CN108570059A - 一种具有prmt5抑制活性的化合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有PRMT5抑制活性的化合物及其制备和应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗癌症相关疾病方面的用途。本发明化合物具有优异的精氨酸甲基转移酶5抑制活性，故能够用于制备一系列治疗与精氨酸甲基转移酶5活性相关的疾病的药物。

Description

一种具有PRMT5抑制活性的化合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一种具有PRMT5抑制活性的化合物及其制备和应用。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族参与的精氨酸甲基化是一种在细胞核和细胞质广泛存在的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子，生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。PRMTs的底物是富含甘氨酸和精氨酸结构域的蛋白质。目前在哺乳动物身上共发现10种PRMTs，其中8种具有生物学活性。根据甲基化产物的不同，可以将其分为Ⅰ型及Ⅱ型:Ⅰ型PRMT催化形成单甲基精氨酸和非对称的二甲基精氨酸，Ⅱ型PRMT催化形成MMA和对称的二甲基精氨酸。PRMT5属于Ⅱ型PRMT。
PRMT5可甲基化不同的蛋白参与调节生理过程，例如PRMT5可以通过甲基化组蛋白和转录延长因子从而影响基因转录过程；它可以甲基化抑癌基因p53改变p53的激活状态。PRMT5与其分子伴侣蛋白MEP50能够与多种蛋白形成大分子复合物，使其能够催化Sm蛋白，核仁蛋白，p53，组蛋白H2A，H3和H4，SPT5和MBD2等细胞质和细胞核中多种底物蛋白的甲基化，因此，PRMT5在RNA加工、染色质重塑以及调控基因表达等过程中发挥关键作用。PRMT5通过甲基化RAF蛋白来调控MAPK/ERK信号通路，通过甲基化核糖体蛋白S10来调节核糖体的生物合成，通过调控eIF4E的表达和P53的翻译从而在细胞存活中起重要作用。在胚胎干细胞中，通过甲基化胞浆中的H2A来抑制分化基因。最近研究发现，PRMT5和MEP50作为Grg4复合物的重要组成，是其调控转录抑制所必不可少的。PRMT5能够抑制程序性细胞死亡蛋白4(PDCD4)的肿瘤抑制功能。PRMT5的甲基转移酶活性能够被MEP50或者PRMT5本身的磷酸化所调控。细胞周期蛋白D1/CDK4磷酸化MEP50上的Thr5，激活了PRMT5的甲基转移酶活性，延长了肿瘤细胞的生存期。相反，Jak2上的致瘤突变(V617F,K539L)磷酸化PRMT5上297，304和306位的酪氨酸，能够破坏PRMT5与MEP50的结合，下调对组蛋白底物的甲基催化活性。
目前已有研究发现在套细胞淋巴癌以及弥漫性大B细胞淋巴瘤中存在PRMT5的过表达，PRMT5与恶性肿瘤B细胞的增殖与存活有直接的关联。因此PRMT5是一个有前景的肿瘤治疗靶点。
综上所述，本领域迫切需要开发新型的精氨酸甲基转移酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗癌症相关疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中，p为0或1；
X选自下组：NR3、CHR3；
Y选自下组：O、NR4、CHR4；
Z选自下组：NR4、CHR4；
环A选自下组：取代或未取代的含1-2个选自N、O、S的杂原子的5元杂芳环、取代或未取代的含1-2个选自N、O、S的杂原子的6元杂芳环、取代或未取代的苯基；其中，当环A为苯基的时候，Y与Z至少一个为NR4；并且，所述取代指被选自下组的1个或多个取代基取代：卤素、C1-C3烷基；
R1和R2可相同或不同，分别独立地选自下组：氢、C1-C3烷基；
R3选自下组：氢、C1-C3烷基；
R4选自下组：氢、R5、V1-R5；
V1选自下组：CO、CS、CHR6、SO2、NH、CH2CO、COCH2、COCH2CH2、CH2CHR6、CHR6CH2、CONH、NHCO、OCO、COO、CH2CH2O、CH2CH2CHR6、CH2CH2CO；
R5选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元环杂烷基、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中，所述取代指被选自下组的1个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元环杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-NH(C3～C8环烷基)、-NH(C3～C8环杂烷基)、-CO(C1～C6烷基)、-CONH2、-CONH(C1～C6烷基)、-CON(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-CO(O)(C1～C6烷基)、-O(C1～C6烷基)；
R6选自下组：氢、C1-C3烷基。
在另一优选例中，表示一个键。
在另一优选例中，p、X、Y、Z、R1、R2和R4如上文所定义；
环A选自下组：取代或未取代的含1-2个选自N、O、S的杂原子的5元杂芳环、取代或未取代的含1-2个选自N、O、S的杂原子的6元杂芳环、取代或未取代的苯基；其中，当环A为苯基的时候，Y与Z至少一个为NR4；并且，所述取代指被选自下组的1个或多个取代基取代：卤素、C1-C3烷基；
V1选自下组：CO、CS、CHR6、SO2、NH、CH2CO、COCH2、COCH2CH2、CH2CHR6、CHR6CH2、CONH、NHCO、OCO、COO、CH2CH2O、CH2CH2CHR6、CH2CH2CO；
