CN104903319B - 萘啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的具有通式(V)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、挛药、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物形式的。此外，还公开了特定的组合疗法。

Description

萘啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
发明领域
本发明涉及具有通式(V)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、挛药(codrug)、共晶(cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物形式的，
其可用于治疗、改善或预防病毒疾病。此外，还公开了特定的组合疗法。
发明背景
最近一些年，流感病毒对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显在以下方面：首先，高致病性甲型禽流感病毒H5N1病毒株向人类的持续水平(ongoing level)传播(在被感染的人中死亡率为63％，http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)；第二，在2009年出乎预料地出现了新的大流行流感病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散到全世界(http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)。虽然该新病毒株具有高度接触传染性，但目前通常仅导致轻度疾患，这种病毒将来的演变是不可预期的。在一种严重得多但是高度可能的情形中，H5N1和相关高致病性禽流感病毒可能获得突变，使得其在人之间更容易地传播或者新的A/H1N1可能变得毒力更强，且仅单点突变将足以赋予其对奥司他韦(oseltamivir)的抗药性(Neumann等人,Nature,2009(18；459(7249)931-939))；正如许多季节性H1N1病毒株最近已经显示的那样(Dharan等,The Journal of the AmericanMedical Association,2009Mar 11；301(10),1034-1041；Moscona等人,The New EnglandJournal of Medicine,2009(Mar 5；360(10)pp 953-956))。在这种情况下，生产和部署疫苗的延迟(在相对有利的A/H1N1例子中为～6个月，但对于H5N1这个问题仍未解决)可能在人生命和社会混乱中导致灾难性代价。
人们普遍认为，为了桥接在新疫苗成为可用之前的时期以及为了治疗严重病例、以及为了对抗病毒耐药性的问题，需要有抗流感药物的更广泛的选择。因此，新抗流感药物的开发已再次成为高优先级，而在神经氨酸酶抑制剂成为可用时这已被主要药物公司大量放弃。
用于开发抗病毒药物的一个极佳起始点是重要病毒蛋白的结构数据。因此，对例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构确定(Von Itzstein，M.等人，(1993)，Nature,363,第418-423页)直接导致开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，它们阻止病毒从细胞中释放，但是不阻止病毒产生本身。这些神经氨酸酶抑制剂及其衍生物随后被研发成抗流感药物扎那米韦(Glaxo)和奥司他韦(Roche)，它们目前已被很多国家作为防御可能大流行的第一道防线而储备。但是，这些药物仅仅缩短临床疾病的持续时间。可选地，另一类批准的抗流感药物――金刚烷类(如金刚烷胺和金刚烷乙胺)靶向位于病毒膜中的病毒M2离子通道蛋白，干扰细胞内病毒颗粒的脱壳。但是，它们由于其副作用和耐药性病毒突变体的快速产生而未被广泛应用(Magden,J.等人,(2005),Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,第612-621页)。此外，更不特异的病毒药物如利巴韦林已显示可用于治疗流感和其他病毒感染(Eriksson,B.等人,(1977),Antimicrob.Agents Chemother.,11,第946-951页)。但是，可能是由于严重的副作用，利巴韦林仅在少数国家中获得批准(Furuta等人，ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,第981-986页)。显然，需要新抗病毒化合物，优选针对不同靶点的化合物。
流感病毒以及索戈托病毒属(Thogotovirus)和Isavirus属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，其与布尼亚病毒科(Bunyaviridae)(尤其包括汉坦病毒属(Hantavirus)、内罗病毒属(Nairovirus)、正布尼亚病毒属(Orthobunyavirus)和白蛉病毒属(Phlebovirus))是负链RNA病毒。它们的基因组是分段的，且进入包括RNA依赖性RNA聚合酶的核糖核蛋白颗粒中，所述RNA依赖性RNA聚合酶(i)将最初的单链反义病毒体RNA(vRNA)拷贝至病毒mRNA(即转录)以及(ii)复制vRNA。该酶(一种由亚基PA、PB1和PB2组成的三聚复合体)对于病毒的生命周期而言是关键的，因为其负责病毒RNA的复制和转录。在先前工作中，已鉴定聚合酶的两个关键结构域即PB2亚基中的mRNA帽-结合结构域(Guilligay等人,Nature Structural & Molecular Biology 2008；May；15(5):500-506)和PA亚基中的内切核酸酶-活性位点(Dias等人,Nature 2009,458,914-918)的原子结构，并且表征了它们的分子结构。这两个位点对于用于启动mRNA转录的独特“帽-攫取(cap-snatching)”模式而言是关键的，被流感病毒和这一属的某些其他病毒用于产生病毒mRNA。5’帽是修饰的鸟嘌呤核苷酸，其已被加入至信使RNA的5’端。5’帽(也称为RNA帽或RNA m7G帽)由通过5’-5’-三磷酸键连接至第一转录的核苷酸的末端7-甲基鸟苷残基组成。病毒聚合酶与细胞mRNA分子的5’RNA帽结合并将RNA帽连同10-15个核苷酸的一段序列(stretch)一起断裂。加帽的RNA片段然后充当用于合成病毒mRNA的引物(Plotch,S.J.等人,(1981),Cell,23,第847-858页；Kukkonen,S.K.等人(2005),Arch.Virol.,150,第533-556页；Leahy,M.B.等人,(2005),J.Virol.,71,第8347-8351页；Noah,D.L.等人,(2005),Adv.Virus Res.,65,第121-145页)。
聚合酶复合体看似为适当的抗病毒药物靶点，因为其对于合成病毒mRNA和病毒复制是至关重要的，并且含有数个功能活性位点，其与在宿主细胞蛋白中发现的功能活性位点可能显著不同(Magden，J.等人,(2005),Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,第612-621页)。因此，例如，已尝试通过与PB1内PA-结合结构域类似的25-氨基酸肽干扰聚合酶亚基的装配(Ghanem，A.等人,(2007),J.Virol.,81,第7801-7804页)。此外，已经靶向聚合酶的内切核酸酶活性并且一系列4-取代的2,4-二氧代丁酸化合物已被鉴定为流感病毒中这种活性的选择性抑制剂(Tomassini,J.等人,(1994),Antimicrob.Agents Chemother.,38,第2827-2837页)。此外，flutimide，一种在真菌物种Delitschia confertaspora的提取物中鉴定到的取代的2,6-二酮哌嗪，已显示抑制流感病毒的内切核酸酶(Tomassini,J.等人,(1996),Antimicrob.Agents Chemother.,40,第1189-1193页)。此外，已尝试通过核苷类似物如2’-脱氧-2’-氟鸟苷干扰病毒转录(Tisdale,M.等人,(1995),Antimicrob.AgentsChemother.,39,第2454-2458页)。
在WO 2011/041143的实施例1中，公开了作为合成中间体的4-氧代-1-{[4-(1H-吡唑并-1-基)苯基]甲基}-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。
Scott D.Kuduk等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20(2010)2533–2537描述了某些杂环稠合的吡啶酮羧酸M1正别构调节剂。
本发明的目的是为了鉴定有效对抗病毒疾病并且具有改善的药理学性质的另外的化合物。
发明概述
因此，在第一实施方案中，本发明提供具有通式(V)的化合物。
应理解，除非另有提及，否则在本说明书中术语“具有通式(V)的化合物”包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、挛药、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体、或非对映体或其混合物。
本发明的其他实施方案涉及包含具有通式(V)的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。
具有通式(V)的化合物可用于治疗、改善或预防病毒疾病。
发明详述
在下文详细描述本发明之前，应理解本发明并不限于本文所述的具体方法、方案和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，而不意在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求所限定。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同。
优选地，本文所用的术语如“A multilingual glossary of biotechnologicalterms:(IUPAC Recommendations)”,Leuenberger,H.G.W,Nagel,B.和H.编辑(1995),Helvetica Chimica Acta,CH-4010 Basel,Switzerland中所述进行定义。
