CN104906622B - 一种植物基半互穿网络止血敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种植物基半互穿网络止血敷料，是以植物多糖为基体的半‑1型互穿网络（Semi‑Ⅰ）结构医用敷料。它独特的半‑1型互穿网络结构使其在吸液倍率、吸液饱和时间和膨胀体积方面的性能指标明显提高，易粘结粘附、术后可吸收，适用于各种外科手术的即时止血。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械医用敷料，适用于各种外科手术的即时止血。植物基半互穿网络止血敷料，具体地说是一种植物多糖-淀粉为基体的半-1型互穿网络(Semi-Ⅰ)结构医用止血敷料。
背景技术
植物多糖是普遍存在于自然植物界中的由许多相同或不同的单糖以α-或β-糖苷键组成的化合物，它们独特的分子结构和理化性质，使其在机体内显示多种重要的生理功能，如吸水保湿、润滑修复等。目前市售的植物多糖类医用止血敷料一般由单一组分植物多糖经化学交联聚合制得粉状敷料，生物相容性差、化学交联剂易残留；或由多组分植物多糖经简单掺杂混合制得海绵状敷料，有强度差、吸液少、膨胀慢等缺点，影响或限制了这类敷料在体内外伤口的使用。
半互穿聚合物网络(Semi-interpenetrating polymer network，SIPN或Semi-IPN)是一种独特的高分子互穿缠结结构。该结构分为两类：若聚合物(I)是交联型，聚合物(Ⅱ)为非交联型，则称为第一类半互穿聚合物网络，简记为半-1；相反，若聚合物(Ⅱ)是交联型则称为第二类半互穿聚合物网络，简记为半-2。
发明内容
本发明提供一种植物基半-1型互穿网络止血敷料，更适用于各种外科手术的即时止血，易粘结粘附，术后可吸收，既具有很好的临床应用前景，又易于生产操作。
本发明为一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是由植物多糖淀粉为基体，改性接枝两亲性的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，活性引发交联成为聚合物Ⅰ，以未交联的植物多糖为线型聚合物Ⅱ，再复合其他药理活性成分和(或)常规医用辅料和溶剂制成。
本发明提供了一种制备植物基半互穿网络止血敷料的方法，即第一步采用低温等离子体技术、γ-射线辐射等方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，交联成为聚合物Ⅰ，不使用任何形式的化学交联剂；第二步通过分子间氢键将未交联的线型聚合物Ⅱ——植物多糖，穿插于已交联的聚合物Ⅰ骨架，复合其他药理活性成分和(或)常规医用辅料和溶剂，制备出粉状或海绵状新型半互穿网络植物基止血敷料。
本发明提供的一种植物基半互穿网络止血敷料，可用于载入药物成分促进创伤处止血。
本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，由以下方法制备：
(1)采用低温等离子体技术、γ-射线辐射等方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，交联成为聚合物Ⅰ，不使用任何形式的化学交联剂。
(2)将未交联的植物多糖即线型聚合物Ⅱ，通过分子间氢键穿插于已交联的聚合物Ⅰ骨架，制成植物基半互穿网络聚合物。
(3)将上述植物基半互穿网络聚合物复合其他药理活性成分和(或)常规医用辅料和溶剂，制成粉末状，则采用湿法造粒等方法，烘干后粉碎整粒至80～100目；制成海绵等多孔隙状，则采用机械搅拌或发泡等方法，70～90℃水蒸气处理30～90s，再以110～1000psi压力按压成型；最后经辐照灭菌，制成植物基半互穿网络止血敷料。
本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，淀粉包括各种植物源的原淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、大麦淀粉、蜡质淀粉等，改性淀粉，如羟乙基淀粉，和预胶化淀粉中的一种或数种，质量分数为2％～11％。
本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，接枝两亲性的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段型聚合物(EO/PO/EO，简称EPE)，其通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH；其中a和c为2～130，b为15～67；根据嵌段量不同选择聚合物，如F68、F87、P338和P407等，配成1％～15％质量分数的水溶液。
