CN104906540A - 一种防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂的制备方法，步骤为：将原料粉碎；取粉碎的砂仁，采用水蒸气蒸馏法提取砂仁挥发油；将鲜姜榨汁，得生姜汁；将粉碎的姜半夏、桂枝、藿香、吴茱萸、旋覆花、陈皮、川芎、薄荷脑、紫苏叶、鸡内金、沙棘、砂仁挥发油和生姜汁混合均匀，加蜂蜜调成糊状，得中药膏剂。本发明组方严谨，制备简单，无刺激，价格低廉，操作简便，病人易于接受，有着广泛的临床应用前景。本发明还公开了该膏剂与格拉司琼及地塞米松联合治疗延迟性恶心呕吐的应用，其能很好的治疗顺铂引起的延迟性恶心呕吐、食欲不振，也能减轻格拉司琼及地塞米松的使用对患者引起的便秘等副作用，依从性好，为国际领先水平。

Description

一种防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的制备方法，具体涉及一种防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂的制备方法。

背景技术

延迟性恶心呕吐是指在化疗24小时后发生的呕吐。通常发生于48-72小时，有时长达120小时以后。接受中、高度致呕吐风险化疗的患者，延迟性恶心呕吐发生率分别为 19%-33%和49%-75%。顺铂是目前临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物，具有高致吐风险, 70-80％的患者会出现延迟性恶心呕吐。目前，临床上缺乏有效的抑制呕吐的药物，第1代5-HT3受体拮抗剂对延迟性恶心呕吐控制率为28%左右；第2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼与地塞米松联合使用已被大量研究证实可降低延迟性恶心呕吐的发生率，其对延迟性恶心呕吐控制率为35%-41%，治疗相关不良反应的发生率为44%。5-HT3受体拮抗剂持续用药疗效并不理想，其便秘、腹胀等不良反应让患者难以坚持连续用药。NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦、福沙吡坦对预防延迟性恶心呕吐的作用已被大量临床研究证实，dos Santos等通过对17个临床试验中8740例使用NK-1受体拮抗剂的患者进行系统分析，结果显示含NK-1受体拮抗剂的方案对延迟性恶心呕吐的控制率为48%，但也相应增加了严重感染的发生率，而且用药后本身可以引起厌食、恶心呕吐，甚至虚弱、疲劳、便秘等副作用。抗精神病药物用于控制延迟性恶心呕吐的相关研究也取得一定进展，已有报道显示奥氮平、咪达唑仑、加巴喷丁、大麻隆等抗精神病药物对延迟性恶心呕吐均有一定作用，但长期使用会增加2型糖尿病患者高血糖和高血脂的风险，还有可能增加老年痴呆等相关精神病患者的死亡风险。糖皮质激素为临床常用药物，联合5-HT3受体拮抗剂和NK-1拮抗剂可明显提高化疗恶心呕吐的控制率，起增效和提高致呕吐阈值的作用，Roscoe等的研究更进一步证实在常规止呕治疗中加用地塞米松能明显增加延迟性恶心呕吐的控制率,但地塞米松常有中重度失眠、消化不良、上腹部不适、躁动、食欲增加、血糖升高、体重增加和痤疮等不良反应。

发明内容

针对现今没有很好的抑制化疗引起的延迟性恶心呕吐的药物这一不足，本发明提供了一种防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂的制备方法，该方法实施方便，所得中药膏剂对化疗引起的延迟性恶心呕吐、食欲不振有很好的防治效果。

中医药在我国有悠久的历史，具有整体调控和多因素调节的优势，中医对于呕吐的认识，其关键在于胃气上逆，胃失和降。化疗导致脾胃受损，痰湿内生，胃气上逆，因此本发明以健脾和胃，益气化痰，降逆止呕的原则研究治疗药物。

本发明根据大量的研究和实验，得到了能够很好的抑制化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂，具体技术方案如下：

一种防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂的制备方法，该中药膏剂包括以下重量份的原料药：姜半夏20-25份、桂枝15-20份、藿香10-15份、砂仁10-15份，吴茱萸8-12份，旋覆花4-10份，陈皮4-6份，川芎4-6份，生姜汁10-16份，薄荷脑1-3份，紫苏叶8-10份，鸡内金5-8份，沙棘2-4份；