在本说明书及下面权利要求的通篇中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”及其变化形式例如“包括”和“含有”应理解为表示包含所述整体或步骤或者整体或步骤的组，但是不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤的组。在下列段落中，详细定义本发明的不同方面。除非清楚地相反指出，否则如此定义的每个方面可与任何其他一个或多个方面组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可与被指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。
在本说明书文本通篇中引用了一些文件。本文上文或下文中所引用的每个文件(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商说明、说明书等)都以其全部内容引入本文作为参考。本文中的任何内容均不应理解为承认由于在先发明从而本发明不早于这类公开内容。
定义
术语“烷基”是指饱和直链或支链碳链。
术语“环烷基”表示环状形式的“烷基”。术语“环烷基”也意指包括其二环、三环和多环形式。除非另有指明，否则环烷基可具有3至12个碳原子。
“Hal”或“卤素”表示F、Cl、Br和I。
“3-至7-元碳环或杂环”是指三、四、五、六或七元环，其中环中的零个、一个或多个碳原子被1或2(对于三元环)、1、2或3(对于四元环)、1、2、3或4个(对于五元环)或1、2、3、4或5个(对于六元环)以及1、2、3、4、5或6个(对于七元环)相同或不同的杂原子替换，其中杂原子选自O、N和S。
术语“芳基”优选地是指含有6个碳原子的芳族单环、含有10个碳原子的芳族双环系统或含有14个碳原子的芳族三环系统。实例为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。
术语“杂芳基”优选地是指五或六-元芳族环，其中环中的一个或多个碳原子已被1、2、3或4个(对于五元环)或1、2、3、4或5个(对于六元环)相同或不同杂原子替换，其中杂原子选自O、N和S。杂芳基的实例包括吡咯、吡咯烷、氧杂环戊烷、呋喃、咪唑烷、咪唑、吡唑、唑烷、唑、噻唑、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪和二氧戊环。
术语“含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自O、N和S的杂原子并且含有至少一个环的烃基”指具有5-20个碳原子和任选的1-4个选自O、N和S的杂原子的任意基团，只要该基团含有至少一个环。该术语还包括其二环、三环和多环形式。如果存在多于一个的环，则它们可以是彼此分开的或捏合的。所述的环可以是碳环或杂环，并且可以是饱和的、不饱和的或芳族的。碳原子和杂原子可以均存在于所述的一个或多个环中，或者碳原子和/或杂原子中的一些可以存在于环外，例如，存在于连接体基团(例如–(CH2)p-，其中p＝1-6)中。这些基团的实例包括–(任选取代的C3–7环烷基)、–(任选取代的芳基)，其中所述的芳基可以是例如苯基、-(任选取代的联苯基)、金刚烷基、-(C3-7环烷基)-芳基，以及具有连接体的相应化合物。
如果化合物或基团被称为是“任选取代的”，则它在每种情况下可以包括一个或多个所指示的取代基，其中所述取代基可以相同或不同。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐。适合的药学上可接受的盐包括可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合而形成的酸加成盐，所述酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠或钾盐)；碱土金属盐(例如钙或镁盐)；以及与适合的有机配体形成的盐(例如使用抗衡阴离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵、季铵和胺阳离子)。药学上可接受的盐的说明性实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、glycolylarsanilate、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、十一烷酸盐、戊酸盐等(参见例如，S.M.Berge等人，"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.,66,第1-19页(1977))。
当本发明的化合物以结晶形式提供时，结构可含有溶剂分子。溶剂通常为药学上可接受的溶剂并且尤其包括水(水合物)或有机溶剂。可能的溶剂化物的实例包括乙醇合物和异丙醇合物。
术语“挛药”指通过共价化学键键合的两种或更多种治疗化合物。详细的定义可见于例如N.Das等人,European Journal of Pharmaceutical Sciences,41,2010,571–588。
术语“共晶”指一种多组分晶体，其中所有组分当是其纯形式时在环境条件下均是固体。这些组分以化学计量比或非化学计量比的靶点分子或离子(即，本发明的化合物)和一种或多种中性分子共晶形成物的形式共存。详细讨论可见于例如Ning Shan等人,DrugDiscovery Today,13(9/10),2008,440-446和D.J.Good等人,Cryst.Growth Des.,9(5),2009,2252–2264中。
本发明的化合物也可以以前药(即其在体内代谢成活性代谢物的化合物)形式提供。适合的前药例如是酯。适合基团的具体实例尤其在US2007/0072831的第[0082]–[0118]段在标题前药和保护基下给出。前药的优选实例包括其中COOH被C(O)OR或C(O)NRR替换的化合物；
其中R选自H、C5–10芳基、C1-6烷基–C5–10芳基、C1–6烷基、C1–6烷基(–O–C1–6烷基)n(其中n＝1-30)、C1–6烷基–C(O)OR以及C5–10芳基–C(O)OR。
具有通式(V)的化合物
本发明提供了具有通式(V)的化合物。
在所附权利要求中，列出了某些前提条件。应当理解，包含在任何该前提条件中的任何化合物均可单个地或与其他化合物组合地从具有不同类别的一个或多个独立权利要求中排除出去，即使其当前在这一类别的独立权利要求中未被放弃。还应当理解，放弃(disclaimer)覆盖了其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、外消旋物、对映体和非对映体形式的化合物。
本发明提供了具有通式(V)的化合物，其中适用以下定义：
X51是CH或N，在一个实施方案中，X51是CH。在另一个实施方案中，X51是N。
X52–R54是N或C–R57。在一个实施方案中，X52–R54是N。在另一个实施方案中，X52–R54是C–R57。
X53是NR55、N(R55)C(O)、C(O)NR55、O、C(O)、C(O)O、OC(O)；N(R55)SO2、SO2N(R55)、S、SO或SO2；优选地，X53是NR55或N(R55)SO2；更优选为NR55。
R50是–H、–(任选取代的C1–6烷基)、–(任选取代的C3–7环烷基)、–(任选取代的芳基)、–C1–4烷基–(任选取代的C3–7环烷基)或–C1–4烷基–(任选取代的芳基)；优选地R50是–H或–(任选取代的C1–6烷基)。
R51是–H、–C1–6烷基基团或被一个或多个卤素原子取代的–C1–6烷基基团；优选地R51是–H。
R52是–H、–C1–6烷基基团或被一个或多个卤素原子取代的–C1–6烷基基团；优选地，R52是–H。
在一个实施方案中，R51和R52可以连接在一起形成3-至7-元碳环或杂环。
R53是–R56或–X53–R56。在一个实施方案中，R53是–R56。在另一个实施方案中，R53是–X50–R56。
R55是–H、–(任选取代的C1–6烷基)、–(任选取代的C3–7环烷基)、–(任选取代的芳基)、–C1–4烷基–(任选取代的C3–7环烷基)或–C1–4烷基–(任选取代的芳基)。在优选的实施方案中，R55是–H或–(任选取代的C1–6烷基)。
R56是–(任选取代的含有5-20个碳原子和任选的1-4个选自O、N和S的杂原子并且含有至少一个环的烃基)。优选地，所述至少一个环是芳香族环，如芳基或杂芳基环。更优选地，R56是含有5-20个碳原子和任选的1-4个杂原子并且含有至少两个环的烃基，其中该烃基可以是任选被取代的。甚至更优选地，该至少两个环中的至少一个是芳香族环，如芳基或杂芳基环。R56的优选实例可选自：
和
X为不存在、CH2、NH、C(O)NH、S或O。而且
Y是CH2。
在备选的实施方案中，X和Y可以连接在一起形成饱和或不饱和的环状3至8元碳环或杂环。X-Y的具体实例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-O-和-NH-。
Z是O或S。
R独立地选自–H、–C1–6烷基、–CF3、–卤素、–CN、–OH、以及–O–C1–6烷基。
R57是–H、–Hal或–C1–6烷基；优选地，R57是–H或–C1–6烷基。
R58是–H、–C1–6烷基或–(CH2CH2O)rH；优选地，R58是–H或–C1–6烷基。
R59是–H或–C1–6烷基。
R独立地选自–C1–6烷基、–C(O)–C1–6烷基、–Hal、–CF3、–CN、–COOR58、–OR58、–(CH2)qNR58R59、–C(O)–NR58R59和–NR58–C(O)–C1–6烷基。优选地，R是–Hal、–CF3或–CN；更优选地为–Hal或–CF3。
q是0至4。
r是1至3。
烷基基团、芳基基团、烃基基团和/或环烷基基团的任选取代基选自一个或多个取代基R，取代基R包括–C1–6烷基、–C(O)–C1–6烷基、–Hal、–CF3、–CN、–COOR57、–OR57、–(CH2)qNR57R58、–C(O)–NR57R58和–NR57–C(O)–C1–6烷基。优选地，芳基基团、烃基基团和/或环烷基基团的任选取代基是卤素(优选F)、-OCH3或-CN。优选地，烷基基团的任选取代基选自卤素、–CN、–NR58R58(其中彼此独立地选择每一个R58)、–OH和–O–C1–6烷基。优选地，烷基基团的取代基是卤素，更优选为F。
本发明的发明人已经令人惊讶地发现，与具有更小的基团R53的相应化合物相比，具有大的基团R53的本发明的化合物具有改善的药理学性质。不希望受理论的束缚，认为病毒聚合酶蛋白质具有用于结合的口袋并且本发明的化合物的大的基团R53在更大程度上填充该口袋。还认为较大的基团R53比较小的基团例如甲基能提供与口袋的更疏水的相互作用。
本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用于患者，所述药物组合物可任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
本发明的化合物可以通过各种公知的途径施用，包括口服、直肠、胃内(intragastrical)、颅内和肠胃外施用，例如静脉内、肌内、鼻内、真皮内、皮下，以及类似的施用途径。特别优选的是口服、鼻内和肠胃外施用。根据施用途径，需要不同的药物制剂，这些施用途径中的一些可能需要给药物制剂施用保护性包衣以防止本发明的化合物在例如消化道内降解。