本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，未交联的线性聚合物Ⅱ为植物多糖，包括植物自身提取的和细菌发酵的植物多糖，如纤维素类、淀粉、葡聚糖、果胶、琼脂、海藻酸、透明质酸、聚谷氨酸钠、普鲁兰糖和环糊精等及其改性物中的一种或数种，是聚合物Ⅰ淀粉含量的0.1倍～5倍(以质量分数计)。
本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，可以制备成粉末或海绵等多孔隙状形式，以拓宽植物基半互穿网络止血敷料的临床应用。
本发明的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，药理活性成分包括促进止血药物，如维生素K3，止血敏等，占总量的0.01％～0.1％(以质量分数计)；常规医用辅料包括，如保湿剂和增塑剂，如丙三醇、丙二醇、乙二醇、山梨醇等，占总量的0.05％～3％(以质量分数计)；非离子表面活性剂，如吐温(Tewwn)和司盘(Span)系列，如T60/80，S60/80等，占总量的0.05％～5％(以质量分数计)；溶剂包括蒸馏水、纯化水等，占总量的65％～95％(以质量分数计)。
本发明的优点在于：本发明是对目前广泛使用的植物来源类止血敷料的改进，既保持了良好的生物相容性和天然的生物降解方式可吸收，又明显提高了吸液倍率、吸液饱和时间和膨胀体积的性能指标。易粘结粘附、术后可吸收，适用于各种外科手术的即时止血。采用简单的两步法制备而成，易于生产操作。
附图说明
图1植物基海绵敷料吸液对比[1.吸液前，2.吸液后；a.TopicalHemostat Sponge(美国Hemostasis LLC公司的淀粉基海绵状敷料)，b.半-1结构海绵]
图2半-1结构海绵吸液过程(1.半-1结构海绵，2.开始吸液，3.吸液饱和后，4.吸液后侧面图，5.吸液前后对比；a.吸液前，b.吸液后)
图3植物基粉状敷料吸液对比[1.吸液前，2.吸液后；a.NexStatTopical HemostatPowder(美国Hemostasis LLC公司的淀粉基粉状敷料)，b.半-1结构粉]
图4半-1结构粉吸液过程(1.半-1结构粉，2.开始吸液，3.倾倒余液，4.吸液饱和)
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。
实施例1制备植物基海绵敷料
准确称取5.0g玉米淀粉，置入50ml烧杯，加30ml二次蒸馏水(w/v，淀粉与水投料比为1g/6ml)，水浴80℃，机械搅拌30min使其溶解并充分糊化，静置去泡，称为A液。流延后室温真空干燥2h成膜，称为A膜，经He等离子体处理，控制He流量为510L/min，膜和电极之间的距离8mm，处理功率60W，放电频率10kHz。经He等离子体处理10min后的A膜在空气中暴露15min，投入盛有5％质量分数的F68水溶液中。4℃冰水浴，通氮排氧条件下进行接枝反应，接枝后的A膜称为玉米淀粉-F68膜，用流动的蒸馏水冲洗24h，以除去未反应的F68及生成的共聚物。将得到的玉米淀粉-F68膜室温下真空干燥1h，经粉碎成80～100目粒径的粉末B。
称取10.0g粉末B，置入250ml烧杯，加70ml去离子水，磁力搅拌30min使其充分溶解，称为B液。称取3.0g羧甲基纤维素(医用级，黏度80000MPa·s)置入50ml烧杯，加20ml去离子水，磁力搅拌30min使其充分溶解，称为C液。
采用超声辅助制备氢键作用的接枝玉米淀粉-羧甲基纤维素半互穿网络聚合物。将B液和C液分别加入装有回流装置的250ml三口瓶中，再加50ml无水乙醇溶液。通氮气抽真空后，在37℃空气振荡浴中100r/min振荡24h，然后用探头超声仪100W功率下超声1h。为防止液体在超声中变热采用间歇脉冲工作方式，脉冲时间为3s，间歇时间为5s，整个超声操作在室温中进行，超声至澄清混合液为止。体系的pH值为4.5～7.0，必要时用0.4mol/L氢氧化钠溶液调节。加50ml甲醇至上述混合溶液回流2h后过滤。将产品经乙醇和水交互洗涤3次，旋蒸除去溶剂后真空干燥得到终产物接枝玉米淀粉-羧甲基纤维素半互穿网络聚合物粉末D 12g。
