CN104922668A - 一种稳定的抗vegf抗体制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的抗VEGF抗体制剂及其用途，具体地所述制剂包括：(i)治疗有效量的抗VEGF抗体；(ii)含1.0-5.0mg/ml三水醋酸钠的缓冲体系；(iii)渗透压调节剂；以及任选的(iv)表面活性剂，其中，所述制剂的pH为5.0-6.0。本发明的制剂能有效降低抗VEGF单克隆抗体的物理和化学降解反应速率，提高抗体稳定性，延长产品的货架期，此外，本发明还公开了一种稳定抗体的方法以及该制剂的用途。

Description

一种稳定的抗VEGF抗体制剂及其用途

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地涉及一种稳定的抗VEGF抗体制剂及其用途。

背景技术

治疗用抗VEGF单克隆抗体药物，能够特异性结合VEGF-A并抑制VEGF-A与VEGF-R1和VEGF-R2的结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，抑制血管内皮细胞的生长、增殖和迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，产生抗肿瘤作用。

目前已知的多数抗VEGF抗体制剂的稳定性不高，储存中易发生物理变化(例如聚集和片段化)、化学变化(例如脱酰胺、氧化)，导致聚合物和电荷异构体的增多，使得产品的质量一致性和安全性受到潜在影响。因此有必要开发一种新型抗VEGF抗体制剂以提高抗体的稳定性，从而提高产品质量的均一性和临床使用安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的抗VEGF抗体制剂及其用途。

本发明第一方面提供了一种抗体液体制剂，所述制剂包括：

(i)治疗有效量的抗VEGF单克隆抗体；

(ii)含1.0-5.0mg/ml醋酸钠的醋酸钠-醋酸缓冲体系；

(iii)渗透压调节剂；以及任选的

(iv)表面活性剂，

其中，所述制剂的pH为5.0-6.0。

在另一优选例中，所述抗VEGF单克隆抗体为贝伐单抗(Bevacizumab)的抗体。

在另一优选例中，所述抗VEGF抗体的浓度为15-35mg/ml。

在另一优选例中，所述抗VEGF抗体的浓度为20-30mg/ml，优选为22-28mg/ml，最优选为25mg/ml。

在另一优选例中，所述醋酸钠的浓度为1.0-5.0mg/ml，优选为1.5-3.3mg/ml。

在另一优选例中，所述制剂的pH为5.0-6.0，优选为5.0-5.5。

在另一优选例中，所述抗VEGF抗体为单克隆抗体。

在另一优选例中，所述单克隆抗体为全长抗体。

在另一优选例中，所述单克隆抗体为IgG1抗体。

在另一优选例中，所述单克隆抗体为人源化抗体。

在另一优选例中，所述单克隆抗体为包含抗原结合区的抗体片段。

在另一优选例中，所述抗体片段为Fab或F(ab′)₂片段。

在另一优选例中，所述单克隆抗体结合VEGF。

在另一优选例中，所述制剂的pH为5.0-6.0，优选为5.0-5.5，最优选为5.2。

在另一优选例中，所述渗透压调节剂为多元醇。

在另一优选例中，所述渗透压调节剂包括山梨醇、蔗糖、海藻糖或甘露醇。

在另一优选例中，所述渗透压调节剂的浓度为20-100mg/ml，优选为40-80mg/ml。

在另一优选例中，所述表面活性剂的浓度为0.2-1.0mg/ml，优选为0.4-0.7mg/ml。

在另一优选例中，所述的渗透压调节剂用于将所述的制剂渗透压调节为270-330mOsm/L。

在另一优选例中，所述表面活性剂包括聚山梨酯。

在另一优选例中，所述聚山梨酯包括聚山梨酯80、山梨酯20。

在另一优选例中，所述制剂具有下组的一种或多种特征：

(a)所述制剂在2-8℃保存至少2年，且纯度下降的百分比低于5％；

(b)所述制剂适合静脉注射。

在另一优选例中，所述制剂包括：

(a)15-35mg/ml抗VEGF单克隆抗体；

(b)1.0-5.0mg/ml醋酸钠；

(c)20-100mg/ml多元醇；

(e)0.2-1.0mg/ml聚山梨酯80或聚山梨酯20，

并且所述制剂的pH为5.0-6.0。

本发明第二方面，提供了一种本发明第一方面所述制剂的用途，所述制剂用于制备治疗VEGF相关性疾病的药物。

在另一优选例中，所述的VEGF相关性疾病指由于VEGF过表达造成的病理性状态，优选地，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾细胞癌、多形性胶质母细胞瘤和卵巢癌。