因此，优选地，本发明的化合物被配制成糖浆剂、输液或注射液、喷雾剂、片剂、胶囊、囊片(capslet)、锭剂、脂质体、栓剂、膏药、绷带(band-aid)、缓释胶囊(retardcapsule)、散剂或缓慢释放制剂。优选地，稀释剂是水、缓冲剂、缓冲盐溶液或盐溶液，载体优选选自可可脂和vitebesole。
用于施用本发明的化合物的特别优选的药物形式是适合注射使用的形式，包括无菌的水溶液剂或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况中，最终的溶液剂或分散体形式必须是无菌的并且是流体。典型地，这类溶液剂或分散体将包含溶剂或分散介质，其含有例如水-缓冲水溶液例如生物相容性的缓冲剂、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其适合的混合物，表面活性剂或植物油。本发明的化合物也可以被配制成脂质体，特别是用于肠胃外施用的脂质体。脂质体提供在循环中半衰期增加的优点(如果与游离药物相比)以及所包裹的药物的延长的更均匀的释放。
输液和注射液的灭菌可以通过任意数量的本领域公认的技术来实现，包括但不限于加入防腐剂如抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯(parabene)、氯代丁醇、苯酚、山梨酸或thimersal。此外，还可以在输液和注射液中掺入等渗剂，例如糖或盐，特别是氯化钠。
含有一种或多种本发明的化合物的无菌注射液的生产通过以下方法完成：将所需量的各化合物掺入酌情具有上面列出的各种成分的适宜溶剂中，然后灭菌。为了获得无菌粉末，将上述溶液根据需要真空干燥或冷冻干燥。本发明的优选的稀释剂是水、生理学上可接受的缓冲剂、生理学上可接受的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体是可可脂和vitebesole。可以与本发明的化合物的各种药物形式一起使用的赋形剂可选自下面的非限制性列表：
a)粘合剂，例如乳糖、甘露醇、结晶山梨醇、磷酸氢盐、磷酸钙、糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；
b)润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠，
c)崩解剂，例如淀粉、交联羧甲纤维素、甲基纤维素钠、琼脂、膨润土、海藻酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
在一个实施方案中，制剂用于口服施用，并且制剂包含下列成分中的一种或多种或全部：预胶化淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联羧甲纤维素钠、硬脂酰醇富马酸钠、明胶、二氧化钛、山梨醇、柠檬酸一钠、黄原胶、二氧化钛、矫味剂、苯甲酸钠和糖精钠。
如果在一个优选的实施方案中本发明的化合物被鼻内施用，其可以以干粉吸入器或来自使用适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EATM)、二氧化碳或其它适合的气体的加压容器、泵、喷雾器或雾化器中的气雾喷雾剂的形式被施用。所述的加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有本发明的化合物的溶液剂或混悬剂(例如使用乙醇和抛射剂的混合物作为溶剂)，其还可以含有润滑剂，例如三油酸山梨坦。
其它适合的赋形剂可见于美国药学协会(American PharmaceuticalAssociation)出版的药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，通过引用将其合并入本文。
应当理解的是，根据可用本发明的化合物之一治疗的病症的严重性和具体类型，以及根据待治疗的各个患者例如患者的总体健康状态等，需要不同剂量的各化合物来产生治疗或预防效果。适宜剂量的确定由主治医师酌情确定。认为在本发明的治疗或预防应用中本发明的化合物的剂量应当在约0.1mg至约1g活性成分(即，本发明的化合物)/千克体重范围内。然而，在一个优选的本发明的应用中，将本发明的化合物以1.0-500mg/kg体重、优选1-200mg/kg体重的量施用于需要其的个体。用本发明的化合物治疗的持续时间将根据所治疗的疾病的严重性以及每个单个患者的情况和特质反应而变化。在一个优选的预防或治疗应用的实施方案中，每天给成年人口服施用10mg–200mg化合物，这取决于疾病的严重性和/或暴露于疾病载体的程度。
如本领域中已知的那样，给定组合物的药学有效量还取决于施用途径。一般而言，如果施用是通过胃肠道(例如用栓剂)、直肠或通过胃内探针进行，则所需的量较高，如果施用途径是肠胃外例如静脉内，则所需的量较低。典型地，如果使用直肠或胃内施用，则本发明的化合物将以50mg-1g/kg体重、优选10mg-500mg/kg体重被施用，如果使用肠胃外施用，则本发明的化合物将以1-100mg/kg体重被施用。对于鼻内施用，考虑1-100mg/kg体重。
如果已知一个人具有发生可用本发明的化合物治疗的疾病的风险，则预防性施用生物学活性血清或本发明的药物组合物可能是可行的。在这些情况下，本发明的各化合物优选每天用上述优选的和特别优选的剂量被施用。优选地，每天一次0.1mg–1g/kg体重，优选10–200mg/kg体重。该施用可以持续至发生各病毒病症的风险已经减小。然而，在大部分情况下，在已经诊断出疾病/病症后施用本发明的化合物。在这些情况中，优选的是每天一次、两次、三次或四次施用首剂量的本发明的化合物。
本发明化合物特别可用于治疗、改善或预防病毒疾病。对病毒疾病的类型没有特别限制。可能的病毒疾病的实例包括但不限于由以下病毒引起的病毒疾病：痘病毒科(Poxviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、细小病毒科(Parvoviridae)、嗜肝病毒科(Hepadnaviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、呼肠病毒科(Reoviridae)、纤丝病毒科(Filoviridae)、副粘液病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、细小RNA病毒科(Picornaviridae)、肝炎病毒科(Hepeviridae)、嵌杯病毒科(Caliciviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、δ病毒(Deltavirus)、博尔纳病毒科(Bornaviridae)和阮病毒(prion)。优选由疱疹病毒科、逆转录病毒科、纤丝病毒科、副粘液病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、细小RNA病毒科、披膜病毒科、黄病毒科引起的病毒疾病，更优选由正粘病毒科引起的病毒疾病。
各种病毒的实例在下表中给出：
优选地，采用本发明化合物治疗流感。本发明涵盖所有属于正粘病毒科的所有病毒属，尤其是甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、isavirus和索戈托病毒(thogotovirus)。在本发明中，术语“流感”包括由任何流感病毒引起的流感，所述流感病毒诸如甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒，包括其各种病毒株和分离株，以及包括通常称为禽流感和猪流感的甲型流感病毒。未特别限定待治疗的个体并且其可以是任何脊椎动物，如鸟类和哺乳动物(包括人类)。
不希望受理论束缚，认为本发明的化合物能抑制内切核酸酶活性、特别是流感病毒的内切核酸酶活性。更具体地，推测它们直接干扰具有内切核酸酶活性并且对病毒复制很重要的流感病毒PA蛋白的N-末端部分。病毒复制发生在细胞内的细胞核内。因此，设计用于抑制PA内切酶活性的化合物需要跨越细胞膜和核膜两者，这一性质很大程度上取决于化合物设计的物理化学性质。本发明显示要求保护的化合物具有体外聚合酶抑制活性，以及在基于细胞的分析中显示其具有体外抗病毒活性。
具有式(V)的化合物的体外聚合酶抑制活性的可能量度为本文公开的基于FRET(荧光共振能量转移)的内切核酸酶活性测定。优选地，在FRET测定中化合物在25μM时表现出至少约50％的％减少。在该上下文中，％减少为作为与未经处理样品相比，经化合物处理后流感病毒内切核酸酶亚基(PA-Nter)切割的双标记RNA底物的荧光升高而测量的初始反应速度(v0)的％减少。优选地，化合物在这一测定中表现出低于约40μM、更优选低于约20μM的IC50。半数最大抑制浓度(IC50)是化合物在抑制生物或生化功能方面效力的量度，并且在范围为最大100μM至至少2nM的给定浓度系列中由初始反应速度(v0)计算。
具有通式(V)的化合物可与一种或多种其他药物组合使用。不特别限定其他药物的类型并且其将取决于待治疗的病症。优选地，其他药物为另一种可用于治疗、改善或预防病毒疾病的药物，更优选为另一种可用于治疗、改善或预防由流感病毒感染引起的流感和与该病毒感染相关的疾患(如病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎)的药物，以及治疗诸如寒颤、发烧、喉咙痛、肌肉疼、严重头疼、咳嗽、无力和疲劳的症状的药物。此外，具有通式(I)的化合物可与抗炎药联合使用。
下面的药物组合被认为是特别适合的：
(i)内切核酸酶和帽结合抑制剂(特别是靶向于流感的)的组合。对所述的内切核酸酶抑制剂没有特别限制，可以是任意内切核酸酶抑制剂，特别是任意病毒内切核酸酶抑制剂。优选的内切核酸酶抑制剂是序号为61/550,045(2011年10月21日提交)、61/650,713(2012年5月23日提交)、61/650,725(2012年5月23日提交)以及61/679,968(2012年8月6日提交)的美国申请中所定义的那些。这些申请通过引用将其全部公开内容合并入本文。特别地，将关于这些美国申请的化合物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。
另外的优选的内切核酸酶抑制剂是与本申请同一天提交的代理律师案卷编号为U2797 US的共同待审的申请中所定义的具有通式(I)结构的化合物，以及代理律师案卷编号为U2798 US的共同待审的申请中所定义的具有通式(II)结构的化合物，通过引用将所述申请的全部公开内容合并入本文。特别地，将关于这些化合物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。这些化合物可以任选地是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、挛药、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物形式的。
