CN104926713A - 多取代1,2,5,6-四氢吡啶类化合物的合成方法 - Google Patents

多取代1,2,5,6-四氢吡啶类化合物的合成方法 Download PDF

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马文辉
姚永峰
花成文
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Abstract

本发明涉及一种多取代1,2,5,6-四氢吡啶类化合物的合成方法。该类化合物以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、芳香胺为原料，金属酞菁铁(Ⅲ)为催化剂，冰醋酸为辅助催化剂，无水乙醇为溶剂，在回流条件下合成。本发明使用自制催化剂实现了多取代1,2,5,6-四氢吡啶类化合物的高效绿色合成，该催化剂具有合成方法简单、成本低、用量少、与环境友好、可回收套用等优点，易于工业化生产。

Description

多取代1,2,5,6-四氢吡啶类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种多取代1,2,5,6-四氢吡啶类化合物的合成方法。
背景技术
四氢吡啶类化合物在医药领域应用广泛，目前此类化合物作为中间体合成的药物种类非常多，药物应用广、疗效快、毒副作用小，具有不可替代的作用，在临床治疗中应用广泛，如抗组胺类药物：盐酸赛庚啶、阿司咪唑；镇痛类药物：苯噻啶、哌替啶、匹米诺定、盐酸非索非那定；抗皮肤过敏性药物：阿扎他定、哌海茶碱、美海屈林、苯茚胺；抗哮喘类药物：芬司匹利、酮替芬等等。
上述药物的合成往往需要四氢吡啶环上具有较高活性的基团来结合其他具有药物学功能的基团。报道合成多取代1,2,5,6-四氢吡啶类化合物时所用催化剂大多存在一定的问题，比如催化剂价格昂贵、用量大，反应时间长、产率低、反应体系所用溶剂毒性大等，使其应用范围受到限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多取代1,2,5,6-四氢吡啶类化合物的合成方法。
本发明的实现过程如下：
结构通式（I）所示化合物的合成方法，合成路线为：
其中，R1独立地选自-H、-OH、-CH3、-NO2、-(CH3)2N、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-2-OH-3-OCH3；R2独立地选自-H、-F、-Br、-Cl、-CH3、-NO2、-OCH3，
催化剂R-PcFe(III)中，R1～R16选自-H, -Et, -OH, -OCH3, -COOH, -COOEt, -NH2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -Ph；
以金属酞菁铁(Ⅲ) R-PcFe(III)为催化剂，冰醋酸为辅助催化剂，芳香醛、乙酰乙酸乙酯和芳香胺为原料，乙醇为溶剂合成目标化合物，进一步使用体积比为1:1的四氢呋喃与乙醇重结晶提纯。
上述催化剂R-PcFe(III)的用量为反应物总量的1～2%。
上述反应中，芳香醛、乙酰乙酸乙酯、芳香胺的摩尔比为1:1:1～3:2:3，优选为2:1:2。
具体地说，化合物的合成方法为：以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、芳香胺为原料，以金属酞菁铁(Ⅲ) R-PcFe(III)为催化剂，冰醋酸为辅助催化剂，无水乙醇为溶剂，回流1～3小时后，热过滤、回收催化剂、滤液冷却析晶，粗产品用四氢呋喃和乙醇的混合溶剂重结晶，得2,6-二芳基-1-苯基-4-苯氨基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯类化合物。
2,6-二芳基-1-苯基-4-苯氨基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯类化合物分子中含有胺基、羧基、酯基等活性基团，可以直接或间接的结合其他具有药学功能的基团，合成具有消炎、镇痛、抗肿瘤、抗癌、抗过敏、抗高血压等作用的药物，是一种很重要的药物中间体，在医药合成领域具有重要的作用。
本发明与现有技术相比，其优点为：
（1）本发明采用自制催化剂金属酞菁铁(Ⅲ)可以克服催化剂价格昂贵、用量大，反应时间长、产率低、反应体系所用溶剂毒性大等缺点，实现了此类化合物的高效绿色合成；
（2）该催化剂合成方法简单、成本低、与环境友好、可回收套用；
（3）此方法操作简单、适用底物范围广、步骤经济、产率高、反应安全平稳，容易工业放大，利于工业化生产。
附图说明
图1是本发明方法的流程图。
具体实施方式
为了更加清晰的了解本发明，下面通过具体实例对本发明做进一步的详细描述。