R5选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元环杂烷基、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中，所述取代指被选自下组的1个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-8元环杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(C1～C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1～C4烷基)、-CON(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(O)(C1～C4烷基)、-O(C1～C4烷基)；
R6选自下组：氢、C1-C3烷基。
在另一优选例中，所述化合物为选自通式(Ⅱ)或通式(Ⅲ)所示的化合物：
其中，
p、X、Y、Z、R1、R2和环A如上文所定义。
在另一优选例中，环A选自下组：取代或未取代的噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、苯基；其中，所述取代优选指被甲基取代。
在另一优选例中，R1和R2可相同或不同，分别独立地选自下组：氢、甲基。
在另一优选例中，V1选自下组：CO、CHR6、SO2、NH、CH2CO、CH2CHR6、OCO、COO、CH2CH2CHR6、CH2CH2CO。
在另一优选例中，所述“5-10元芳基”选自下组：苯基、萘基。
在另一优选例中，所述“5-10元杂芳基”为含1-2个选自N、S的杂原子的5-9元杂芳基。
在另一优选例中，所述“卤代”指所述基团上的氢被卤素取代，优选地，所述卤素选自下组：F、Cl、Br、I。
在另一优选例中，R5选自下组：甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、2-甲氧基乙基、叔丁氧羰基、环丁基、环戊基、环己烷基、4-甲基环己基、环庚烷基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对氟苯基、对乙酰基苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、N,N-二甲基氨基苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、四氢哌啶基和2-萘基。
在另一优选例中，所述式(I)化合物选自表1所列具体化合物。
在另一优选例中，所述式(I)化合物中，p、X、Y、Z、环A、R1、R2、R3、R4、V1、R5、R6中任一如表1所示具体化合物中所定义。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(i)治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物；和
(ii)任选的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物选自下组：注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物或本发明第二方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症相关疾病的药物中的用途，所述药物优选为精氨酸甲基转移酶抑制剂，更优选为PRMT5抑制剂。
在另一优选例中，所述的癌症相关疾病选自下组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。
本发明的第四方面，提供了一种精氨酸甲基转移酶酶活抑制剂，所述抑制剂含有抑制有效量的本发明第一方面所述的一种或多种化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
本发明的第五方面，提供了一种用于治疗癌症或精氨酸甲基转移酶酶活性相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的本发明第一方面所述的一种或多种化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，作为活性组分。
本发明的第六方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
方案I：
化合物(1)与化合物(2)通过缩合反应得到化合物(I)；或
方案II:
化合物(3)与化合物(2)通过缩合反应得到化合物(4)，化合物(4)通过脱保护反应得到化合物(5)，化合物(5)通过取代反应得到化合物(I)；
其中，X、Y、Z、p、R1、R2和环A如本发明第一方面所定义。
在另一优选例中，所述缩合反应采用的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑。
在另一优选例中，所述脱保护反应所用的脱保护剂为三氟乙酸。
在另一优选例中，所述化合物(5)通过还原胺化，或亲核取代，或缩合反应得到化合物(I)。
本发明的第七方面，提供了一种体外抑制精氨酸甲基转移酶的方法，所述方法包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物或本发明第二方面所述的药物组合物，与精氨酸甲基转移酶接触，从而抑制精氨酸甲基转移酶。
