CN104910044A - 一种芳基腈化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药化工中间体的制备方法，涉及一种腈类化合物合成方法。腈类化合物是许多药物和生物活性分子的重要组成部分，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用，具有广阔的市场前景。本项目涉及一种腈类化合物的合成方法，该方法以氯甲基萘和叠氮钠为原料，以钯盐为催化剂，在配体的存在下，丙酮作为氢接受体，合成腈类化合物。该发明专利方法步骤简单、原料易得、反应条件温和等优点。本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。

Description

一种芳基腈化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工中间体的制备方法，涉及一种芳基腈类化合物的合成方法。
背景技术
芳基腈类化合物不但是医药、农药、染料、功能材料、香料和天然产物等重要结构组成部分，而且也是有机合成重要的中间体。在一定的反应条件下芳基腈化合物可以很容易的转化为其它化合物，如醛、酮、羧酸、胺、酰胺和杂环衍生物等。经过有机合成工作者的不断探索发展，制备腈化合物的方法主要有以下三类：
一、对重氮盐、卤代烃或者某些特定碳氢键的直接氰基化。(1)Sandmeyerreaction[参见：H.H.Hodgson,Chem.Rev.1947,40,251.]和Rosemund-Vonbraunreaction[参见：J.Lindley,Tetrahedron 1984,40,1433.]是合成芳腈的经典方法，然而，上述两种方法都需要化学计量的氰化亚铜以及苛刻的反应条件(150–250℃)；(2)过渡金属催化卤代烃的氰基化反应在最近十几年里得到了快速发展[参见：P.Anbarasan,T.Schareina,M.Beller,Chem.Soc.Rev.2011,40,5049.]，但也存在一些问题：对空气水敏感、价格昂贵且不易合成膦配体的使用，限制了其在工业生产中的应用；催化体系大都需要较高的温度；采用的氰源大都是金属氰化物，它们不仅毒性很大，而且会造成重金属浪费。(3)碳氢键的直接氰基化[参见：T.Wang,N.Jiao,Acc.Chem.Res.2014,47,1137.]，该路径虽然避免了卤代烃的使用，但也存在着自身的缺陷：反应体系往往及其复杂，且需要多种添加剂，不利于工业化应用；底物的适用范围小，只对一些特定结构的碳氢键才能实现氰基化。
二、经由醛肟或者酰胺的脱水合成腈类化合物[参见：(a)E.Choi,C.Lee,Y.Na,S.Chang,Org.Lett.2002,4,2369；(b)C.-W.Kuo,J.-L.Zhu,J.-D.Wu,C.-M.Chu,C.-F.Yao,K.-S.Shia,Chem.Commun.2007,301.]。这类反应也有其自身的不足：在一些转化中需要添加当量的脱水剂，会造成资源的浪费；底物醛肟或者酰胺需要预先制备，增加了合成步骤，不符合绿色化学的发展要求。
三、经由有机叠氮化合物氧化或者脱氢制备腈类化合物。(1)通过氧化有机叠氮化合物合成腈类化合物[参见：(a)W.Zhou,J.Xu,L.Zhang,N.Jiao,Org.Lett.2010,12,2888；(b)M.Lamani,K.R.Prabhu,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,6622.]，该方法往往需要化学计量的强氧化剂，因而易造成环境污染，且反应条件比较苛刻，底物的适用范围也较差；(2)通过过渡金属钯催化有机叠氮化合物氢转移合成腈类化合物[参见：(a)H.Hayashi,A,Ohno,S.Oka,Bull.Chem.Soc.Jpn.1976,49,506；(b)L.Martínez-Sarti,S.Díez-González,ChemCatChem 2013,5,1722.]，该方法的缺陷是需要添加化学计量的氢接受体(二苯乙炔或者苯乙烯)，其价格较昂贵，且在反应结束后，被直接丢弃，不可避免地造成资源浪费和环境污染。
发明目的
本发明的目的是提供一种步骤简单、原料易得、反应条件温和通过有机叠氮化合物来合成腈类化合物的新方法。该方法以丙酮作为氢接收者，即经济又环保。
发明内容
本发明以苄氯和叠氮钠为原料，以钯盐为催化剂，膦配体的作用下，在丙酮溶剂中加热反应，合成一系列芳基腈化合物，反应式如下：
式中：R为烷基、烷氧基、卤素或芳基；
在上述合成方法的反应中，所用的钯盐催化剂为氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种，钯盐催化剂的加入量为苄氯的1-20mol％；
在上述合成方法的反应中，所用的膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三邻甲苯基膦、三邻甲氧基苯基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯中的一种，膦配体的加入量为苄氯的1-20mol％；
在上述合成方法的反应中，所用的叠氮钠加入量为苄氯的100-600mol％；
在上述合成方法的反应中，丙酮的加入量为苄氯重量的10-100倍；
在上述合成方法的反应中，反应温度为25-80℃。
叠氮钠的加入量为苄氯的100-600mol％；
钯盐催化剂的加入量为苄氯的1-20mol％；
膦配体的加入量为苄氯的1-20mol％；
丙酮的加入量为苄氯重量的10-100倍；
反应温度为25-80℃。
本发明的有益效果是：芳基腈类化合物是许多药物和生物活性分子的重要组成部分，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用，具有广阔的市场前景。本项目涉及一种芳基腈类化合物的合成方法，该方法以苄基氯化合物和叠氮钠为原料，以钯盐为催化剂，膦配体的存在下，利用丙酮作为氢接受体，合成一系列芳基腈化合物。该发明专利方法步骤简单、原料易得、反应条件温和等优点。本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。
附图说明
图1为化合物2a的1H-NMR谱图。
图2为化合物2a的13C-NMR谱图。
图3为化合物2b的1H-NMR谱图。
图4为化合物2b的13C-NMR谱图。
图5为化合物2c的1H-NMR谱图。
图6为化合物2c的13C-NMR谱图。
图7为化合物2d的1H-NMR谱图。
图8为化合物2d的13C-NMR谱图。
图9为化合物2e的1H-NMR谱图。
图10为化合物2e的13C-NMR谱图。
图11为化合物2f的1H-NMR谱图。
图12为化合物2f的13C-NMR谱图。
图13为化合物2g的1H-NMR谱图。
图14为化合物2g的13C-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例子进一步说明本发明以及本发明方法进行的方式。这些实施例子仅是为了进一步阐述本发明而非本发明的保护仅限于此。
实施例1：1-Naphthonitrile(2a)的合成
称取氯甲基萘(88.3mg,0.5mmol)、叠氮钠(32.5mg,0.5mmol)、氯化钯(1.0mg,0.005mmol，)和三苯基膦(1.3mg,0.005mmol)，并依次加入到25mL的Schlenk反应瓶中，然后，加入丙酮(0.4mL)，并置于25℃油浴中反应24h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，1-Naphthonitrile的收率为92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(dd,J1＝10.2Hz,J2＝4.2Hz,2H),7.67–7.56(m,2H),7.50–7.46(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.23,132.84,132.57,132.27,128.60,128.54,127.49,125.07,124.86,117.78,110.09.