制备方法包括以下步骤：

（1）取姜半夏、桂枝、藿香、砂仁、吴茱萸、旋覆花、陈皮、川芎、薄荷脑、紫苏叶、鸡内金、沙棘，分别粉碎成300～320微米的微粉，备用；

（2）将粉碎的砂仁采用水蒸气蒸馏法进行提取，得砂仁挥发油，备用；

（3）将鲜姜清洗后榨汁，制成生姜汁，备用；

（4）将粉碎的姜半夏、桂枝、藿香、吴茱萸、旋覆花、陈皮、川芎、薄荷脑、紫苏叶、鸡内金、沙棘、步骤（2）的砂仁挥发油和步骤（3）的生姜汁混合均匀，加蜂蜜调成糊状，得中药膏剂。

上述制备方法中，中药膏剂优选包括以下重量份的原料药：姜半夏22份、桂枝16份、藿香12份、砂仁12份，吴茱萸10份，旋覆花8份，陈皮5份，川芎5份，生姜汁14份，薄荷脑1份，紫苏叶9份，鸡内金6份，沙棘3份。

上述步骤（2）中，将砂仁用水浸泡0.5-1h，然后加入砂仁质量96-100倍的水，采用水汽蒸馏法提取8-10h。

上述步骤（3）中，将鲜姜清洗后直接榨汁即可得到生姜汁。

本发明所得膏剂使用方便，通过各原料药的协同配合，起到健脾和胃、降逆止呕、散结通滞的功效，对化疗引起的恶心呕吐有很好的防治效果。各原料药功效如下：

半夏，具有除湿化痰，和胃降逆止呕的功效，用于痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛，呕吐反胃，胸脘痞闷。

桂枝，具有发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降气的功效，用于风寒感冒，脘腹冷痛，血寒经闭，关节痹痛。

藿香，具有化湿醒脾，辟秽和中，解暑，发表的功效，用于湿阻脾胃、脘腹胀满、湿温初起、呕吐、泄泻、暑湿、发热恶寒、恶寒发热、胸脘满闷等。

砂仁，气味芳香，善入脾胃，具有温暖脾肾、行气止呕、增食欲、开胃、化滞、消食的功效，可有效治疗腹痛胀满、肠鸣泄泻、宿食不化、呕吐清水、舌苔厚腻等症。

吴茱萸，有散寒止痛，降逆止呕，助阳止泻的功效，用于厥阴头痛，寒疝腹痛，寒湿脚气，经行腹痛，脘腹胀痛，呕吐吞酸，五更泄泻。

旋覆花，具有和胃降气，消痰，行水，止呕的功效，用于风寒咳嗽，痰饮蓄结，胸膈痞闷，喘咳痰多，呕吐噫气，心下痞硬。

陈皮，具有理气健脾，燥湿化痰的功效，用于胸脘胀满．食少吐泻，咳嗽痰多。

川芎，具有活血行气，祛风止痛的功效，用于月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛。

生姜，具有解表散寒，温中止呕，化痰止咳的功效，用于风寒感冒，胃寒呕吐，寒痰咳嗽。

薄荷脑，为芳香药、调味药及驱风药，用于皮肤或黏膜产生清凉感以减轻不适及疼痛。

紫苏叶，具有解表散寒，行气和胃的功效，用于风寒感冒，咳嗽呕恶，妊娠呕吐，鱼蟹中毒。

鸡内金，具有健胃消食，涩精止遗的功效，用于食积不消，呕吐泻痢，小儿疳积，遗尿，遗精。

沙棘，具有止咳祛痰，消食化滞，活血散瘀的功效，用于咳嗽痰多，消化不良，食积腹痛，瘀血经闭，跌扑瘀肿。

本发明针对口服中药口感十分不佳、患者发生消化道反应时不能耐受口服中药治疗的问题，研究了本发明中药膏剂。使用本发明膏剂治疗延迟性恶心呕吐时，采用中药贴脐联合耳穴按压的方法。中医贴脐及耳穴疗法有着悠久的历史。脐中之穴为神厥穴，神厥穴是任脉的要穴，为临床止呕要穴，与脾胃贯通，具有健脾和胃、止呕、散结通滞之功。将本发明膏剂贴于脐部，既有穴位刺激作用，又通过皮肤组织对药物有效成分吸收，发挥明显的药理效应，因而具有双重治疗作用。“耳者，宗脉之所聚也”，十二经脉皆上通于耳，全身各脏器皆连系于耳，刺激耳穴可有效作用于全身经络，调整机体的功能。

