脉瘤瘤腔形成、生长和破裂的过程，其实质病变是母体血管的管壁缺陷性疾病。应用母体血管腔内隔绝技术治疗脑动脉瘤，理论上能克服上述血管内治疗技术存在的问题与不足，达到直接隔绝动脉瘤，保持母体动脉的通畅，恢复病变区域正常的血液动力学，使病变自行愈合的目的。经多中心的临床实验性应用，表明球扩式覆膜支架治疗颅内假性动脉瘤、夹层动脉瘤、巨大动脉瘤和海绵窦瘘、医源性损伤等方面取得了良好的疗效。然而，鉴于该支架的覆膜设计和球囊扩张释放方式，该支架系统颅内应用还存在下述缺陷和不足：球扩式覆膜支架的柔顺性及贴壁性能尚欠佳。颅段脑血管迂曲而且位于骨性管道中，对支架的柔顺性要求极高，需要良好的输送系统保证支架顺利到位并具有良好的贴壁性。柔顺性不佳常造成血管痉挛和/或血管内膜损伤，且贴壁效果不良。贴壁不良又是导致内漏、病变复发与进展、支架再狭窄以及急性血栓形成的重要原因。覆膜支架植入后与动脉壁接触的异体物质数量增加，必然会引发更明显的炎症反应，导致内膜明显增生，管腔狭窄。而且覆膜支架的膜性材料作用，使支架内再内皮化时间延长，可能会增加血栓栓塞并发症的发生率。血流转向装置是目前腔内重建技术治疗脑动脉瘤的另一革新，该支架具有极佳的柔顺性能和血管通过性能，并且在随访时动脉瘤闭塞率可以达到95%，然而，其临床应用仍然存在一定缺陷：首先，血流转向装置即刻对动脉瘤的封堵率仅为56%，支架术后的抗凝和抗血小板治疗对于急性蛛网膜下腔出血患者有诱发再次出血的风险；其次，该装置的金属网隙覆盖率可达到30～35%，因此，支架覆盖血管节段的分支动脉仍可能引起闭塞，造成缺血性卒中事件；更重要的是，最新研究表明，密网隙支架植入后，由于瘤口覆盖率低，可能诱发动脉瘤的再生长甚至破裂，其可能机制包括血流动力学改变后造成瘤壁的冲击阈或者切应力改变，血栓形成后诱发瘤壁的炎性和/或缺血反应等。

血管内植入物要完成体内植入后的修复，达到完全的生物相容，植入物表面完成内皮化过程是必要条件。覆膜支架植入后的内皮化延迟和支架内血栓形成问题一直以来是涉及脑动脉内覆膜支架体内植入安全性的重要课题。相关研究表明覆膜支架体内植入后，和金属裸支架相比，支架外覆膜材的存在大大增加了血管内异质物的数量，由于与血管壁的接触面增加，同时阻断了血流和血管壁的正常接触，不但易于造成支架内皮化过程延迟，也增加了支架内血栓形成的风险。和冠脉支架植入主要治疗动脉硬化狭窄不同，脑血管覆膜支架体内植入治疗动脉瘤主要用于修补缺损动脉壁，因此，在冠脉血管支架上广泛应用的以抗增殖药物（紫杉醇和雷帕霉素）为代表的药物涂层支架技术，在抑制平滑肌细胞增殖的同时，抑制了内皮细胞的覆盖，增加了支架内血栓事件，同时支架表面的载体脱落有增加远端分支血管栓塞的风险，并不适用于脑血管覆膜支架。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，实现支架植入后具有自体修复功能。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明所述支架为管状，支架包括内骨架、外骨架和膜材，所述内骨架和外骨架结构相同；内骨架包括多个支撑杆和连接杆，相邻的支撑杆通过连接杆相连，支撑杆为V型、正弦波型、Ω型或波纹型，多个支撑杆依次相连构成管状；所述外骨架位于内骨架之外，膜材夹持于内骨架和外骨架之间。

