CN104922738A - 一种可分解食道支架的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可分解食道支架及其制备方法，该可分解食道支架由3片支架合金丝编织片组成，所述的支架合金丝编织片的表面涂有一层硅橡胶，所述的支架合金丝编织片采用聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物（PLGA）通过缝合连接，所述的支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金；本发明公开了PLGA的合成、挤出加工、拉伸成丝的各项工艺，并公开了可分解食道支架的编织、涂膜、连接等工艺，本发明的可分解食道支架，既保留了金属支架径向支撑力好的特点，又拥有降解材料的生物可降解性，通过调节PLGA的降解时间来控制支架的分解，达到临床需要的暂时性、阶段性的目的，为良性食道狭窄的治疗，提供了一种崭新的手段和方法。

Description

一种可分解食道支架的制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种可分解食道支架的制备方法。

背景技术

食道狭窄在临床上是一类比较常见的消化道疾病，根据病情成因，可以分为良性和恶性食道狭窄两大类。目前临床治疗中使用的食道支架多为镍钛合金覆膜支架，作为一种姑息疗法，治疗恶性消化道疾病。因为这类永久性支架长期留存体内形成异物，可造成食道的慢性损伤，从而更易引起内膜增生、内层肌肉萎缩乃至动脉瘤的形成，甚至能够造成食道的再次狭窄，病情严重时可能会危及患者的生命健康。由于这种永久性支架存在的弊端，严格限制了其应用范围。据报道这类支架的放置患者生命寿限预期比较短，临床上放置期在3~10个月。如果病人患有良性食管狭窄，如化学烧伤后、术后吻合口狭窄或返流性食管炎等，又或者病人仍有相当长的预期寿命，则治疗中不适合使用这种永久性支架。目前多采用的是气囊扩张术，但该方法维持时间较短，需要多次扩张，持续周期长达4～8周，在给病人带来很多痛苦的同时，也不能保证很好的治疗效果。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种治疗局灶性脑缺血再灌注损伤的冻干粉剂及其制备方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种可分解食道支架，由3片支架合金丝编织片组成，所述的支架合金丝编织片的表面涂有一层硅橡胶，所述的支架合金丝编织片采用聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物通过缝合连接，所述的支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金。

为进一步实现本发明的目的，还可以采用以下技术方案：

本发明还包括一种可分解食道支架的制备方法，包括以下步骤：

①以丙交酯和乙交酯为原料，合成聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物；

②对步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物进行挤出和拉伸得到拉伸丝线；

③制作支架合金丝编织片对其进行热处理后进行涂膜处理，得到涂膜编织片；所述的支架合金丝编织片使用菱形编制方式；所述热处理的温度为510~600℃，时间为20~30分钟；所述涂膜处理的具体步骤为将经过热处理的支架合金丝编织片用无水酒精浸泡1~2分钟后进行干燥，浸入质量分数为5~10%的硅橡胶溶液中，涂覆均匀，取出后在干燥箱内晾干，置于烘箱内120℃烘干1小时得到涂膜编织片；支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金；

④采用步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物对步骤③所得的涂膜编织片进行缝合连接，得到可分解食道支架。

优选的一种可分解食道支架的制备方法，

聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物的合成工艺如下：在聚合釜中加入丙交酯单体、乙交酯单体和辛酸亚锡，经氮气除氧后，抽真空至-0.1mpa，130℃下反应2小时后升温至180℃，反应10小时，得到淡黄色块状固体，所得淡黄色块状固体粉碎后用乙醇清洗，真空干燥，得到聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物，所述丙交酯单体、乙交酯单体和辛酸亚锡的质量比为100：100：0.03。

优选的一种可分解食道支架的制备方法，热处理的温度为550℃，时间为25分钟。

本发明的优点在于：

本发明为一种适用于良性食道狭窄治疗的可分解食道支架，该支架由镍钛记忆合金、硅橡胶和可生物降解合成高分子聚酯材料复合而成，本发明的可分解支架结合了镍钛记忆合金优异的力学性能、硅橡胶的高弹性、生物相容性和聚乳酸类材料的可生物降解性，置入初期支架在食道狭窄处扩张并起到支撑作用，置入一段时间后，根据临床需求调节支架中的聚酯材料逐渐降解并失去强度，支架也随之解体成较小的几片，最后小片支架随吃进的食物经消化道排出体外。这种设计克服了永久性支架的局限性，将使食道支架拥有更广阔的应用范围。