中药贴脐治疗方法如下：将本发明膏剂贴覆于脐部，用医用薄膜固定，每24小时更换敷药，每次用药约5g。

耳穴按压治疗方法如下：主穴：胃、十二指肠、大肠、交感 、神门、皮质下。配穴：肝气犯胃者配肝；脾胃虚弱者配脾。用75％的酒精消毒耳廓，以王不留行籽按压在选取的相应穴位上，以胶布固定。用拇、食指相对按压王不留行籽，以患者感到酸、胀、痛，直至耳廓发红发热为宜。嘱患者自行按压 ，每次每穴 3～5分钟，每日5～6次 ，每3天两耳交替轮换。

所取耳穴中：“胃”和胃降逆止呕 ，“大肠”、“十二指肠”运化水谷，和胃降气；“神门”镇静安神止呕 ；“交感”调节植物神经功能，缓解因迷走神经兴奋而产生的恶心呕吐；“皮质下”调节大脑皮质兴奋性和胃肠功能作用；根据辨证脾虚则加脾穴，取其健脾益气，和中止呕；嗳气、泛酸则加肝穴以疏肝和胃，疏畅气机。诸穴合用共同达到疏通经气，健脾和胃，降逆止呕之目的。

研究发现，本发明中药膏剂与格拉司琼和地塞米松联合用药时效果更好，不仅能提高格拉司琼和地塞米松的疗效，还能降低它们引起的副作用。因此，本发明还保护上述防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂联合格拉司琼及地塞米松在制备治疗化疗引起的延迟性恶心呕吐的药物中的应用，其中，格拉司琼和地塞米松为注射制剂。

当采用本发明中药贴脐结合耳穴按压联合格拉司琼及地塞米松治疗时，能有效控制顺铂所致的延迟性恶心呕吐，并能改善患者的食欲，差异具有统计学意义。

本发明还保护一种治疗化疗引起的延迟性恶心呕吐的药物组合，包括外用药物和注射药物，所述外用药物为上述防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂，所述注射药物为格拉司琼和地塞米松。

本发明具有以下优点：

1、本发明从中医角度研究缓解呕吐药物，通过外用的方式起到健脾和胃、降逆止呕、散结通滞的功效，对化疗引起的延迟性恶心呕吐具有良好的防治效果。本发明组方严谨，制备简单，无刺激，价格低廉，操作简便，病人易于接受，有着广泛的临床应用前景，为肿瘤病人化疗延迟性恶心呕吐的治疗提供了一种新的思路，可创造较高的社会效益和经济效益。

2、本发明采用中药贴脐与耳穴按压的治疗方法，可以达到疏通经气，调和气血，调节胃肠的作用，能够有效缓解化疗患者的恶心呕吐，改善食欲，达到内病外治的效果，增加了患者的依从性，提高了患者对化疗的耐受性，显著提高了患者的生活质量。

3、采用本发明中药贴脐和耳穴按压联合格拉司琼及地塞米松能有效控制顺铂所致的延迟性恶心呕吐，并能改善患者的食欲，效果更佳。

4、本发明将外用中药与格拉司琼及地塞米松联合使用，能够很好的治疗顺铂引起的延迟性恶心呕吐、食欲不振，也能减轻格拉司琼及地塞米松的使用对患者引起的便秘等副作用，且本发明药物直接贴脐治疗，无需口服或注射，避免了口服给药加重胃肠道刺激，依从性好，为延迟性恶心呕吐患者提供了一种新途径，并填补了国内外中医药治疗延迟性恶心呕吐的一项空白，为国际领先水平。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明进行进一步的说明。如无特别说明，下述原料药均为重量份。

实施例1

本发明药物配方如下：姜半夏22份、桂枝16份、藿香12份、砂仁12份，吴茱萸10份，旋覆花8份，陈皮5份，川芎5份，生姜汁14份，薄荷脑1份，紫苏叶9份，鸡内金6份，沙棘3份。