所述支撑杆的宽度为30～60μm，厚度为20～50μm，相邻的支撑杆通过多个连接杆连接，所述连接杆呈非对称结构。

支架整体设计为开环分段式结构，开环结构设计在释放过程支架呈逐段释放，具有降低支架移位率的优点，尤其适合脑血管支架的释放要求；分段式支架单元结构设计可以为V型，正弦波型，Ω型，波纹型等，其中V型结构设计具有最佳的压缩性率和较低的金属覆盖率，能提高支架整体的柔顺性和推送性能的同时，提供最佳的径向支撑力；同时，不同支架结构单元之间通过非对称的单点连接，这一设计同样可以为支架系统在弯曲段释放时，提供最佳的贴壁性能的同时，提高支架弯曲段的推送性能，上述支架独特设计提供这一最能满足颅内迂曲血管内应用。

所述支架直径为3～5mm，长度为7～16mm，所述膜材的厚度为30～50μm。可以满足不同血管规格的使用。

所述支架整体为透X射线的结构，支架的两端设有金属标记。

所述支架的内骨架和外骨架为镍钛记忆合金制成。镍钛记忆合金是一种形状记忆合金，具有耐磨损和抗腐蚀，优于316医用不锈钢；耐疲劳～107；高阻尼，是普通弹簧的10倍；超弹性，伸缩率>20%等优异特点，其制备的自膨胀支架骨架具有较医用不锈钢和钴基合金制备的球扩式支架更好的柔顺性和贴壁性能。

所述膜材为纳米纤维通过静电纺丝制成。

所述纳米纤维为聚己内酯PCL、聚乳酸PLA、聚对二氧六环酮PDO，也可以选用其他高弹性医用可降解的高分子纳米纤维制成。

膜材的厚度很大程度上决定了支架和输送系统的直径及膜的顺应放射状扩张，内部微结构决定了膜的孔隙率，影响膜的渗漏性和血管壁新生内皮细胞的生长和覆盖。采用可降解高分子纳米纤维替代传统的ePTFE材料作为支架外覆膜材，具有下述优点：（1）高的比表面积和精细程度、均一性有利于药物局部受血液或体液影响恒定释放，避免释放过缓，局部药物量低缺点；（2）纳米纤维膜具有高的体液通透性，可以保证大量药物只朝着血管外侧释放，从而使得更多的药物作用于血管瘤内；（3）弹性纳米纤维膜有高的柔韧性和拉伸性，从不影响内外骨架弯曲等变性；（4）静电纺丝纳米纤维膜可以通过共混法、同轴法、乳液法、表面吸附法等方法，以实现多种药物的包裹，从而，可以实现一种等多种药物单一或者联合作用，也可以实现药物短期或者长期调控释放，也可以实现水溶性、脂溶性或者难容性药物装载，对药物选择性小；（5）纳米纤维膜在完成动脉瘤腔血流隔绝和作为内皮细胞爬覆骨架（功能修复）作用后，可以完全降解，更具生物安全性。

本发明将静电纺丝技术制备的纳米纤维应用于节段覆膜支架的载药，并在支架外表面节段包裹厚度可控的载药纳米纤维膜，根据纤维膜的柔软性和优良的拉伸性能，支架压缩和释放过程中保持了纤维结构和形貌，可以有效预防混合物的崩裂和脱落。

所述纳米纤维内包裹生物活性抗体。

所述生物活性抗体为CD34、VEGFR-2、AC133或血管内皮钙粘素等生物活性抗体。

覆膜支架由于膜性材料的阻隔、动脉瘤口正常血管壁成分丢失等因素，因此在内皮化的方式、时间和过程上都与裸支架存在很大不同，和裸支架植入相比，可能造成内皮细胞（EC）的迁徙时间延长，内皮化延迟等。同时，考虑脑血管极其迂曲的特点，在弯曲段血管内植入的覆膜支架还要受到复杂的血流动力学作用，包括离心力和机械牵张力，尤其是血流动力学相关的剪切力，可以很大程度上影响EC的结构、功能和生长。理想的血管腔内重建技术的治疗目的是完成血管壁的重塑，不仅仅包括外覆膜材封堵动脉瘤口以实现解剖治愈，更重要的是在膜材表面完成EC爬覆，以达到动脉瘤口的功能重塑，避免血小板在膜材表面粘附、平滑肌细胞在膜材表面增殖所致的血栓形成和内膜增生，进而达到病变母体血管的完全治愈。