对所述的帽结合抑制剂也没有特别限制，可以是任意帽结合抑制剂，特别是任意病毒帽结合抑制剂。优选的帽结合抑制剂是美国申请61/550,057(2011年10月21日提交)中所定义的具有通式(II)的那些和/或WO2011/000566中所公开的化合物，通过引用将其全部公开内容合并入本文。特别地，将关于US 61/550,057或WO2011/000566的化合物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。
对两类获批的流感抗病毒剂(M2离子通道抑制剂(金刚烷类)和神经氨酸酶抑制剂(例如奥司他韦))的广泛耐药性存在于流行性和季节性出现的流感病毒株中，使得这些药物在治疗方式中具有边际效用。对于M2离子通道抑制剂，病毒耐药性频率自2003以来已增加，并且对于季节性流感A/H3N2，金刚烷类目前被视为无效的。实质上所有2009H1N1和季节性H3N2株对金刚烷类(金刚烷乙胺和金刚烷胺)有耐药性，而且对于奥司他韦(被最广泛开具处方的神经氨酸酶抑制剂(NAI))，WHO报道在2007/2008流感季节开始显著出现的流感A/H1N1抗药性；并且在南半球持续了2008年的第二和第三季度。2008的第四季度(北半球)公布了甚至更严重的数量，其中95％的所有测试分离株揭示没有奥司他韦敏感性。考虑到目前大多数国家政府已储备NAI作为其流感大流行防备计划的部分这一事实，所以明显的是，对新的有效药物的需求明显增加。为了解决对更有效疗法的需要，已开始进行使用具有不同作用机制的抗病毒药物的两种或甚至三种组合的初步研究。体外和体内分析组合的金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂，发现其以高度协同的方式起作用。但是，已知对于这两种类型的抗病毒剂而言，耐药性病毒出现相当快速且这个问题未能通过组合这些确定的抗病毒药物得以解决。
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶的转录活性的新型药物。对抗病毒聚合酶的帽-结合和内切核酸酶活性位点的选择性抑制剂通过终止病毒繁殖周期严重地减弱病毒感染。这两种靶点位于聚合酶复合体的不同亚基内并由此代表独特的药物靶点。由于对于病毒转录而言非常重要的所谓的“帽-攫取”机理需要这两种功能这一事实，预期这两种功能的并发抑制以高度协同的方式起作用。这种高效药物组合将导致较低的物质浓度并因此导致改善的剂量-响应关系和更好的副作用特性。
这两个活性位点在所有甲型流感株(例如禽类和人类)以及甚至乙型流感病毒中是高度保守的，并因此这种高度的序列保守性证实这些靶点不可能触发快速耐药性病毒产生的看法。此外，与宿主蛋白的密切相互作用使得这些病毒蛋白更不倾向于突变。因此，单独的和组合的内切核酸酶和帽-结合抑制剂是对抗季节性和流行性流感(与病毒株无关)的理想候选药物。
内切核酸酶抑制剂和帽-结合抑制剂的组合或靶向内切核酸酶活性位点和帽-结合结构域两者的双重特异性聚合酶抑制剂，对耐金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂的病毒株是有效的，而且将耐药性产生的低敏感性的优点与抗广谱病毒株的活性相组合。
(ii)不同抗病毒靶点(特别地靶向流感病毒)的抑制剂的组合，其关注与(优选流感病毒)聚合酶抑制剂的组合，作为双重或多重组合疗法。流感病毒聚合酶抑制剂是靶向聚合酶转录和复制活性的新型药物。针对病毒聚合酶的选择性抑制剂通过停止病毒繁殖周期而大幅度地减弱了病毒感染。预计特别针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同抗病毒靶点的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而产生改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自第一组聚合酶抑制剂(例如，帽结合和内切核酸酶抑制剂)的至少一种化合物与选自第二组聚合酶抑制剂的至少一种化合物组合。
能用于该类型的组合疗法的所述的第一组聚合酶抑制剂包括但不限于具有式(V)的化合物。
能用于该类型的组合疗法的所述的第二组聚合酶抑制剂包括但不限于具有2011年10月21日提交的序列号为61/550,045的美国申请中所定义的式(I)的化合物、具有2011年10月21日提交的61/550,057的美国申请中所定义的式(II)的化合物、WO 2011/000566、WO 2010/110231、WO 2010/110409、WO 2006/030807或US 5,475,109中所公开的化合物以及flutimide及其类似物、法匹拉韦(favipiravir)及其类似物、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)及其类似物、以及核苷类似物例如利巴韦林(ribavirine)。
(iii)聚合酶抑制剂与神经氨酸酶抑制剂的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外抗病毒靶点、尤其是(例如病毒)神经氨酸酶的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，前文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种神经氨酸酶抑制剂组合。
对所述的神经氨酸酶抑制剂(特别是流感神经氨酸酶抑制剂)没有特别限制。实例包括扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦(peramivir)、KDN DANA、FANA和环戊烷衍生物。
(iv)聚合酶抑制剂与M2通道抑制剂的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外和细胞质抗病毒靶点、尤其是病毒M2离子通道的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种M2通道抑制剂组合。
对M2通道抑制剂(特别是流感M2通道抑制剂)没有特别限制。实例包括金刚烷胺和金刚乙胺。
(v)聚合酶抑制剂与α葡糖苷酶抑制剂的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的宿主细胞靶点、尤其是α葡糖苷酶的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于与病毒复制相互作用的细胞靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种α葡糖苷酶抑制剂组合。
对α葡糖苷酶抑制剂没有特别限制。实例包括Chang等,Antiviral Research2011,89,26-34中所述的化合物。
(vi)聚合酶抑制剂与其它流感靶点的配体的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与不同的细胞外、细胞质或细胞核抗病毒靶点的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种另外的流感靶点的配体组合。
对另外的流感靶点的配体没有特别限制。实例包括作用于唾液酸酶融合蛋白的化合物(例如Fludase(DAS181)、siRNA和硫代磷酸寡核苷酸)、信号转导抑制剂(例如，ErbB酪氨酸激酶、Abl激酶家族、MAP激酶、PKCa-介导的ERK信号活化)以及干扰素(诱导物)。
(vii)(优选流感)聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药的化合物(抗生素、抗炎药如COX抑制剂(例如COX-1/COX-2抑制剂、选择性COX-2抑制剂)、脂氧合酶抑制剂、EP配体(特别是EP4配体)、缓激肽配体和/或大麻素配体(例如CB2激动剂))的组合。流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。特异性地针对病毒细胞内靶点的聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药的化合物的组合解决了病毒感染的起因性和症状性病理结果。预计该组合协同地起作用，因为这些不同类型的药物表现出完全不同的作用机理，这些作用机理需要不同的药动学性质，其对该组合的抗病毒功效有利地且协同地起作用。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，上文针对聚合酶抑制剂所述的优点将存在于不同抗病毒靶点的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
在不偏离本发明的范围的情况下，各种修改和改变将对本领域技术人员而言是显而易见的。尽管已结合特定的优选实施方案描述本发明，但是应理解要求保护的本发明不应不适当地限于此类特定实施方案。事实上，本发明意欲包括对用于实施本发明的描述模式的各种修改，这些修改对相关领域技术人员是显而易见的。
下列实施例仅仅阐述本发明，不应理解为限制本发明的范围，而本发明的范围在任何情况下由随附权利要求所示。
实施例
FRET内切核酸酶活性测定
如Dias等人,Nature 2009；4月16；458(7240),914-918中所述，产生并纯化具有流感内切核酸酶活性的甲型流感病毒(IAV)PA-Nter片段(氨基酸1-209)。将该蛋白溶解于合有20mM Tris pH 8.0、100mM NaCl和10mMβ-巯基乙醇的缓冲液中并在-20℃贮存等分试样。
具有5`-FAM荧光团和3`-BHQ1淬灭物的20碱基双重标记RNA寡核苷酸用作通过PA-Nter的内切核酸酶活性切割的底物。对RNA底物的切割使荧光团从淬灭物释放，导致荧光信号的增加。
将所有测定组分稀释于含有20mM Tris-HCl pH8.0、100mM NaCl、1mM MnCl2、10mMMgCl2和10mMβ-巯基乙醇的测定缓冲液中。PA-Nter的最终浓度为0.5μM和1.6μM RNA底物。将测试化合物溶解于DMSO中，通常以两种浓度或浓度系列进行测试，产生0.5％的最终的板孔DMSO浓度。在化合物在该浓度下不可溶的情况中，它们以最高可溶浓度进行测试。
一式八份在白色384-孔微量滴定板(PerkinElmer)的孔中提供5μl每种化合物稀释液。在添加PA-Nter稀释液后，将板密封并在添加稀释于测定缓冲液中的1.6μM RNA底物之前于室温孵育30min。随后，在微板读数器(Synergy HT,Biotek)中在485nm激发和535nm发射波长下测量经切割RNA的增加的荧光信号。在35的灵敏度下动态读数间隔为35秒。使用历经20min时间内的荧光信号数据来计算底物切割的初始速度(v0)。最终读数为经化合物处理的样品的v0相比于未经处理的样品的％减少。半数最大抑制浓度(IC50)是化合物在抑制生物或生化功能方面的效力的量度，并且在范围为最大100μM至至少2nM的给定浓度系列中由初始反应速度(v0)计算。
(7)的合成途径
实验：
(3)的制备:
3-(3-氟-吡啶-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯
向丙二酸单乙酯钾盐(2)(452mg,2.66mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入MgCl2(202mg,2.13mL)。在50℃搅拌该混合物4小时，然后冷却至室温。在另一烧瓶中，取3-氟-吡啶-2-甲酸(1)(250mg,1.77mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，并在10℃下加入CDI(羰二咪唑)(489mg,3.01mmol)。室温下搅拌该混合物1h，然后将反应混合物加入到上述混悬液中，并在室温下搅拌18h。反应完全后，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。应用正常(normal)硅胶柱色谱(使用2％甲醇：二氯甲烷)纯化残留物，得到3-(3-氟-吡啶-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯(3)(150mg,40％)，其为树胶状液体。
LC-MS:212.4(M+H)。
(4)的制备：
3-二甲基氨基-2-(3-氟-吡啶-2-羰基)-丙烯酸乙酯
室温下向搅拌的3-(3-氟-吡啶-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯(3)(15mg,0.07mmol)的3-羟基四氢呋喃(2mL)溶液中缓慢加入二甲基甲酰胺二乙基缩醛(0.085mL,0.5mmol)。50℃搅拌该混合物6h。反应完全后，真空中蒸发溶剂，得到粗3-二甲基氨基-2-(3-氟-吡啶-2-羰基)-丙烯酸乙酯(4)(18mg,粗产物)，其为棕色树胶状液体LC-MS:267.4(M+H)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。
(6)的制备：
1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯
室温下向搅拌的3-二甲基氨基-2-(3-氟-吡啶-2-羰基)-丙烯酸乙酯(4)(18mg,0.067mmol)的二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入K3PO4(28mg,0.14mmol)，然后加入C-联苯-2-基-甲胺(5)(11mg,0.06mmol)。70℃搅拌该混合物14h。反应完全后，将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。残留物用正常硅胶柱色谱(3％甲醇：二氯甲烷)纯化，得到1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯(6)(9mg,35％)，其为粘性固体。
LC-MS:385.4(M+H)。
(7)的制备：
1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸
向搅拌的1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯(6)(850mg,2.4mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入LiOH-H2O(100.2mg,4.8mmol)，并在RT下搅拌16h。反应完全后，从反应中蒸干溶剂，并用水稀释。水性部分用2N HCl酸化，用EtOAC萃取，并且有机层用盐水洗涤。在Na2SO4上干燥、浓缩并通过Prep-HPLC纯化残留物，得到1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸(7)(88mg,11％)，其为灰白色固体。
LC-MS:357.4(M+H)。
10的合成途径：
(8)的制备：
C-(1-苯基-环戊基)-甲胺
向搅拌的1-苯基-环戊腈(4g,23.5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢加入氢化铝锂(1M在四氢呋喃中，70ml，70.6mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2h。反应完全后，在0℃缓慢地用饱和Na2SO4水溶液淬灭反应混合物。然后过滤，用乙酸乙酯洗涤残留物。浓缩有机部分，得到C-(1-苯基-环戊基)-甲胺(8)(2.5g,粗产物)，其为液体。
LC-MS:176.2(M+H)。
(9)的制备
4-氧代-1-(1-苯基-环戊基甲基)-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯
按照为1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯(6)描述的方法，从200mg 3-二甲基氨基-2-(3-氟-吡啶-2-羰基)-丙烯酸乙酯(4)合成4-氧代-1-(1-苯基-环戊基甲基)-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯(9)(140mg,49.46％)，其为树胶状液体。
LC-MS:377.4(M+H)。
(10)的制备
4-氧代-1-(1-苯基-环戊基甲基)-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸
按照为1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸(7)描述的方法，从1g 4-氧代-1-(1-苯基-环戊基甲基)-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯(9)合成4-氧代-1-(1-苯基-环戊基甲基)-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸(10)(310mg,33.46％)，其为灰白色固体。
LC-MS:349.4(M+H)。
15的合成途径：
(12)的制备：
3-(3-氯-吡嗪-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯
按照为3-(3-氟-吡啶-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯(3)描述的方法，从3.5g 3-氯-吡嗪-2-甲酸(11)和5.64g丙二酸单乙酯钾盐(2)合成3-(3-氯-吡嗪-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯(12)(2g,39.54％)，其为黄色液体。
LC-MS:229.2(M+H)。
(13)的制备：
2-(3-氯-吡嗪-2-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯
按照为3-二甲基氨基-2-(3-氟-吡啶-2-羰基)-丙烯酸乙酯(4)描述的方法，从1g3-(3-氯-吡嗪-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯(12)合成2-(3-氯-吡嗪-2-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯(13)(1.2g,粗产物)，其为树胶状液体。
LC-MS:284.4(M+H)。
(14)的制备：
5-联苯-2-基甲基-8-氧代-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯
按照为1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯(6)描述的方法，从1.2g 2-(3-氯-吡嗪-2-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯(13)合成5-联苯-2-基甲基-8-氧代-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯(14)(0.600g,36.71％)，其为棕色粘性固体。
LC-MS:386.0(M+H)。
(15)的制备
5-联苯-2-基甲基-8-氧代-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸
按照为1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸(7)描述的方法，从600mg 5-联苯-2-基甲基-8-氧代-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯(14)合成5-联苯-2-基甲基-8-氧代-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(15)(300mg,54％)，其为浅黄色固体。
LC-MS:358.4(M+H)。
17的合成途径：
(16)的制备：
8-氧代-5-(1-苯基-环戊基甲基)-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯
按照为1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸乙酯(6)描述的方法，从1.5g 2-(3-氯-吡嗪-2-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯(13)合成8-氧代-5-(1-苯基-环戊基甲基)-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯(16)(600mg,30％)，其为棕色粘性液体。
LC-MS:378.4(M+H)。
(17)的制备：
8-氧代-5-(1-苯基-环戊基甲基)-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸
按照为1-联苯-2-基甲基-4-氧代-1,4-二氢-[1,5]萘啶-3-甲酸(7)描述的方法，从550mg 8-氧代-5-(1-苯基-环戊基甲基)-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯(16)合成8-氧代-5-(1-苯基-环戊基甲基)-5,8-二氢-吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(17)(70mg,14％)，其为黄色固体。
LC-MS:350.4(M+H)。
以下离析物(educts)(取代的4-氧代-1,4-二氢[1,5]萘啶-3-甲酸)根据下述文献合成：
参考文献1:JCS,Perkin Trans 1:1980,1347-1351.
参考文献2:Bioorg.Med.Chem.Lett；2010,20,2533-2537.