将上述药物制成膏剂，方法如下：

（1）取姜半夏、桂枝、藿香、砂仁、吴茱萸、旋覆花、陈皮、川芎、薄荷脑、紫苏叶、鸡内金、沙棘，分别粉碎成300～320um（微米）的微粉，备用；

（2）将粉碎的砂仁加入水浸泡0.5h，然后加入砂仁质量96倍的水，采用水蒸气蒸馏法提取8-10h，得砂仁挥发油，备用；

（3）将鲜姜清洗后榨汁，过滤取汁，得生姜汁，备用；

（4）将粉碎的姜半夏、桂枝、藿香、吴茱萸、旋覆花、陈皮、川芎、薄荷脑、紫苏叶、鸡内金、沙棘和步骤（2）的砂仁挥发油、步骤（3）的生姜汁混合，加蜂蜜调成糊状，得中药膏剂。

实施例2

本发明药物配方如下：姜半夏20份、桂枝20份、藿香10份、砂仁15份，吴茱萸8份，旋覆花10份，陈皮4份，川芎6份，生姜汁10份，薄荷脑3份，紫苏叶8份，鸡内金8份，沙棘2份。

制备方法同实施例1。

实施例3

本发明药物配方如下：姜半夏25份、桂枝15份、藿香15份、砂仁10份，吴茱萸12份，旋覆花4份，陈皮6份，川芎4份，生姜汁16份，薄荷脑1份，紫苏叶10份，鸡内金5份，沙棘4份。

制备方法同实施例1。

实施例4

本发明药物配方如下：姜半夏25份、桂枝20份、藿香15份、砂仁15份，吴茱萸12份，旋覆花10份，陈皮6份，川芎4份，生姜汁10份，薄荷脑1份，紫苏叶8份，鸡内金5份，沙棘2份。

制备方法同实施例1。

实施例5

本发明药物配方如下：姜半夏20份、桂枝15份、藿香10份、砂仁10份，吴茱萸8份，旋覆花4份，陈皮4份，川芎6份，生姜汁16份，薄荷脑3份，紫苏叶10份，鸡内金8份，沙棘4份。

制备方法同实施例1。

下面通过临床研究实验验证本发明中药膏剂及其使用方法对顺铂化疗引起的延迟性恶心呕吐的治疗效果。

临床研究

一、研究对象

从山东省医学科学院附属医院筛选180例肿瘤患者进行实验，患者纳入标准为：肿瘤患者临床采用含有顺铂的化疗方案，顺铂剂量＞70mg/m^2,，分为3天应用，21天为一化疗周期。患者中无肠梗阻，无呕吐病史，无膏药过敏史。患者中，男性100例，女性80例；年龄20～74岁，平均48.1岁；肺癌40例，胃癌32例，食管癌31例，乳腺癌55例，卵巢癌10例，宫颈癌5例，头颈部鳞癌2例，其他恶性肿瘤5例。

二、研究方法

、随机分组

将患者采用随机均衡配对、自身交叉对照设计。所有患者均给予3个周期的含顺铂方案的全身化疗，在化疗的同时使用药物防治化疗引起的延迟性恶心呕吐。

所有患者在三个化疗周期均采用三种止吐方案来治疗化疗引起的延迟性恶心呕吐，两个化疗周期分别使用本发明实施例1、实施例2的中药膏剂联合西药治疗延迟性恶心呕吐，另一个化疗周期仅使用西药治疗，患者的用药顺序随机选择。每组都是180人。

、治疗

2.1西药治疗方法：常规给予格拉司琼及地塞米松，给药持续天数与相应化疗方案天数一致,于化疗前半小时静脉滴注格拉司琼3mg，地塞米松5 mg，每日1次，至疗程结束。

2.2实施例1膏剂联合西药治疗方法：格拉司琼和地塞米松，用法同上；同时应用实施例1的膏剂贴脐配合耳穴按压治疗。

膏剂贴脐方法如下：用药前清洁穴位皮肤，将实施例1的膏剂贴敷至脐部，然后用医用薄膜固定，每隔24小时换药一次，每次膏剂用量约5g。

耳穴按压方法如下：主穴：胃、十二指肠、大肠、交感 、神门、皮质下。配穴：肝气犯胃者配肝；脾胃虚弱者配脾。用75％的酒精消毒耳廓，以王不留行籽按压在选取的相应穴位上，以胶布固定。用拇、食指相对按压王不留行籽，以患者感到酸、胀、痛，直至耳廓发红发热为宜。嘱患者自行按压，每次每穴3～5分钟，每日5～6次 ，每3天两耳交替轮换。