实施例1：1,2,6-三苯基-4-苯基氨基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
5 L三口圆底烧瓶中加入93.1 g (1 mol)苯胺，106 g (1 mol)苯甲醛，65 g (0.5 mol)乙酰乙酸乙酯，催化量PcFe(III)（R1～R16为H）、冰醋酸和2 L无水乙醇，回流，大约2 h反应完全，热过滤，回收催化剂。滤液冷却析晶。以VTHF:VEtOH=1:1的混合溶剂将粗产品重结晶，得目标产物白色晶体210 g，产率88%。
本产品的数据如下：
mp 175-176℃；1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.29(s,1H), 5.10 (d,1H), 6.37(s,1H), 2.74,2.83(dd,2H), 4.32,4.49(m,2H), 1.48(t,3H) 6.35 -7.54(m,20H,ArH); IR (KBr) v (cm-1): 3430, 1651, 1585; MS: m/z (Anal. Calcd.) 497.2206 (M+Na+) (497.2205)。
实施例2：2,6-二(2,4-二氯苯基)-1-苯基-4-苯基氨基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
5L三口圆底烧瓶中加入93.1 g (1 mol)苯胺，173 g (1 mol) 2,4-二氯苯甲醛，65 g (0.5 mol)乙酰乙酸乙酯，催化量F-PcFe(III)（R1～R16为-F）、冰醋酸和2 L无水乙醇，回流，大约2 h反应完全，热过滤，回收催化剂。滤液冷却析晶。以VTHF:VEtOH=1:1的混合溶剂将粗产品重结晶，得目标产物白色晶体260 g，产率85%。
本产品的数据如下：
mp 235-236℃；1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.21(s,1H), 5.26 (d,1H), 6.32(s,1H), 2.77,2.97(dd,2H), 4.27(q,2H), 1.32(t,3H), 7.38-7.40 (m,16H,ArH); IR (KBr) v (cm-1): 3430, 1660, 1595; MS: m/z (Anal. Calcd.) 633.0632 (M+Na+) (633.0646)。
实施例3：2,6-二(4-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基氨基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
5 L三口圆底烧瓶中加入123.1 g (1 mol)对甲氧基苯胺，120.1 g (1 mol)对甲基苯甲醛，65 g (0.5 mol)乙酰乙酸乙酯，催化量Cl-PcFe(III) （R1～R16为-Cl）、冰醋酸和2 L无水乙醇，回流，大约2 h反应完全，热过滤，回收催化剂。滤液冷却析晶。以VTHF:VEtOH=1:1的混合溶剂将粗产品重结晶，得目标产物白色晶体235 g，产率84%。
本产品的数据如下：
mp 221-223℃；1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.13(s,1H), 5.01 (d,1H), 6.28(s,1H), 2.76,2.87(dd,2H), 4.27,4.46(m,2H), 1.38(t,3H) 2.32 (s,6H), 3.80(s,6H) 6.22-7.19(m,14H,ArH); IR (KBr) v (cm-1): 3419, 1660, 1510; MS: m/z (Anal. Calcd.) 585.2703 (M+Na+) (585.2729)。
实施例4：2,6-二(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基氨基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
5 L三口圆底烧瓶中加入123.1 g (1 mol)对甲氧基苯胺， 184 g (1 mol)间溴苯甲醛，65 g (0.5 mol)乙酰乙酸乙酯，催化量Br-PcFe(III)（R1～R16为-Br）、冰醋酸和2 L无水乙醇，回流，大约2 h反应完全，热过滤，回收催化剂。滤液冷却析晶。以VTHF:VEtOH=1:1的混合溶剂将粗产品重结晶，得目标产物白色晶体280 g，产率81%。
本产品的数据如下：