本发明第三方面，提供了一种药盒，所述的药盒含有一容器以及位于所述容器内的本发明第一方面所述的制剂。

在另一优选例中，所述的容器的容积为3、5、10、20ml。

本发明第四方面，提供了一种制备稳定的抗VEGF抗体制剂的方法，其特征在于，包括步骤：

(a)将治疗有效量的抗VEGF抗体、含1.0-5.0mg/ml醋酸钠的缓冲体系、渗透压调节剂以及任选的表面活性剂进行混合；

(b)将混合后的混合物pH值调整至pH为5.0-6.0；

从而获得一种稳定的抗VEGF抗体制剂。

在另一优选例中，所述的稳定的抗VEGF抗体制剂在在2-8℃保存至少2年，且抗VEGF抗体纯度下降的百分比低于5％。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛深入的研究发现，抗VEGF抗体与特定浓度的含醋酸钠的缓冲体系、多元醇(如甘露醇、山梨醇、蔗糖或海藻糖)、以及表面活性剂(如聚山梨酯)组成的液体制剂在pH为5.0-6.0的条件下，不仅在外观、浊度等方面保持优异的稳定性，而且制剂的物理和化学稳定性得到显著地提高，制剂中聚合物和电荷异构体的生成速率明显降低，制剂的存放时间得到有效延长。在此基础上完成了本发明。

如本文所用，所述“液体制剂”是指如下形式的制备物，使得容许活性组分的生物学活性有效，且不含别的对会施用该制剂的受试者有不可接受的毒性的成分。受试者包括哺乳动物，优选为人。

如本文所用，所述“抗体稳定性”是指一种抗体在贮藏后基本上保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性。贮藏期一般基于制剂的预定货架期来选择。多种用于测量抗体稳定性的分析技术是本领域所公知的。

可以在选定温度下用选定时间测定稳定性。优选的是，所述制剂在室温或30℃至40℃下能稳定至少1个月和/或在大约2-8℃下稳定至少2年，且抗VEGF抗体纯度的下降小于5％。

如果在通过对颜色和/或透明度进行肉眼检查，或通过UV光散射或通过大小排阻层析测定时基本没有表现出明显的聚集，沉淀和/或变性的迹象，则制剂中的抗体保持它的物理稳定性。

如果在特定时间化学稳定性使得抗体被认为仍然保留了下面所定义的生物学活性，则在制剂中，所述抗体保持它的化学稳定性。可以通过检测和定量所述抗体的化学改变形式评估化学稳定性。化学改变可能涉及大小改变(例如，剪切)，例如，可以通过采用大小排阻层析，SDS-PAGE和/或矩阵辅助的激光解析离子化/飞行时间质谱分析(MALDI/TOF MS)进行评估。其他类型的化学改变包括电荷改变(例如，因为脱酰胺导致的改变)，例如，可以通过离子交换层析对它进行评估。

如果一种制剂中的抗体具有它预期用途的生物学活性，则所述抗体在制剂中保持它的生物学活性。例如，如果所述制剂中的抗体的生物学活性为在制备所述制剂时所表现出的生物学活性的大约70％-130％(在测定的误差范围内)内，就认为保持了它的生物学活性(例如，通过抗原结合测定确定)。

如本文所用，所述“治疗有效量”或“有效量”表示在药理学含义上，在本发明的范围内，在预防或治疗疾病方面的有效量。对于所述疾病的治疗来说，所述抗体是有效的。“治疗”表示治疗性治疗和预防性或防御性措施。需要治疗的受试者包括业已患有有关病症的受试者，以及需要预防有关疾病的受试者。

如本文所用，所述“VEGF”是指人血管内皮生长因子，基因由8个外显子和7个内含子组成，定位于染色体6p21.3，由于外显子剪切的不同而形成不同的亚型，其中VEGF121、VEGF165和VEGF189在人类表达。如MatteiMG，et.al.Genomics 32(1):168–169所述。肿瘤组织生长，必须依靠新生血管生成来提供足够的氧气和营养物质来维持，这被认为是VEGF临床应用的基础。

如本文所用，所述“抗VEGF抗体”是指以足够亲和力和特异性结合VEGF的抗体。在某些实施方案中，所选择的抗体通常会具有足够的对VEGF的结合亲和力。抗体亲和力可通过例如基于表面等离振子共振的测定法；酶联免疫吸附测定法(ELISA)和竞争测定法(例如RIA)来测定。