本发明的可分解食道支架，既保留了金属支架径向支撑力好的特点，又拥有降解材料的生物可降解性。通过调节高分子聚合物的降解时间来控制支架的分解，达到临床需要的暂时性、阶段性的目的，为良性食道狭窄的治疗，提供了一种崭新的手段和方法。

附图说明

图1为编织片的模具图；

图2为经过热处理的支架编织片的结构图；

图3为涂膜后的支架合金丝编织片的结构图；

图4为两种支架在不同介质中径向支撑力变化图。

具体实施方式

一种可分解食道支架，由3片支架合金丝编织片组成，所述的支架合金丝编织片的表面涂有一层硅橡胶，所述的支架合金丝编织片采用聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物通过缝合连接，所述的支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金。

为进一步实现本发明的目的，还可以采用以下技术方案：

本发明还包括一种可分解食道支架的制备方法，包括以下步骤：

①以丙交酯和乙交酯为原料，合成聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物；

②对步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物进行挤出和拉伸得到拉伸丝线；

③制作支架合金丝编织片对其进行热处理后进行涂膜处理，得到涂膜编织片；所述的支架合金丝编织片使用菱形编制方式；所述热处理的温度为510~600℃，时间为20~30分钟；所述涂膜处理的具体步骤为将经过热处理的支架合金丝编织片用无水酒精浸泡1~2分钟后进行干燥，浸入质量分数为5~10%的硅橡胶溶液中，涂覆均匀，取出后在干燥箱内晾干，置于烘箱内120℃烘干1小时得到涂膜编织片；支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金；

④采用步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物对步骤③所得的涂膜编织片进行缝合连接，得到可分解食道支架。

优选的一种可分解食道支架的制备方法，

聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物的合成工艺如下：在聚合釜中加入丙交酯单体、乙交酯单体和辛酸亚锡，经氮气除氧后，抽真空至-0.1mpa，130℃下反应2小时后升温至180℃，反应10小时，得到淡黄色块状固体，所得淡黄色块状固体粉碎后用乙醇清洗，真空干燥，得到聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物，所述丙交酯单体、乙交酯单体和辛酸亚锡的质量比为100：100：0.03。

优选的一种可分解食道支架的制备方法，热处理的温度为550℃，时间为25分钟。

实施例1

一种可分解食道支架，由3片支架合金丝编织片组成，所述的支架合金丝编织片的表面涂有一层硅橡胶，所述的支架合金丝编织片采用聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物通过缝合连接，所述的支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金。

①以丙交酯和乙交酯为原料，合成聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物；

②对步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）进行挤出和拉伸得到拉伸丝线；

③制作支架合金丝编织片对其进行热处理后进行涂膜处理，得到涂膜编织片；所述的支架合金丝编织片使用菱形编制方式；所述热处理的温度为510℃，时间为20分钟；所述涂膜处理的具体步骤为将经过热处理的支架合金丝编织片用无水酒精浸泡1分钟后进行干燥，浸入质量分数为5%的硅橡胶溶液中，涂覆均匀，取出后在干燥箱内晾干，置于烘箱内120℃烘干1小时得到涂膜编织片；支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金；

④采用步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物对步骤③所得的涂膜编织片进行缝合连接，得到可分解食道支架。

实施例2

一种可分解食道支架，由3片支架合金丝编织片组成，所述的支架合金丝编织片的表面涂有一层硅橡胶，所述的支架合金丝编织片采用聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物通过缝合连接，所述的支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金。

   ①以丙交酯和乙交酯为原料，合成聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物；

②对步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）进行挤出和拉伸得到拉伸丝线；

③制作支架合金丝编织片对其进行热处理后进行涂膜处理，得到涂膜编织片；所述的支架合金丝编织片使用菱形编制方式；所述热处理的温度为600℃，时间为30分钟；所述涂膜处理的具体步骤为将经过热处理的支架合金丝编织片用无水酒精浸泡2分钟后进行干燥，浸入质量分数为10%的硅橡胶溶液中，涂覆均匀，取出后在干燥箱内晾干，置于烘箱内120℃烘干1小时得到涂膜编织片；支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金；

④采用步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物对步骤③所得的涂膜编织片进行缝合连接，得到可分解食道支架。

实施例3

一种可分解食道支架，由3片支架合金丝编织片组成，所述的支架合金丝编织片的表面涂有一层硅橡胶，所述的支架合金丝编织片采用聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物通过缝合连接，所述的支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金。