(19)的制备：
1-(联苯-2-基甲基)-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(19)
步骤1
1-(联苯-2-基甲基)-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(18)
室温下、在氮气气氛中，向在20mL小瓶中的7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(100mg,0.34mmol)、2-(溴甲基)联苯(91.5mg,0.370mmol)、碳酸钾(140mg,1.01mmol)和碘化钾(5.59mg,0.034mmol)的混合物中，加入二甲基甲酰胺(10mL)。从反应混合物中移除氮气管，并在室温下搅拌浅棕色混悬液3天，此时LCMS分析表明存在期望的质量。然后用～10mL水稀释，然后将得到的浑浊溶液倒入约100mL水中。通过过滤收集得到的固体，并用水和己烷洗涤。风干后，分离得到116mg 1-(联苯-2-基甲基)-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(18)(74％产率)，其为灰白色固体。
C24H19BrN2O3(m/e)的LC/MS计算值：463.32，观察值：465.2[M+H,ES+]。
步骤2
1-(联苯-2-基甲基)-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(19)
室温下向无色的1-(联苯-2-基甲基)-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(18)(50mg,0.11mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入固体一水合氢氧化锂(22.6mg,0.54mmol)。室温下搅拌得到的无色溶液15h，此时LCMS分析表明不存在原料。然后，用水稀释混合物，在真空中移除甲醇。用水(～50mL)和1.0N NaOH(～10mL)稀释得到的碱性水溶液，然后用1.0N HCl中和。通过过滤收集得到灰白色固体，并用水和己烷洗涤。风干后，分离得到32mg 1-(联苯-2-基甲基)-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(19)(67％产率)，其为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.9(s,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(s,1H),8.2(d,J＝2.0Hz,1H),7.26–7.48(m,9H),5.8(s,2H).
C22H15BrN2O3(m/e)的LC/MS计算值：435.27，观察值：437.1[M+H,ES+]。
(21)的制备：
1-(联苯-2-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(21)
步骤1
1-(联苯-2-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(20)
高真空下通过用加热枪加热10分钟，熔化在50mL圆底烧瓶中的固体氯化锌(409mg,3.00mmol)。然后，冷却至室温，并溶解于四氢呋喃(5mL)中。
在另一个2颈25mL圆底烧瓶中，将3.0M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.00mL,3.00mmol)加入到纯四氢呋喃(3mL)溶液中。将得到的溶液冷却至-70℃，然后加入前述制备的氯化锌溶液。结果，形成了白色沉淀，然后使其10分钟内升温至约0℃。得到的白色混悬液直接使用。
室温下、氮气气氛中，在另一2颈50mL圆底烧瓶中装入醋酸钯(II)(67.4mg,0.3mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(246mg,0.6mmol)。然后，将其溶解于四氢呋喃(2mL)中。5分钟后，加入1-(联苯-2-基甲基)-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(695mg,1.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，然后加入前述制备的甲基氯化锌镁在四氢呋喃中的白色混悬液。将得到的棕色混悬液加热至55℃，并搅拌15小时，此时其变为黑色溶液，并且LCMS分析表明不存在原料。然后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，并将有机化合物萃取至乙酸乙酯中(3 x 70mL)。合并的萃取物用水和盐水溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩，得到粗产物(1.2g)，用ISCO(80g)柱色谱纯化，用在己烷中的乙酸乙酯(0-100％)洗脱，随后用10％甲醇和二氯甲烷洗脱。合并期望的流份，真空中移除溶剂，得到1-(联苯-2-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(20)(80mg,13.4％产率)，其为黄色固体。
C25H23N2O3(m/e)的LC/MS计算值：398.4，观察值：399.2[M+H,ES+]。
步骤2
1-(联苯-2-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(21)
室温下氮气气氛中，向1-(联苯-2-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(20)(80mg,0.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入固体一水合氢氧化锂(168mg,4.02mmol)。30分钟内得到澄清溶液，并且搅拌该浅黄色溶液15h，此时LCMS分析表明不存在原料。然后，将其用水稀释，并在真空中移除甲醇。碱性水层用水稀释，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取，以移除任何中性杂质。然后，碱性水层用1.0N HCl中和。然后，用乙酸乙酯(2 x30mL)萃取酸，然后用盐水溶液洗涤合并的萃取物，并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩得到黄色固体，将其溶解于乙腈和水中。冷冻混合物，然后在高真空中冻干，得到1-(联苯-2-基甲基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(21)(15mg,20％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.9(s,1H),8.93(s,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),864(d,J＝2Hz,1H),7.19–7.48(m,9H),5.78(s,2H),2.4(s,3H).C23H18N2O3(m/e)的LC/MS计算值：370.4,观察值：371.2[M+H,ES+]。
(23)的制备：
7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(23)
步骤1
7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(22)
室温下、氮气气氛中，向20mL小瓶中的7-溴-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(150mg,0.51mmol)、1-(氯甲基)-2-苯氧基苯(121mg,0.56mmol)、碳酸钾(209mg,1.51mmol)和碘化钾(92.2mg,0.56mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(10mL)。从反应混合物中移除氮气管，并在室温下搅拌浅棕色混悬液2天，此时LCMS分析表明存在期望的质量(mass)。然后，加入约10mL水，并将得到的浑浊溶液倒入约100mL水中，同时用刮铲摇动。得到的白色固体用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取，合并的萃取物用盐水溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩，得到7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(22)(232mg,96％产率)，其为棕色油状物。
C24H19BrN2O4(m/e)的LC/MS计算值：479.32，观察值：481.1[M+H,ES+]。
步骤2
7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(23)
室温下向7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(22)(230mg,0.5mmol)在甲醇(20mL)中的浅棕色溶液中加入固体一水合氢氧化锂(438mg,10.4mmol)。室温下搅拌得到的浅棕色溶液15h，此时LCMS分析表明不存在原料。然后，用水稀释，并在真空中移除甲醇。得到的棕色糊状物难溶于1.0N NaOH和水中。然后，将中性杂质萃取至乙酸乙酯中，并且碱性水层用水(～100mL)稀释。然后，碱性水溶液用1.0N HCl中和。得到的固体通过过滤收集，并用水和己烷洗涤。风干后，分离得到40mg 7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(23)(17％产率)，其为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.9(s,1H),9.27(s,1H),9.05(s,1H),8.7(s,1H),7.36–7.47(m,3H),6.96–7.2(m,6H),5.9(s,2H).
C22H15BrN2O4(m/e)的LC/MS计算值：451.27，观察值：453.1[M+H,ES+].
(27)的制备：
1-(2-(4-氯苯硫基)苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(27)
步骤1
2-((吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(24)
在250mL加有螺纹盖的管中混合吡啶-3-胺(9.41g,100mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(21.6g,100mmol)，并将这一混合物置于80℃预热油浴中，并将得到的浅棕色溶液搅拌15h，此时LCMS分析表明存在新的点。然后，使浅棕色溶液冷却至室温，结果开始形成一些固体。室温下放置混合物2h。固体难以打破，但通过过滤收集该大块物，并用己烷洗涤。风干后，分离得到25.18g 2-((吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(24)(95.3％产率)，其为白色固体。
C13H16N2O4(m/e)的LC/MS计算值：264.28；观察值：265.2[M+H,ES+]。
步骤2
4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(25)
在248℃历经10分钟向热的(248℃，使用罩和温度计)且无色的二苯醚(100mL)中逐滴加入浅棕色的2-((吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(24)(3g,11.4mmol)的二苯醚(4mL,加热至溶解)溶液。在加入期间，反应混合物变为棕色溶液，然后为暗棕色溶液。使得到的棕色反应混合物回流(内部温度为245至248℃)1h。然后，停止加热，并使其冷却至约80℃，此时有些固体开始沉淀，并且然后移除罩。将得到的混悬液倒入约300mL己烷中，并通过过滤收集棕色固体，用己烷洗涤。1H NMR和LCMS分析这一固体，表明存在两种区域异构体，比例为约4：1。然后，通过HPLC方法分离两个峰，分离得到期望的4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(25)(1.25g,50％产率)，其为棕色固体。
C11H10N2O3(m/e)的LC/MS计算值218.21，观察值219.2[M+H,ES+]。
步骤3
1-(2-(4-氯苯硫基)苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(26)
室温下、氮气气氛中向在20ml小瓶中的4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(218mg,1.0mmol)、(2-(氯甲基)苯基)(4-氯苯基)硫烷(25)(296mg,1.1mmol)、碳酸钾(415mg,3.00mmol)和碘化钾(183mg,1.1mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(15mL)。从反应混合物中移除氮气管，室温下搅拌该浅棕色混悬液15h，此时LCMS分析表明存在期望的质量。然后加入约10mL水，并将有机化合物萃取至乙酸乙酯(2 x 100mL)中。合并的萃取物用盐水溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩得到粗棕色糊状物，用ISCO(80g)柱色谱(用乙酸乙酯的己烷溶液(0至100％)及随后的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到1-(2-(4-氯苯硫基)苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(26)(208mg,46％产率)，其为浅棕色油状物。
C24H19ClN2O3S(m/e)的LC/MS计算值：450.94，观察值：451.2[M+H,ES+]。
步骤4
1-(2-(4-氯苯硫基)苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(27)
室温下向浅棕色的1-(2-(4-氯苯硫基)苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(26)(203mg,0.450mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入固体一水合氢氧化锂(189mg,4.5mmol)。室温下搅拌得到的浅棕色溶液15h，此时LCMS分析表明不存在原料。然后，用水稀释，并在真空下移除甲醇。得到的浅棕色固体难溶于1.0N NaOH和水中，但将其溶于二甲基甲酰胺(约10mL)中，并用水(约100mL)稀释该溶液。然后用1.0N HCl中和得到的碱性水溶液。通过过滤收集得到的固体，并用水和己烷洗涤。风干后，分离得到102mg 1-(2-(4-氯苯硫基)苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(27)(53.6％产率)，其为灰白色固体。
1H NMR(DMSO–d6)δ:12.8(br.s.,1H),9.18(s,1H),8.9(d,J＝6.0Hz,1H),8.05(d,J＝8Hz,1H),7.84(dd,J＝5.9,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝6.5Hz,1H),7.34–7.44(m,4H),7.1–7.17(m,3H),5.9(s,2H).