将5g粉末D溶于20g蒸馏水，再加3g丙三醇、0.3g司盘80、70g蒸馏水，磁力搅拌1h后换机械搅拌高速发泡(1400r/min)15～20min，倒入模具静置，置入-80℃超低温冰箱中冷冻2h，再选用冷冻干燥机-50℃冷干5h，可得到半互穿网络海绵材料。蒸汽挂刷设定为90℃，以90℃水蒸气处理海绵材料双面，处理50s后以300psi压力按压30s成型，经辐照灭菌后即为接枝玉米淀粉-羧甲基纤维素半互穿网络结构的止血海绵敷料。
实施例2制备植物基粉状敷料
准确称取10.0g预胶化马铃薯淀粉，置入50ml烧杯，磁力搅拌10min使其充分溶解，称为A液。流延后室温真空干燥2h成膜，称为A膜，Ar等离子体处理，控制Ar流量为500L/min，膜和电极之间的距离7mm，处理功率60W，放电频率10kHz。经Ar等离子体处理15min后的A膜在空气中暴露15min，投入盛有10％质量分数的P338溶液中。在4℃冰水浴中，通氮排氧条件下进行接枝聚合反应，接枝后的A膜称为预胶化马铃薯淀粉-P338膜。用流动的蒸馏水冲洗24h，以除去未反应的P338及生成的共聚物。将得到的预胶化马铃薯淀粉-P338膜室温下真空干燥1h，经粉碎成80～100目粒径粉末B。
称取8.0g粉末B置入250ml烧杯，加70ml去离子水，磁力搅拌30min使其充分溶解，称为B液。称取1.6g羟乙基纤维素(医用级，黏度6000MPa·s)置入50ml烧杯，加20ml去离子水，磁力搅拌30min使其充分溶解，称为C液。
采用超声辅助制备氢键作用的接枝预胶化马铃薯淀粉-羟乙基纤维素半互穿网络聚合物。将B液和C液分别置入装有回流装置的250ml三口瓶，再加50ml无水乙醇溶液。通氮气抽真空后，于37℃的空气振荡浴中100r/min振荡24h，然后用探头超声仪100W功率下超声1h。为防止液体在超声中变热采用间歇脉冲工作方式，脉冲时间为3s，间歇时间为5s，整个超声操作在室温中进行，超声至澄清混合液为止。体系的pH值为4.5～7.0，必要时用0.4mol/L氢氧化钠溶液调节。将50ml甲醇加入上述混合溶液回流2h后过滤。用乙醇和水交互洗涤产品3次，旋蒸除去溶剂后真空干燥得到终产物接枝预胶化马铃薯淀粉-羟乙基纤维素半互穿网络聚合物粉末D 9.2g。
将8.0g粉末D，1.9g丙三醇，0.08g维生素K3和90g蒸馏水，湿法造粒机中混匀5min，烘干后粉碎整粒至80～100目，经辐照灭菌后即为接枝预胶化马铃薯淀粉-羟乙基纤维素半互穿网络结构的止血粉敷料。
对比实验
吸液倍率测定实验
(1)植物基海绵敷料
参照中华人民共和国医药行业标准YY/T 0471.1-2004接触性创面敷料试验方法第1部分：液体吸收性，3吸水性试验方法：1)将测试样品裁成相同尺寸(长×宽×高，5cm×1.5cm×0.5cm)置于培养皿，加入加预热至(37±1)℃试验液(参照YY/T 0471.1-2004中试验液配制，由氯化钠和氯化钙的溶液组成，该溶液含有142mmol钠离子和2.5mmol钙离子，钙溶液的离子含量相当于人体血清或创面渗出液。在容量瓶中用去离子水溶解8.298g氯化钠和0.368g二水氯化钙并稀释至1L)。
(2)植物基粉状敷料
将培养皿改为直径为1.7cm的25ml量筒，其他方法同植物基海绵敷料。待吸液完全，呈饱和状态后，倾斜倒出多余试验液后测量3次以上，取平均值。
吸液饱和时间测定实验
(1)植物基海绵敷料
培养皿中加预热至(37±1)℃试验液(参照YY/T 0471.1-2004中试验液配制)，将测试样品裁成相同尺寸(长×宽×高，5cm×1.5cm×0.5cm)，从放入样品开始计时，测量3次以上，取平均值。
(2)植物基粉状敷料
取2克测试样，置入直径为1.7cm的25ml量筒，加入预热至(37±1)℃试验液(参照YY/T0471.1-2004中试验液配制)，从试验液浸润测试样开始计时，测量3次以上，取平均值。
膨胀体积测定实验
(1)植物基海绵敷料
培养皿中加入预热至(37±1)℃试验液(参照YY/T 0471.1-2004中试验液配制)，将测试样裁成相同尺寸(长×宽×高，5cm×1.5cm×0.5cm)样品置入，至吸液完全，呈饱和状态，用镊子夹持样品一角或一端，悬垂30s后，平铺于干燥的培养皿中，以游标卡尺测量测试样品的尺寸(长×宽×高)，测试3次以上取平均值，计算膨胀体积。
(2)植物基粉状敷料