循环血液中的EPC属于成体干细胞，具有很强的增殖能力和分化成内皮细胞的能力，在内皮化过程中具有重要的作用。其中，CD34分子是高度糖基化的i型跨膜糖蛋白，选择性地表达于EPC细胞的细胞膜表面，并随细胞的成熟逐渐减弱至消失，在介导EPC黏附作用中发挥着重要作用，可以参与细胞的运输、定植。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是高度保守的同源二聚体糖蛋白，其中VEGF165是分泌型可溶性蛋白，能通过激活胞内酪氨酸激酶，启动下游细胞信号级联，直接作用于血管促进血管EC增殖。通过支架表面固定CD34或者VEGFR-2的膜蛋白的抗体，或者血管内皮钙粘素，来源于骨髓的内皮祖细胞（EPC）在进入体循环后，能特异性的与支架局部结合，在特定部位沉积后实现向EC的分裂增殖和生长，完成EC修复。

作为本发明的优选方式之一，所述膜材的厚度为30～50μm。

传统的覆膜支架通常为骨架外覆膜材，这一设计主要缺陷在于支架在弯曲段释放时，支架外侧覆膜随支架骨架实现伸展，而内侧覆膜由于支架骨架内侧连接杆变形短缩带动膜内侧短缩弯曲，由于覆膜的不可压缩性，这种缩短通常伴有膜材皱缩，造成膜材的堆积，一方面易于造成覆膜和血管壁贴合不佳引起内漏，另一方面，膜材的皱缩扰乱腔内血流增加了血栓形成的风险。

本发明支架骨架的可分离式设计，分为外骨架和内骨架，内外骨架支架之间为膜材，整体结合为“三明治”设计，该结构可以最大程度的实现膜材和支架骨架的同步形变，同时增加支架与血管壁的贴合，减少覆膜支架植入后内漏的发生，同时有助于减少经导管支架释放过程中膜材与导管的摩擦阻力。

本发明相比现有技术具有以下优点：本发明优化了膜材与覆膜支架的结合方式，该结构支架的内骨架位于支架系统的最内层，通过内骨架提供主要的支架径向支撑力，实现膜材自膨胀；内骨架外覆膜材，最外层为支架外骨架，内骨架与外骨架采用微点固定连接，膜材夹持于内外骨架之间，通过内骨架，一方面可以实现膜材与支架骨架系统的同步形变，另一方面有助于实现膜材的均匀扩张，同时增加内骨架的单元覆盖区域的径向支撑力和该区域膜材的贴壁性能。

附图说明

图1是本发明的结构示意图；

图2是内骨架的局部示意图；

图3是实施例1的应用示意图；

图4是实施例2的应用示意图；

图5是实施例3的应用示意图；

图6是静电纺丝技术在内骨架表面均匀包裹静电纺丝纤维膜的示意图；

图7是PCL静电纺纳米纤维形貌图；

图8是微凝胶静电纺丝单根纤维图；

图9是静电纺纤维促进内皮细胞生长的形貌图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

如图1所示，本实施例的支架为管状，支架包括内骨架1、外骨架2和膜材3，所述内骨架1和外骨架2结构相同；内骨架1包括多个支撑杆11和连接杆12，相邻的支撑杆11通过连接杆12相连，支撑杆11为V型，多个支撑杆11依次相连构成管状；所述外骨架2位于内骨架1之外，膜材3夹持于内骨架1和外骨架2之间。V型结构设计具有最佳的压缩性率和较低的金属覆盖率，能提高支架整体的柔顺性和推送性能的同时，提供最佳的径向支撑力。

如图2所示，所述支撑杆11的宽度为50μm，相邻的支撑杆11通过多个连接杆12连接，所述连接杆12呈非对称结构。本实施例支架直径为5mm，长度为16mm。支架整体为透X射线的结构，支架的两端设有金属标记，便于定位。支架的内骨架1和外骨架2为镍钛记忆合金制成。内骨架1和外骨架2通过微点固定，可以选用微点烧结进行固定，膜材3夹持于内骨架1和外骨架2之间。