C22H15ClN2O3S(m/e)的LC/MS计算值：422.88，观察值：423.2[M+H,ES+].
(29)的制备：
1-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(29)
步骤1
1-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(28)
室温下、氮气气氛中向在20ml小瓶中的4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(25)(235mg,1.08mmol)、4'-氯-2-(氯甲基)联苯(281mg,1.18mmol)、碳酸钾(447mg,3.23mmol)和碘化钾(197mg,1.18mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(12mL)。从反应混合物中移除氮气管，室温下搅拌该浅棕色混悬液3天，此时LCMS分析表明存在期望的质量。然后加入约10mL水，其变为浑浊溶液，然后将该浑浊溶液倒入约100mL水中同时用刮铲摇动。结果，形式大量灰白色固体，但是它们不是良好的固体。然后，将有机化合物萃取至乙酸乙酯(2 x 100mL)中，合并的萃取物用盐水溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩得到粗的浅棕色固体，所述固体用ISCO(80g)柱色谱(用乙酸乙酯的己烷溶液(0至100％)，随后用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(28)(257mg,57％产率)，其为浅棕色固体。
C24H19ClN2O3(m/e)的LC/MS计算值：418.87，观察值：421.0[M+H,ES+]。
步骤2
1-((4’-氯联苯-2-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(29)
室温下、氮气气氛中向棕色的1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(28)(257mg,0.61mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入固体一水合氢氧化锂(515mg,12.3mmol)。在30分钟内获得澄清溶液，搅拌得到的深棕色溶液15h，此时LCMS分析表明不存在起始原料。然后，用水稀释该混合物，并在真空下移除甲醇。用水稀释碱性水层，用滤纸滤出棕色固体。然后用1.0N HCl中和滤液。通过过滤收集沉淀的灰白色固体，并用水和己烷洗涤。风干后，分离得到165mg 1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(29)(68.8％产率)，其为灰白色固体。
1H NMR(DMSO–d6)δ:12.8(br.s.,1H),9.0(s,1H),8.9(d,J＝4.0Hz,1H),7.9(d,J＝8Hz,1H),7.75–7.8(m,1H),7.25–7.5(m,7H),7.05(d,J＝8Hz,1H),5.8(s,2H)
C22H15ClN2O3(m/e)的LC/MS计算值：422.88，观察值423.2[M+H,ES+]。
(33)的制备：
1-氧代-1-((3’-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(33)
步骤1
3-氟吡啶甲酰氯(30)
将3-氟吡啶甲酸(4.23g,30mmol)和亚硫酰氯(35.7g,21.9ml,300mmol)的混悬液加热回流15小时，此时其变为深棕色溶液。然后停止加热，并使反应混合物冷却至室温，并用甲苯稀释。然后在真空下移除溶剂和过量的亚硫酰氯。残留物再次与甲苯共沸，在高真空下干燥得到的棕色残留物以获得3-氟吡啶甲酰氯(30)(4.70g,98.2％产率)，其为棕色糊状物，其在下一步骤中直接使用。
步骤2
(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-氟吡啶甲酰基)丙烯酸乙酯(31)
室温下向在甲苯(50mL)中的(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(5.15g,36.0mmol)的浅黄色溶液中加入三乙胺(3.64g,5.02mL,36.0mmol)。使用漏斗一次性向该溶液中加入3-氟吡啶甲酰氯(30)(4.79g,30mmol)在甲苯中的(50mL，加热至溶解，但未完全溶解)的深棕色混悬液。然后，将得到的深棕色溶液加热至83℃，并在该温度下搅拌1.5小时。在此期间，其变为深棕色溶液，TLC分析表明存在新的点。然后停止加热，并用乙酸乙酯(200mL)稀释该深棕色混合物，棕色溶液用水、盐水溶液洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩获得粗棕色混合物，所述混合物用ISCO(120g)柱色谱纯化(用乙酸乙酯的己烷溶液(0-100％)，然后用5-20％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。合并期望的流分，并在真空下移除溶剂，获得(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-氟吡啶甲酰基)丙烯酸乙酯(31)(1.33g,15％产率)，其为深棕色糊状物。
C13H15FN2O3(m/e)的LC/MS计算值：266.27，观察值267.2[M+H,ES+]。
步骤3
1-氧代-1-((3’-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(32)
室温下、氮气气氛中，向在20mL小瓶中的在DMA(二甲基乙酰胺)(8mL)中的(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-氟吡啶甲酰基)丙烯酸乙酯(31)(200mg,0.751mmol)的棕色溶液中加入磷酸三钾(399mg,1.88mmol)的固体粉末，和(3'-(三氟甲基)联苯-2-基)甲胺(208mg,0.826mmol)。将得到的棕色混悬液加热至74℃并搅拌15小时，此时LCMS分析表明不存在起始原料。然后，将其冷却至室温并缓慢倒入水(100mL)中，但没有固体沉淀出来。然后，用二氯甲烷萃取该有机化合物，合并的萃取物用水和盐水溶液洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩，获得粗棕色油状物，所述油状物用ISCO(120g)柱色谱纯化(用乙酸乙酯的己烷溶液(0-100％)，然后用5-10％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。合并期望的流分，并在真空下移除溶剂，获得4-氧代-1-((3'-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(32)(126mg,37％产率)，其为浅棕色固体。
C25H19F3N2O3(m/e)的LC/MS计算值：452.43，观察值453.2[M+H,ES+]。
步骤4
1-氧代-1-((3’-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(33)
室温下、氮气气氛中，向4-氧代-1-((3'-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(32)(114mg,0.252mmol)在甲醇(10mL)中的浅棕色溶液中加入固体一水合氢氧化锂(211mg,5.04mmol)。搅拌得到的棕色溶液15h，此时LCMS分析表明不存在起始原料。然后，用水稀释该反应混合物，并在真空下移除甲醇。该碱性水溶液含有一些固体，通过加入5mL二甲基甲酰胺溶解所述固体，然后将其用1.0N HCl中和。然后将有机化合物萃取入乙酸乙酯(2 x 50mL)中，合并的萃取物用盐水洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩，获得粗油状物(可能含有一些二甲基甲酰胺)，用乙腈和水稀释该油状物。然后，将其冷冻并冷冻干燥3天，分离得到4-氧代-1-((3'-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(33)(59mg,55％产率)，其为浅棕色固体。
1H NMR(DMSO–d6)δ:12.8(br.s.,1H),8.96(s,1H),8.89(d,J＝6.0Hz,1H),8.0(d,J＝8Hz,1H),7.63–7.8(m,5H),7.3–7.48(m,3H),7.08(d,J＝8Hz,1H),5.84(s,2H).