25ml量筒(直径1.7cm)中加入5ml测试样品，测量高度为1.9cm。缓缓加入预热至(37±1)℃试验液(参照YY/T 0471.1-2004中试验液配制)，至吸液完全，呈饱和状态，倾斜倒出多余试验液，直立量筒读取量筒中测试样品的最上端所处的刻度值，即高度(cm)，测量3次以上取平均值，计算膨胀体积。
实施例1制备的半-1结构海绵敷料，与市售的Topical HemostatSponge(美国Hemostasis LLC公司的淀粉基海绵状敷料)对比实验，分别作吸液倍率、吸液饱和时间和膨胀体积测试，半-1结构海绵敷料3项性能明显优于对照产品，性能测试结果见表1，两种海绵的吸液结果见图1，半-1结构海绵的吸液过程见图2。
表1 植物基海绵敷料吸液性能测试
实施例2制备的半-1结构止血粉敷料，与止血粉NexStatTopical HemostatPowder(美国Hemostasis LLC公司的淀粉基粉状敷料)对比实验，分别作吸液倍率、吸液饱和时间和膨胀体积测试，半-1结构止血粉敷料3项性能明显优于对照产品，对比结果见表2，两种粉的吸液结果见图3，半-1结构粉的吸液过程见图4。
表2 植物基粉状敷料吸液性能测试
Claims (8)
1.一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是由淀粉为基体，改性接枝两亲性的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，活性引发交联成为聚合物Ⅰ，以未交联的植物多糖为线型聚合物Ⅱ，再复合其他药理活性成分、常规医用辅料和溶剂制成，所述的三嵌段聚合物通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，其中a和c为2～130，b为15～67。
2.权利要求1所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，制备方法如下：
(1)采用低温等离子体技术、γ-射线辐射方式将淀粉基体接枝两亲性的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物，交联成为聚合物Ⅰ，不使用任何形式的化学交联剂；
(2)将未交联的植物多糖即线型聚合物Ⅱ，通过分子间氢键穿插于已交联的聚合物Ⅰ骨架，制成植物基半互穿网络聚合物；
(3)将上述植物基半互穿网络聚合物复合其他药理活性成分和常规医用辅料和溶剂，制成粉末状，则采用湿法造粒方法，烘干后粉碎整粒至80～100目；制成海绵多孔隙状，则采用机械搅拌或发泡方法，70～90℃水蒸气处理30～90s，再以110～1000psi压力按压成型；最后经辐照灭菌，制成植物基半互穿网络止血敷料。
3.权利要求1或2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，淀粉为玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、大麦淀粉、蜡质淀粉，改性淀粉，羟乙基淀粉，和预胶化淀粉中的一种或数种，以质量分数计，比例为2％～11％。
4.权利要求1或2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，接枝两亲性的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段型聚合物为F68、F87、P338或P407，以质量分数计，比例为1％～15％的水溶液。
5.权利要求1或2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，未交联的线性聚合物Ⅱ为植物多糖，包括植物自身提取的和细菌发酵的植物多糖，以质量分数计，是聚合物Ⅰ淀粉含量的10％～500％。
6.权利要求1或2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，药理活性成分包括促进止血药物，以质量分数计,占总量的0.01％～0.1％。
7.权利要求1或2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，常规医用辅料包括保湿剂和增塑剂，以质量分数计，占总量的0.05％～3％；还包括非离子表面活性剂，以质量分数计，占总量的0.05％～5％。
8.权利要求1或2所述的一种植物基半互穿网络止血敷料，其特征是，溶剂为蒸馏水或纯化水，以质量分数计，占总量的65％～95％。
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