抗体液体制剂

本发明的抗体液体制剂，主要包括：

(i)治疗有效量的抗VEGF抗体；

(ii)含1.0-5.0mg/ml醋酸钠的缓冲体系；

(iii)渗透压调节剂；和任选的

(iv)表面活性剂。

其中，可用于本发明制剂中的抗VEGF抗体包括单克隆抗体，重组抗体，单链抗体，杂合抗体，嵌合抗体，人源化抗体，或它们的片段。还可以使用包括一个或两个用于结合抗原的结合位点和免疫球蛋白的Fc-部分的抗体分子。本发明优选为单克隆抗体，本发明所述的抗VEGF单克隆抗体可来源以下文献：Presta.Et al.Cancer Res.1997.57:4593-4599，CN 1191276C，CN 100480629C，通过本领域所公知的方法进行制备，也可以选用其它基因工程技术获得的抗VEGF单克隆抗体。用于本发明制剂中的优选抗体是人源化抗体，主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造，重新表达的抗体，其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，又降低了其异源性，特别优选的人源化抗体是针对抗原VEGF，包括人VEGF的抗体。

存在于本发明制剂中的抗体的治疗有效量是通过考虑需要的剂量体积和施用模式决定的。在本发明中，抗体的浓度为15-35mg/ml，优选20-30mg/ml，更优选为22-28mg/ml，最优选为25mg/ml。本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。

用于本发明制剂中的缓冲体系为包含醋酸钠-醋酸的缓冲体系。渗透压调节剂没有特别限制，通常包括了多元醇，其中“多元醇”是具有多个羟基的物质，并且包括糖(还原糖和非还原糖)，糖醇和糖酸。“还原糖”是包括半缩醛基的糖，它能够还原金属离子或与蛋白中的赖氨酸和其他氨基共价反应，而“非还原糖”是不具备还原糖的上述特征的糖。还原糖的例子包括果糖，甘露糖，麦芽糖，乳糖，阿拉伯糖，木糖。非还原糖包括蔗糖，海藻糖，山梨糖，松三糖和棉子糖。糖醇的例子包括甘露糖醇，木糖醇，赤藓糖醇，苏糖醇，山梨糖醇和甘油。至于糖酸，包括L-葡糖酸和它的金属盐。如果需要所述制剂是冻-融稳定的，所述多元醇优选是在冷冻温度(例如，-20℃)下不会结晶的，以便它使所述制剂中的抗体去稳定化。

多元醇的用量可以根据所需要的制剂的等渗性而改变。本发明的制剂优选是等渗透的。所添加的多元醇的量还可以根据多元醇的分子量而改变。本发明优选的多元醇为糖醇。在本发明的优选实施方案中，多元醇为甘露醇、山梨醇、蔗糖或海藻糖，浓度为20-100mg/ml，更优选为40-80mg/ml，本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。

本发明制剂中的表面活性剂优选非离子表面活性剂，如失水山梨醇聚氧乙烯醚脂肪酸酯(例如失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯，失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。所添加的表面活性剂的量使其能减少制剂中的抗体的聚集和/或减少颗粒在制剂中的形成和/或减少吸附。在本发明的优选的表面活性剂为聚山梨酯，如吐温80。在一优选的实施方案中，聚山梨酯的浓度为0.2-1.0mg/ml，优选为0.3-0.8mg/ml，更优选为0.4-0.7mg/ml。本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。

本发明通过缓冲体系来调节制剂的pH值，以控制pH在5.0-6.0的范围内，在某些实施方案中，制剂的pH处于5.0至6.0、5.1至5.9、5.2至5.8、5.3至5.7、5.4至5.6之间，本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。在一些优选的实施方案中，制剂pH为5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。

应理解，本发明的缓冲体系除包括醋酸钠以外，还可进一步包括一种或多种其他缓冲组分，通过与其他缓冲组分的组合将制剂的pH值控制在上述范围。适合的其他缓冲组分包括组氨酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)等。

本发明优选的实施方案中，缓冲体系优选醋酸钠—醋酸，其中醋酸钠浓度为1.0-5.0mg/ml，优选为1.5-3.3mg/ml，更优选为1.6-3.0mg/ml。本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。在另一种实施方案中，所述制剂的pH是用柠檬酸、乙酸或磷酸等无机酸调节的。