实施例2：4-Methylbenzonitrile(2b)的合成
称取1-(chloromethyl)-4-methylbenzene(70.3mg,0.5mmol)、叠氮钠(195.0mg,3.0mmol)、醋酸钯(22.4mg,0.1mmol，)和三苯基膦(28.0mg,0.1mmol)，并依次加入到25mL的Schlenk反应瓶中，然后，加入丙酮(4.0mL)，并置于80℃油浴中反应36h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，4-Methylbenzonitrile收率为94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.42,131.63,129.53,118.81,108.86,21.45.
实施例3：4-Methoxybenzonitrile(2c)的合成
称取1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene(78.3mg,0.5mmol)、叠氮钠(65.0mg,1.0mmol)、四三苯基膦钯(5.8mg,0.005mmol)和三叔丁基膦(10.1mg,0.05mmol)，并依次加入到25mL的Schlenk反应瓶中，然后，加入丙酮(2.0mL)，并置于50℃油浴中反应24h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，4-Methoxybenzonitrile收率为93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.57,133.65,118.98,114.49,103.49,55.28.
实施例4：4-chlorobenzonitrile(2d)的合成
称取1-chloro-4-(chloromethyl)benzene(80.5mg,0.5mmol)、叠氮钠(65.0mg,1.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.6mg,0.005mmol)和三邻甲苯基膦(15.2mg,0.05mmol)，并依次加入到25mL的Schlenk反应瓶中，然后，加入丙酮(2.0mL)，并置于70℃油浴中反应36h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，4-chlorobenzonitrile收率为91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.60(m,2H),7.48–7.45(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.23,133.17,129.44,117.73,110.52.
实施例5：nicotinonitrile(2e)的合成
称取3-(chloromethyl)pyridine(63.8mg,0.5mmol)、叠氮钠(65.0mg,1.0mmol)、氯化钯(1.0mg,0.005mmol，)和三邻甲氧基苯基膦(12.6mg,0.05mmol)，并依次加入到25mL的Schlenk反应瓶中，然后，加入丙酮(2.0mL)，并置于70℃油浴中反应36h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，nicotinonitrile收率为89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.71,149.02,126.30,119.07,113.76,111.10,103.69,55.97,44.94.
实施例6：Biphenyl-4-carbonitrile(2f)的合成
称取4-(chloromethyl)biphenyl(101.3mg,0.5mmol)、叠氮钠(65.0mg,1.0mmol)、四三苯基膦钯(5.8mg,0.005mmol，)和2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(23.8mg,0.05mmol)，并依次加入到25mL的Schlenk反应瓶中，然后，加入丙酮(3.0mL)，并置于25℃油浴中反应12h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，Biphenyl-4-carbonitrile收率为95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.62(m,4H),7.57–7.54(m,2H),7.48–7.38(m,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ145.24,138.76,132.28,128.85,128.42,127.38,126.92,118.69,110.55.
实施例7：4-(Benzyloxy)benzonitrile(2g)的合成
称取1-(benzyloxy)-4-(chloromethyl)benzene(116.4mg,0.5mmol)、叠氮钠(65.0mg,1.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4.6mg,0.005mmol，)和2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(23.8mg,0.05mmol)，并依次加入到25mL的Schlenk反应瓶中，然后，加入丙酮(3.0mL)，并置于50℃油浴中反应12h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，4-(Benzyloxy)benzonitrile收率为92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.40–7.33(m,5H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.76,135.53,133.80,128.57,127.31,119.01,115.40,103.95,70.05.

Claims (6)

1.一种芳基腈化合物的制备方法，其特征在于，以苄基氯化合物和叠氮钠为原料，以钯盐为催化剂，在膦配体的存在下，丙酮溶剂中加热反应，合成一系列芳基腈化合物，反应式如下：
式中：R为烷基、烷氧基、卤素、芳基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的钯盐催化剂为氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种，钯盐催化剂的加入量为苄氯的1-20mol％。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述的膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三邻甲苯基膦、三邻甲氧基苯基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯中的一种，膦配体的加入量为苄氯的1-20mol％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，叠氮钠的加入量为苄氯的100-600mol％。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，丙酮的加入量为苄氯重量的10-100倍。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为25-80℃。
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