mp 231-232℃；1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.12(s,1H), 5.00 (d,1H), 6.38(s,1H), 2.74,2.62(dd,2H), 4.29,4.46(m,2H), 1.44(t,3H), 3.77 (s,6H), 6.27-7.51 (m,16H,ArH); IR (KBr) v (cm-1): 3430, 1642, 1510; MS: m/z (Anal. Calcd.) 713.0627 (M+Na+) (713.0626)。
实施例5：2,6-二(4-甲基苯基)-1-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯基氨基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
5 L三口圆底烧瓶中加入127 g (1 mol)对氯苯胺，120 g (1 mol)对甲基苯甲醛，65 g (0.5 mol)乙酰乙酸乙酯，催化量NO2-PcFe(III) （R1～R16为- NO2）、冰醋酸和2 L无水乙醇，回流，大约2 h反应完全，热过滤，回收催化剂。滤液冷却析晶。以VTHF:VEtOH=1:1的混合溶剂将粗产品重结晶，得目标产物白色晶体240 g，产率84%。
本产品的数据如下：
mp 221-222℃；1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.23(s,1H), 5.06 (d,1H), 6.33(s,1H), 2.69,2.84(dd,2H), 4.32,4.46(m,2H), 1.46(t,3H), 6.19- 7.05(m,18H,ArH); IR (KBr) v (cm-1): 3430, 1642, 1604; MS: m/z (Anal. Calcd.) 593.1722 (M+Na+) (593.1738)。
实施例6：2,6-二(4-溴苯基)-1-(4-溴苯基)-4-(4-溴苯基氨基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
5 L三口圆底烧瓶中加入171 g (1 mol)对溴苯胺，120 g (1 mol)对甲基苯甲醛，65 g (0.5 mol)乙酰乙酸乙酯，催化量SO3H-PcFe(III) （R1～R16为-SO3H）、冰醋酸和2 L无水乙醇，回流，大约2 h反应完全，热过滤，回收催化剂。滤液冷却析晶。以VTHF:VEtOH=1:1的混合溶剂将粗产品重结晶，得目标产物白色晶体285 g，产率86%。
本产品的数据如下：
mp 225-226℃；1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.23(s,1H), 5.06 (d,1H), 6.38(s,1H), 2.70,2.84(dd,2H), 4.32,4.46(m,2H), 1.46(t,3H), 2.33 (s,6H), 6.12-7.12 (m, 16H,ArH ); IR (KBr) v (cm-1): 3241, 1651, 1604; MS: m/z (Anal. Calcd.) 681.0776 (M+Na+) (681.0728)。

Claims (5)

1.结构通式（I）所示化合物的合成方法，其特征在于合成路线为：
其中，R1独立地选自-H、-OH、-CH3、-NO2、-(CH3)2N、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-2-OH-3-OCH3；R2独立地选自-H、-F、-Br、-Cl、-CH3、-NO2、-OCH3，
催化剂R-PcFe(III)中，R1～R16选自-H, -Et, -OH, -OCH3, -COOH, -COOEt, -NH2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -Ph；
以金属酞菁铁(Ⅲ) R-PcFe(III)为催化剂，冰醋酸为辅助催化剂，芳香醛、乙酰乙酸乙酯和芳香胺为原料，乙醇为溶剂合成目标化合物。
2.根据权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：催化剂R-PcFe(III)的用量为反应物总量的1～2%。
3.根据权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：芳香醛、乙酰乙酸乙酯、芳香胺的摩尔比为1:1:1～3:2:3。
4.根据权利要求3所述化合物的合成方法，其特征在于：芳香醛、乙酰乙酸乙酯、芳香胺的摩尔比为2:1:2。
5.根据权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：合成得到的产物使用体积比为1:1的四氢呋喃与乙醇重结晶。
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