此外，发明人经过反复的试验，对各类缓冲体系的组分及含量进行了大量的筛选，并最终从大量的缓冲体系中筛选得到了本发明的醋酸钠体系，并且发现在该体系中，抗体蛋白的稳定性明显提高。当本发明制剂中醋酸钠的浓度低于1.0mg/ml时，缓冲体系的缓冲能力将受到明显的限制，当醋酸钠的浓度高于5.0mg/ml时，对制剂稳定性并无提高作用。

本发明的制剂中可包括一种或多种其它药学可接受载体、赋形剂或稳定剂，诸如那些在Remington's Pharmaceutica1Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中记载的，只要它们对制剂的期望特征没有不利影响。可接受载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的，而且包括别的共溶剂；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；整合剂，诸如EDTA；金属复合物(例如Zn一蛋白质复合物)；生物可降解聚合物，诸如聚醋；和/或成盐反荷离子。

本发明的制剂可采用本领域公知的方法将各种组分按一定的浓度进行组合制备。

一类优选的方法主要包括以下步骤：

用Ultracel-30K超滤离心管将抗VEGF单克隆抗体通过离心(4500rpm，4-10℃)浓缩换液至不同制剂缓冲液中，用制剂缓冲液将蛋白浓度调整到所需浓度。采用0.22μm Millex针头滤器将制剂过滤除菌。对所制备的制剂进行包装以方便使用，选用的包材可以是玻璃瓶。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.本发明的制剂能有效降低抗VEGF单克隆抗体的聚合物生成速率，提高抗体的物理稳定性，降低潜在的安全性风险。

2.本发明的制剂能有效降低抗VEGF单克隆抗体的化学降解反应速率，提高抗体的化学稳定性，延长产品的货架期。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

SEC测试方法

采用高效分子筛色谱柱，流动相为磷酸盐缓冲液，检测波长280nm，柱温25℃，样品用制剂缓冲液稀释后上样，用面积归一化法计算纯度。

CEX测试方法

采用高效阳离子色谱柱，梯度洗脱，样品用制剂缓冲液稀释后上样，检测波长280nm，柱温35℃。

本发明以下实施例、对比例中的液体抗体制剂，通过常规方法将各组分进行混合来制备。

以下实施例中的抗VEGF单克隆抗体是按照Presta.Et al.Cancer Res.1997.57:4593-4599，CN 1191276C，CN 100480629C的披露，采用本领域公知的抗体制备工艺，经过基因工程细胞培养，Protein A层析及其它分离纯化步骤精制而成的。经鉴定，本发明实施例中使用的抗VEGF单克隆抗体的序列和性质与CN 1191276C，CN 100480629C中所披露的单抗完全一致。

实施例1

制剂中各组分与含量如表1所示：

表1

抗VEGF单克隆抗体	25mg/ml
		醋酸钠	1.64mg/ml
山梨醇	50mg/ml
		聚山梨酯80	0.7mg/ml
pH	5.2

实施例2

制剂中各组分与含量如表2所示：

表2

抗VEGF单克隆抗体	25mg/ml
		醋酸钠	1.64mg/ml
蔗糖	80mg/ml

聚山梨酯20	0.4mg/ml
		pH	5.2

对比例1

制剂中各组分与含量如表3a所示：

表3a

抗VEGF单克隆抗体	25mg/ml
		一水磷酸二氢钠	5.8mg/ml
无水磷酸氢二钠	1.2mg/ml
		二水海藻糖	60mg/ml
聚山梨酯20	0.4mg/ml
		pH	6.2

对比例2

制剂中各组分与含量如表3b所示：

表3b

抗VEGF单克隆抗体	25mg/ml
		精氨酸乙酸盐	200mM
聚山梨酯20	0.4mg/ml
		pH	5.2

通过对实施例1、实施例2和对比例1、对比例2的制剂分别进行SEC检测，判断制剂中抗体纯度的变化，测试结果如表4所示：

表4 40℃±2℃蛋白纯度变化结果(SEC主峰含量)

从表4可以看出，本发明制剂(实施例1和2)中抗体分别在14天和28天的SEC主峰含量与对比例相比较含量更高。该结果表明，本发明制剂中的抗体任具有较高的蛋白纯度和较低的聚合物含量，保持了优异的稳定性。

通过高效阳离子交换色谱(CEX-HPLC)表征抗VEGF单克隆抗体的化学稳定性，以CEX-HPLC主峰含量下降百分比和酸性组分含量上升百分比作为判定手段，测试结果见表5和表6。

表5 40℃±2℃蛋白电荷异构变化结果(CEX主峰含量下降百分比)