2.3实施例2膏剂联合西药治疗方法：除所用的膏剂为实施例2的膏剂外，其他同2.2。

、疗效的观察与判定

从每周期化疗第一天开始观察，连续观察5天，记录患者恶心呕吐及食欲状况，并根据以下标准进行评定。

根据WHO分级标准，将恶心呕吐分为Ⅳ级，0级：无恶心呕吐；I级：轻微恶心无呕吐，不影响进食；Ⅱ级：每日呕吐1～2次，不影响正常进食和生活；III级：每日呕吐3～5次，影响正常进食和生活，需要治疗；IV级：难以控制的呕吐，每日超过5次，需卧床。

按照QOL各项指标的记分将食欲记为1～5分，1分：几乎不进食；2分：食量小于正常的1/2；3分：食量为正常的1/2；4分：食量略少；5分：食量正常。

根据以上标准，恶心呕吐疗效判断标准为：0级、I级为显效；Ⅱ级为有效；Ⅲ级、IV级为无效。食欲改善疗效评价标准为：4分、5分为显效；3分为有效；1分、2分为无效。以显效和有效的病例数除以总例数计算有效率。

三、临床结果

1、180例患者全部按期完成了三周期化疗，从化疗第一天开始观察，连续观察5天，止吐和改善食欲效果见表1、表2。

2、不良反应：

实施例1膏剂治疗组：头痛0例（0%），眩晕0例（0%），腹胀8例（4.44%），便秘21例（11.7%）。

实施例2膏剂治疗组：头痛0例（0%），眩晕0例（0%），腹胀11例（6.1%），便秘32例（17.8%）。

西药治疗组：头痛3例（1.7%），眩晕0例（0%），腹胀21例（11.7%），便秘60例（33.3%）。

由此可以看出，采用本发明中药与西药联合治疗的方式降低了单纯使用西药引起的不良反应，尤其是便秘发生率大大降低（P<0.05）。

四、结论

上述临床研究结果表明，本发明中药膏剂联合格拉司琼和地塞米松能有效控制顺铂所致的延迟性呕吐，并能改善患者的食欲。使用本发明中药贴脐结合耳穴按压的方法能够显著提高格拉司琼和地塞米松治疗延迟性呕吐的疗效，且能降低格拉司琼和地塞米松的使用对患者引起的不良反应，减少了副作用的发生。

Claims (5)

1.一种防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂的制备方法，该中药膏剂包括以下重量份的原料药：姜半夏20-25份、桂枝15-20份、藿香10-15份、砂仁10-15份，吴茱萸8-12份，旋覆花4-10份，陈皮4-6份，川芎4-6份，生姜汁10-16份，薄荷脑1-3份，紫苏叶8-10份，鸡内金5-8份，沙棘2-4份；

制备方法包括以下步骤：

（1）取姜半夏、桂枝、藿香、砂仁、吴茱萸、旋覆花、陈皮、川芎、薄荷脑、紫苏叶、鸡内金、沙棘，分别粉碎成300～320微米的微粉，备用；

（2）将粉碎的砂仁采用水蒸气蒸馏法进行提取，得砂仁挥发油，备用；

（3）将鲜姜榨汁，制成生姜汁，备用；

（4）将粉碎的姜半夏、桂枝、藿香、吴茱萸、旋覆花、陈皮、川芎、薄荷脑、紫苏叶、鸡内金、沙棘、步骤（2）的砂仁挥发油和步骤（3）的生姜汁混合均匀，加蜂蜜调成糊状，得中药膏剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：中药膏剂包括以下重量份的原料药：姜半夏22份、桂枝16份、藿香12份、砂仁12份，吴茱萸10份，旋覆花8份，陈皮5份，川芎5份，生姜汁14份，薄荷脑1份，紫苏叶9份，鸡内金6份，沙棘3份。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：步骤（2）中，将砂仁用水浸泡0.5-1h，然后加入砂仁质量96-100倍的水，采用水汽蒸馏法提取8-10h。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：鲜姜采用以下方法榨汁：将鲜姜清洗后直接榨汁。

5.防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂联合格拉司琼及地塞米松制备治疗化疗引起的胃肠道反应的药物中的应用，其特征是：所述的防治化疗引起的延迟性恶心呕吐的中药膏剂按照权利要求1-4中任一项所述的制备方法制得，格拉司琼和地塞米松为注射制剂。