C23H15F3N2O3(m/e)的LC/MS计算值：424.37，观察值425.2[M+H,ES+]。
(38)的制备：
1-氧代-1-((4’-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(38)
步骤1
3-氯吡啶甲酰氯(34)
室温下、氮气气氛中，向3-氯吡啶甲酸(1.58g,10mmol)的甲苯(6mL)混悬液中加入过量的亚硫酰氯(9.52g,5.84mL,80.0mmol)。将得到的混悬液加热至120℃(油浴温度)并搅拌20小时。然后在真空下除去溶剂和过量的亚硫酰氯，并将残留物再次溶解在甲苯中，并再次除去溶剂。得到的残留物在高真空下干燥并用在下一步骤中。
步骤2
(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-氯吡啶甲酰基)丙烯酸乙酯(35)
室温下，向浅黄色的(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(1.72g,12.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三乙胺(1.21g,1.67mL,12.0mmol)。向该溶液中加入3-氯吡啶甲酰氯(34)(1.76g,10mmol)的甲苯溶液(5mL,加热至溶解)。然后，将得到的深棕色溶液加热至83℃，并在此温度下搅拌12小时。在此期间，其变为深棕色溶液。然后停止加热，滤出该深棕色混合物，固体用乙酸乙酯洗涤。棕色乙酸乙酯溶液用被1.0N HCl稀释的水洗涤。用乙酸乙酯再次萃取酸性水层，合并的有机层用盐水溶液洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩，仅获得1.6g粗棕色混合物。然后用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取酸性水层，然后水层用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后再用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩获得另外1.2g深棕色油状物，其与第一次的棕色残留物合并，并用ISCO(120g)柱纯化该混合物，用乙酸乙酯的己烷溶液(0-100％)，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并纯的流分，并在真空下除去溶剂，获得(Z)-3-(二甲基氨基)-2-(3-氯吡啶甲酰基)丙烯酸乙酯(35)(1.16g,41％产率)，其为深棕色油状物。
C13H15ClN2O3(m/e)的LC/MS计算值：282.72，观察值283.2[M+H,ES+]。
步骤3
1-(2-溴苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(36)
在室温、氮气气氛下，将(Z)-2-(3-氯吡啶甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(35)(850mg,3.01mmol)在DMA(二甲基乙酰胺)(50mL)中的棕色溶液中加入磷酸三钾(1.4g,6.61mmol)的固体粉末，然后加入(2-溴苯基)甲胺(615mg,3.31mmol)。将得到的棕色混悬液加热至74℃并搅拌15小时，此时LCMS分析表明不存在起始原料。然后，将其冷却至室温并缓慢倒入水(100mL)中，然后，将有机化合物萃取入二氯甲烷(2 x 200mL)中，合并的萃取物用水、盐水溶液洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩，获得粗棕色油状物，所述油状物用ISCO(120g)柱纯化(用乙酸乙酯的己烷溶液(0-100％)，然后用5-10％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。合并纯的流分，并在真空下移除溶剂，获得1-(2-溴苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(36)(574mg,46.8％产率)，其为浅棕色固体。
C18H15BrN2O3(m/e)的LC/MS计算值：387.23，观察值389.1[M+H,ES+]。
步骤4
1-氧代-1-((4’-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(37)
室温下、氮气气氛中，向在20mL小瓶中的1-(2-溴苄基)-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(136mg,0.35mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(133mg,0.7mmol)、醋酸钯(II)(15.7mg,0.07mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(57.5mg,0.140mmol)和磷酸三钾(371mg,1.75mmol)的混合物中加入预先脱气的甲苯(4.5mL)和水(1.0mL)。将得到的混悬液加热至100℃并搅拌15小时，此时LCMS分析表明不存在起始原料。然后将该黑色反应混合物冷却至室温，并倒入水和盐水溶液的混合物中，并将有机化合物萃取入乙酸乙酯(2 x100mL)中。合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩，获得粗的棕色油状物，所述油状物用ISCO(40g)柱色谱纯化(用乙酸乙酯的己烷溶液(0-100％)，然后用10-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。合并期望的流分，并在真空下除去溶剂，获得4-氧代-1-((4'-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(37)(12mg,7.6％产率)，其是棕色固体。
C25H19F3N2O3(m/e)的LC/MS计算值：452.43，观察值453.2[M+H,ES+]。
步骤5
1-氧代-1-((4’-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(38)
室温下、氮气气氛中，向4-氧代-1-((4'-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(37)(11mg,0.024mmol)在二甲基亚砜(1mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入固体一水合氢氧化锂(51.0mg,1.22mmol)。在30分钟内获得澄清溶液，并搅拌该浅黄色溶液15小时，此时LCMS分析表明不存在起始原料。然后用水稀释该混合物，并在真空下除去甲醇。碱性水层用水稀释，然后用1.0N HCl中和。用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取得到的酸，合并的萃取物用盐水溶液洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤并浓缩获得棕色残留物，将该残留物溶解在乙腈和水中。将其冷冻然后在高真空下冷冻干燥，获得4-氧代-1-((4'-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸(38)(4.4mg,42.6％产率)，其为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.8(br.s.,1H),8.96(s,1H),8.89(d,J＝6.0Hz,1H),7.95(d,J＝8Hz,1H),7.75–7.8(m,2H),7.58(d,J＝8Hz,1H),7.3–7.48(m,5H),7.15(d,J＝8Hz,1H),5.85(s,2H)。
C23H15F3N2O3(m/e)的LC/MS计算值：424.37，观察值425.1[M+H,ES+]。

Claims (13)

1.通式(V)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X51是CH或N；
X52–R54是N或C–R57；
X53是NR55、N(R55)C(O)、C(O)NR55、O、C(O)、C(O)O、OC(O)；N(R55)SO2、SO2N(R55)、S、SO或SO2；
R50是–H；
R51是–H、–C1–6烷基基团或被一个或多个卤素原子取代的–C1–6烷基基团；
R52是–H、–C1–6烷基或被一个或多个卤素原子取代的–C1–6烷基基团；或其中R51和R52可以连接在一起形成3-至7-元碳环或杂环；
R53是–R56或–X53–R56；
R55是–H；
R56是–(任选取代的含有5－20个碳原子和任选的1－4个选自O、N和S的杂原子并且含有至少一个环的烃基)；
R57是–H、–Hal或–C1–6烷基；
R58是–H、–C1–6烷基或–(CH2CH2O)rH；
R59是–H或–C1–6烷基；
其中所述任选取代的烃基基团可被一个或多个取代基R取代；
R独立地选自–C1–6烷基、–C(O)–C1–6烷基、–Hal、–CF3、–CN、–COOR58、–OR58、–(CH2)qNR58R59、–C(O)–NR58R59和–NR58–C(O)–C1–6烷基；
q是0至4；以及
r是1至3；
其中条件是，放弃了以下化合物：
2.根据权利要求1的化合物，其中R53是–R56。
3.根据权利要求1的化合物，其中R53是–X53–R56并且X53是N(R55)SO2。
4.根据权利要求1的化合物，其中R51和R52是-H。
5.根据权利要求2的化合物，其中R51和R52是-H。
6.根据权利要求3的化合物，其中R51和R52是-H。
7.根据权利要求1－6任一项的化合物，其中R56选自：
其中
X为不存在、CH2、NH、C(O)NH、S或O；
Y是CH2；
Z是O或S；以及
R独立地选自–H、–C1–6烷基、–CF3、–卤素、–CN、–OH和–O–C1–6烷基。
8.药物组合物，其包含：
权利要求1－7任一项定义的具有通式(V)的化合物或其药学上可接受的盐；
以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体；
其中条件是，放弃了以下化合物：
9.根据权利要求8的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的其他药物：不同于具有通式(V)的化合物的聚合酶抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；M2通道抑制剂；α葡糖苷酶抑制剂；另一流感靶点的配体；抗生素；抗炎剂、脂氧合酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体以及大麻素配体。
10.权利要求1－7任一项定义的化合物或以下化合物：
和4-氧代-1-{[4-(1H-吡唑并-1-基)苯基]甲基}-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯之一或其在药学上可接受的盐在制备治疗、改善或预防病毒疾病的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述病毒疾病是由疱疹病毒科、逆转录病毒科、纤丝病毒科、副粘液病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、细小RNA病毒科、披膜病毒科或黄病毒科引起的。
12.权利要求11的用途，其中所述的病毒疾病是流感。
13.根据权利要求10－12中任一项的用途，其中将至少一种其他药物与具有通式(V)的化合物同时、顺次或分别施用，所述其他药物选自：不同于具有通式(V)的化合物的聚合酶抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；M2通道抑制剂；α葡糖苷酶抑制剂；另一流感靶点的配体；抗生素；抗炎剂、脂氧合酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体以及大麻素配体。
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CN110494141A (zh) 2016-08-10 2019-11-22 盐野义制药株式会社 含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
EP1790638B1 (en) 2004-09-15 2013-04-03 Shionogi Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
WO2006125048A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
WO2009089263A2 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Ardea Biosciences Inc. Novel compositions and methods of use
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US8835461B2 (en) 2009-03-26 2014-09-16 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
EP2483275B1 (en) 2009-10-01 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Heterocyclic fused pyridone carboxylic acid M1 positive allosteric modulators;Scott D. Kuduk et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20100303;第20卷(第8期);第2533-2537页 *
Synthesis and structure-activity relationship studies of dihydronaphthyridinediones as a novel structural class of potent and selective PDE7 inhibitors;Rainer Gewald et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20110921;第21卷(第22期);第6652-6656页 *

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