膜材3为聚己内酯PCL纳米纤维通过静电纺丝制成，纳米纤维内包裹生物活性CD34抗体，膜材3的厚度为30μm。膜材3具有高度的柔韧性和伸缩性，通过的微凝胶电纺技术将CD34包裹到纤维中。如图6所示，微凝胶电纺过程如下：首先将CD34溶解在HA水溶胶中，再将水溶胶通过油包水的方法，搅拌，HA水溶胶在有机溶剂（二氯甲烷）中形成微纳米溶胶颗粒，再加入少量丙酮，搅拌，HA溶胶逐渐变成凝胶颗粒，此时混合溶剂中加入一定量的PCL，充分溶解，同时搅拌，电纺，收集纤维，制备内部包裹CD34的PCL静电纺丝纤维。其中，微凝胶体系可以阻止有机溶剂进入微凝胶内，从而可以保持CD34的活性。将内骨架套接在收集杆上收集纳米纤维膜，从而实现在内骨架表面均匀包裹静电纺丝纤维膜。

如图7～图9所示，图7是PCL静电纺纳米纤维形貌图；图8是微凝胶静电纺丝单根纤维图；图9是静电纺纤维促进内皮细胞生长，采用本实施例的膜材3，不会影响支架的力学性能和使用顺应性，同时可以保护CD34活性和稳定释放30天以上；纤维支架可促进内皮细胞生长；多孔纤维膜可以促进细胞生长，保持顺畅的营养更替。

如图3所示，将本实施例的覆膜支架应用于宽颈/巨大动脉瘤。

实施例2

本实施例中支架直径为3mm，长度为10mm，膜材3的厚度为30μm，如图4所示，将本实施例的覆膜支架应用于梭形动脉瘤。其他实施方式和实施例1相同。

实施例3

本实施例中支架直径为4mm，长度为12mm，膜材3的厚度为40μm，如图5所示，将本实施例的覆膜支架应用于假性动脉瘤。其他实施方式和实施例1相同。

实施例4

本实施例中生物活性抗体为VEGFR-2，其他实施方式和实施例1相同。

实施例5

本实施例中生物活性抗体为AC133，其他实施方式和实施例1相同。

实施例6

本实施例中生物活性抗体为血管内皮钙粘素，其他实施方式和实施例1相同。

实施例7

本实施例中，纳米纤维为聚乳酸PLA，其他实施方式和实施例1相同。

实施例8

本实施例中，纳米纤维为聚对二氧六环酮PDO，其他实施方式和实施例1相同。

Claims (10)

1.一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述支架为管状，支架包括内骨架、外骨架和膜材，所述内骨架和外骨架结构相同；内骨架包括多个支撑杆和连接杆，相邻的支撑杆通过连接杆相连，支撑杆为V型、正弦波型、Ω型或波纹型，多个支撑杆依次相连构成管状；所述外骨架位于内骨架之外，膜材夹持于内骨架和外骨架之间。

2.根据权利要求1所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述支撑杆的宽度为30～60μm，厚度为20～50μm，相邻的支撑杆通过多个连接杆连接，所述连接杆呈非对称结构。

3.根据权利要求1所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述支架直径为3～5mm，长度为7～16mm，所述膜材的厚度为30～50μm。

4.根据权利要求1所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述支架整体为透X射线的结构，支架的两端设有金属标记。

5.根据权利要求1所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述支架的内骨架和外骨架为镍钛记忆合金制成。

6.根据权利要求1所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述膜材为纳米纤维通过静电纺丝制成。

7.根据权利要求6所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述纳米纤维为聚己内酯PCL、聚乳酸PLA、聚对二氧六环酮PDO。

8.根据权利要求6所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述纳米纤维内包裹生物活性抗体。

9.根据权利要求8所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述生物活性抗体为CD34、VEGFR-2、AC133或血管内皮钙粘素。

10.根据权利要求1所述的一种具有内皮祖细胞捕获功能的脑覆膜支架，其特征在于，所述内骨架和外骨架通过微点固定，膜材夹持于内骨架和外骨架之间。