①以丙交酯和乙交酯为原料，合成聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物；

②对步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）进行挤出和拉伸得到拉伸丝线；

③制作支架合金丝编织片对其进行热处理后进行涂膜处理，得到涂膜编织片；所述的支架合金丝编织片使用菱形编制方式；所述热处理的温度为580℃，时间为22分钟；所述涂膜处理的具体步骤为将经过热处理的支架合金丝编织片用无水酒精浸泡1.5分钟后进行干燥，浸入质量分数为8%的硅橡胶溶液中，涂覆均匀，取出后在干燥箱内晾干，置于烘箱内120℃烘干1小时得到涂膜编织片；支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金；

④采用步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物对步骤③所得的涂膜编织片进行缝合连接，得到可分解食道支架。

实施例4

1.可分解食道支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①以丙交酯和乙交酯为原料，合成聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物；

丙交酯、乙交酯分别用乙酸乙酯重结晶4次，真空干燥后备用。

称取一定比例的丙交酯和乙交酯单体，加入辛酸亚锡和适量正十二醇，装入干燥的聚合釜中，经氮气除氧后，抽真空至-0.1mpa，130℃下反应2小时，后升温至150℃，继续反应10小时，得到浅黄色块状固体。所得粗产物粉碎后用乙醇清洗，真空干燥，得到PLGA固体颗粒，收率约85%。所述丙交酯单体、乙交酯单体和辛酸亚锡的质量比为100：100：0.03。反应式如下：

                                                

②对步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）进行挤出和牵引得到丝线；

将上述合成得到的聚合物颗粒干燥处理后，于氮气保护条件下，通过螺杆挤出机挤出，并牵引成丝。

③制作支架合金丝编织片对其进行热处理后进行涂膜处理，得到涂膜编织片；所述的支架合金丝编织片使用菱形编制方式；所述热处理的温度为510~600℃，时间为20~30分钟；所述涂膜处理的具体步骤为将经过热处理的支架合金丝编织片用无水酒精浸泡1~2分钟后进行干燥，浸入质量分数为5~10%的硅橡胶溶液中，涂覆均匀，取出后在干燥箱内晾干，置于烘箱内120℃烘干1小时得到涂膜编织片；支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金；

在编织过程中，选择了目前广泛使用的菱形编织方式。菱形编织支架易于压缩输送放置，有良好的支撑性和稳定的弹性。支架合金丝编织片的制作，要求把一个完整的普通支架分解成由几片构成，被分解的编织片具有良好的机械性能，良好的周边形状，易于连接成一个支架，又易于排出体外，不对胃肠道产生伤害，编织片相应的模具，如图1所示。

热处理主要是使支架合金丝编织片定形并具有记忆性，镍钛记忆合金丝对热处理工艺要求比较严格，热处理不够，不能定形；热处理过度，则失去记忆性，只有达到最佳的热处理工艺条件，支架合金丝编织片才有最佳的性能。经过热处理的支架编织片具有记忆性，低温（0℃）时可软化易于压缩输送放置，室温以上（≥25℃）时可膨胀具有支撑功能，满足可分解食道支架的要求。

本文对支架编织片的热处理工艺进行了研究，得到最佳热处理工艺参数为温度550℃、时间25分钟。在此条件下经过热处理的支架表面泛蓝光，软化点为0℃，膨胀点为25℃，具有良好的柔顺性和支撑力。

如图2所示经过热处理的支架编织片。

为了防止合金丝与食道组织直接接触引起组织增生，支架合金丝编织片表面涂覆一层硅橡胶膜，如图3所示。

涂膜工艺过程如下：

将经过热处理的支架合金丝编织片用无水酒精浸泡1~2分钟后进行干燥，浸入5~10%的硅橡胶溶液中，涂覆均匀，取出后在干燥箱内晾干，置于烘箱内120℃烘干1小时，可得到表面平整光滑、均匀、透明、无气泡和杂质、具有良好性能的涂膜编织片。

④采用步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物对步骤③所得的涂膜编织片进行缝合连接，得到可分解食道支架。

编织片连接工艺要求如下：

（1）丝线采用特殊的缝合方式和两端固定方式，保证涂膜编织片连接紧密，并且保证支架在轴向具有良好的伸展性。

（2）缝合时丝线张力要求均匀，松紧度合适。因此在连接过程中，每缝织3～5针，需用100g砝码的重力拉紧，调整一次松紧度，使连接处丝线的张力均匀一致。

2. 对上述可分解食道支架进行了动物试验

为研究可分解食道支架对良性食道狭窄的治疗作用，研究建立了兔的食道狭窄模型。采用碱液烧伤法，用浓度为4%的NaOH溶液对兔食道内壁组织进行局部烧灼，使在食道下段处出现溃疡和瘢痕，继而形成管腔狭窄，临床上胃镜不能通过表明建模成功。