	14天	28天
			对比例1	15.4％	23.4％
对比例2	10.5％	17.3％
			实施例1	10.8％	16.2％
实施例2	10.4％	16.8％

从表5可以看出，与对比例1相比，本发明制剂(实施例1和实施例2)中抗体电荷异构变化在第14天和28天的CEX主峰含量下降百分比均显著降低；与对比例2相比，本发明制剂(实施例1和实施例2)中抗体电荷异构变化在28天的CEX主峰含量下降百分比略慢。上述结果表明，制剂中抗体的化学降解反应速率较慢，抗体的化学稳定性得到了提高，有助于延长抗VEGF单克隆抗体的货架期。

发明人还分别对实施例1、实施例2和对比例1、对比例2的其它稳定性指标，包括外观、可见异物、蛋白浓度、浊度均进行了测试比较，结果发现上述的稳定性指标均与对比例1和对比2中制剂的指标相当或更佳，该结果表明，本发明的制剂保持优异的稳定性。

对比例3

本对比例中的制剂各组分和含量均与实施例1相同，不同之处在于对比例3中制剂pH为6.5。

对比例4

本对比例中的制剂各组分和含量均与实施例1相同，不同之处在于对比例4中制剂pH为7.5。

通过对实施例1、对比例3和对比例4的制剂分别进行SEC检测，判断制剂中抗体纯度的变化，测试结果如表6所示：

表6 40℃±2℃下的蛋白纯度变化(SEC)

实施例1

对比例3

对比例4

0天	99.1％	96.7％	96.0％
				28天	98.0％	86.2％	74.2％

表6显示了抗体在40℃±2℃下放置28天后蛋白纯度的变化结果，从上表可以看出，本发明的制剂在放置28天后，其抗体纯度的下降程度明显低于对比例3和4中抗体纯度的下降值。

通过高效阳离子交换色谱(CEX-HPLC)表征本发明的制剂(实施例1)和对比例3和4制剂中抗VEGF单克隆抗体的化学稳定性，以CEX-HPLC主峰含量下降百分比作为判定手段，测试结果见表7。

表7 40℃±2℃下28天的蛋白电荷异构变化结果

	实施例1	对比例3	对比例4
				CEX主峰下降	16.2％	24.2％	40.7％

从表7可以看出，与对比例3和4相比，本发明制剂中抗体的CEX主峰含量下降和CEX酸性组分含量上升百分比均显著降低，而对比例的CEX酸性组分含量分别是实施例1的约1.5倍和2.5倍。上述结果表明，本发明制剂中抗体的化学降解反应速率明显降低，抗体的化学稳定性得到了明显提高。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种抗体液体制剂，其特征在于，所述制剂包括：

(i)治疗有效量的抗VEGF单克隆抗体；

(ii)含1.0-5.0mg/ml醋酸钠的醋酸钠-醋酸缓冲体系；

(iii)渗透压调节剂；以及任选的

(iv)表面活性剂；

其中，所述制剂的pH为5.0-6.0。

2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗VEGF单克隆抗体为贝伐单抗(Bevac izumab)的抗体；和/或

所述抗VEGF抗体的浓度为15-35mg/ml。

3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗VEGF单克隆抗体包括全长抗体、IgG1抗体、或含抗原结合区的抗体片段。

4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH为5.0-5.5。

5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂包括山梨醇、蔗糖、海藻糖或甘露醇；和/或

所述的表面活性剂包括聚山梨酯。

6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂的浓度为20-100mg/ml，优选为40-80mg/ml；和/或

所述表面活性剂的浓度为0.2-1.0mg/ml，优选为0.4-0.7mg/ml。

7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂用于将所述的制剂渗透压调节为270-330mOsmol/kg。

8.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有下组的一种或多种特征：

(a)所述制剂在2-8℃保存至少2年，且抗VEGF抗体纯度下降的百分比低于3％；

(b)所述制剂为静脉注射剂。

9.一种权利要求1所述制剂的用途，其特征在于，所述制剂用于制备治疗VEGF相关性疾病的药物。

10.一种药盒，其特征在于，所述的药盒含有一容器以及位于所述容器内的权利要求1所述的制剂。

11.一种制备稳定的抗VEGF抗体制剂的方法，其特征在于，包括步骤：

(a)将治疗有效量的抗VEGF抗体、含1.0-5.0mg/ml醋酸钠的缓冲体系、渗透压调节剂以及任选的表面活性剂进行混合；

(b)将混合后的混合物pH值调整至pH为5.0-6.0；

从而获得一种稳定的抗VEGF抗体制剂。