选择健康的兔30只，建模成功后随机分为三组，每组各10只：

   甲组（空白组）：将兔麻醉后，使用5mm的探条扩展器进行持续扩张治疗，时长为1～2min，治疗完成不放置支架。

   乙组（对照组）：扩张同甲组，扩张完成后置入常规食道支架，常规支架为纯镍钛记忆合金支架。

   丙组（实验组）：扩张同甲组，扩张完成后置入可分解食道支架。

手术完成后进行X射线检查和超细胃镜检查，观察支架置入的位置，支撑情况等。自手术结束后开始观察，观察期满8周时处死动物，解剖观察食道恢复情况和支架分解情况。

（1）甲组（空白组）兔体重明显下降，其中有5只在2-4周后死亡。

解剖后可见食道狭窄症状加重，同时动物胃内有少量或没有固体食物，以液体为主。经分析，可能是因为溃疡和瘢痕组织进一步生长，而且食道狭窄部位没有支架进行支撑，导致食道管腔内径越来越小，影响动物正常进食，导致部分动物因饥饿消耗致死。

（2）乙组（对照组）兔的在置入常规食道支架8周后，未出现支架移位症状，其中有1只兔在支架置入6周时因其他因素死亡,与食道狭窄导致饥饿或支架置入并发症无关。经解剖可见，支架整体嵌入食道内壁，支架上下两端均出现明显增生，支架取出后，食道壁上出现穿孔现象。经分析，常规支架可以起到一定的治疗作用，在8周内能够保证食道狭窄部位通畅，动物均能正常进食，并维持生命体征平稳。但是由于支架长时间置于狭窄部位，支架两端粘膜组织增生严重，增生组织将支架于食道内壁无法正常取出。强行取出时拉扯致使食道损伤并形成穿孔。

（3）丙组（实验组）兔置入的可分解食道支架7例在5～6周后成功分解，然后移入胃腔，3例未发生移位，无动物死亡。

经分析，可分解食道支架在5～6周内能够起支撑作用，保证食道狭窄部位通畅，待组织修复后，可分解食道支架可以自行分解并移入胃中，可随后排出。支架分解时间与临床上软组织修复时间基本吻合，这说明可分解食道支架，在保证治疗作用的同时，避免了永久置入带来的后遗症和风险。

对支架未移入胃腔的兔解剖观察，可见可降解材料已断裂，但支架两端管壁增生明显。这可能是以为支架边缘刺激食道，增生组织包裹支架，致其不能移动而未能分解移入胃中，这需要今后在支架的设计和制备过程中优化并改进，避免该类现象发生。

Claims (4)

1. 一种可分解食道支架，其特征在于：由3片支架合金丝编织片组成，所述的支架合金丝编织片的表面涂有一层硅橡胶，所述的支架合金丝编织片采用聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物通过缝合连接，所述的支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金。

2.一种权利要求1所述的可分解食道支架的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①以丙交酯和乙交酯为原料，合成聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物；

②对步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物进行挤出和拉伸得到拉伸丝线；

③制作支架合金丝编织片对其进行热处理后进行涂膜处理，得到涂膜编织片；所述的支架合金丝编织片使用菱形编制方式；所述热处理的温度为510~600℃，时间为20~30分钟；所述涂膜处理的具体步骤为将经过热处理的支架合金丝编织片用无水酒精浸泡1~2分钟后进行干燥，浸入质量分数为5~10%的硅橡胶溶液中，涂覆均匀，取出后在干燥箱内晾干，置于烘箱内120℃烘干1小时得到涂膜编织片；支架合金丝编织片的组成材料为镍钛记忆合金；

④采用步骤①所得的聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物对步骤③所得的涂膜编织片进行缝合连接，得到可分解食道支架。

3.根据权利要求2所述的一种可分解食道支架的制备方法，其特征在于：

聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物的合成工艺如下：在聚合釜中加入丙交酯单体、乙交酯单体和辛酸亚锡，经氮气除氧后，抽真空至-0.1mpa，130℃下反应2小时后升温至180℃，反应10小时，得到淡黄色块状固体，所得淡黄色块状固体粉碎后用乙醇清洗，真空干燥，得到聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物，所述丙交酯单体、乙交酯单体和辛酸亚锡的质量比为100：100：0.03。

4.根据权利要求2所述的一种可分解食道支架的制备方法，其特征在于：热处理的温度为550℃，时间为25分钟。