本发明的第八方面，提供了一种预防和/或治疗癌症相关疾病的方法，所述方法包括步骤：对所需患者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物或本发明第二方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过对PRMT5的晶体结构和其它PRMT5抑制剂的构效关系的研究，设计合成了一系列结构新颖的化合物，通过分子和细胞水平对这些化合物进行筛选，发现这些化合物在分子水平能够明显抑制PRMT5酶活性，细胞水平对PRMT5突变引起的各种癌细胞增殖也有显著抑制作用。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I，更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
如本文所用，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，“Boc”指叔丁氧羰基，即
如本文所用，“C1-C6烷氧基”包括1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
此外，在本发明中，术语“烷基”包括饱和或不饱和、直链、支链、环状的1-6个碳原子的全碳烷基或其中的1-3个碳原子被氧、氮、硫等杂原子取代的烷基，以及通过1个或1个以上碳原子连接的芳烷基。此外，所述的烷基是未取代的或取代的。
如本文所用，术语“芳基”包括稠合或非稠合的芳基，通常含有5-10个碳原子，代表性的芳基包括苯基、萘基，或含氧、氮、硫等杂原子的芳香基团。
如本文所用，术语“环杂烷基”和“杂环烷基”可互换使用，均指包含1-3个选自N、O和S的杂原子的环烷基。
化合物
本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中，p、X、Y、Z、环A、R1、R2、R3、R4、V1、R5、R6如上文所定义。
应理解，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体)，例如含有不对称中心的R、S构型)。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的保护范围。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
表1
本发明化合物的药用盐的制备，可以采用化合物的游离碱，与无机或有机酸直接成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸和对甲苯磺酸等。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
制备方法
下面更具体地描述本发明式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
方案I：
化合物(1)与化合物(2)通过缩合反应得到化合物(I)；或
方案II:
化合物(3)与化合物(2)通过缩合反应得到化合物(4)，化合物(4)通过脱保护反应得到化合物(5)，化合物(5)通过取代反应得到化合物(I)；
其中，X、Y、Z、p、R1、R2和环A如上文所定义。
药物组合物和应用
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(i)治疗有效量的所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物；和
(ii)任选的药学上可接受的载体。
应理解，所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗癌药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
所述化合物结构新颖；与现有专利，文献代表性化合物EPZ015666相比，在酶水平和细胞水平，本发明化合物均具有更强的抑制活性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-1)
步骤1：制备2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将3.0克四氢异喹啉溶于40毫升乙腈中，再加入9.3克碳酸钾，室温搅拌，30分钟后加入环氧氯丙烷，保持室温搅拌，15小时后停止搅拌，反应液过滤，乙酸乙酯洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:0–98:2，V/V)，得到黄色液体2.71g，产率64％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(m,3H),7.04(m,1H),3.81(d,J＝14.9Hz,1H),3.69(d,J＝14.9Hz,1H),3.21(td,J＝6.8,3.5Hz,1H),3.01–2.87(m,4H),2.82(dd,J＝8.7,4.6Hz,2H),2.56(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),2.45(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H).
步骤2：制备1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
将1克2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉溶于8毫升饱和氨的甲醇溶液中，封管加热至80℃,3小时后停止反应，反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(含5％氨水)＝95:5–85:15，V/V)得到微黄油状物383毫克，产率35％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(dd,J＝6.0,2.8Hz,3H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.74(d,J＝15.0Hz,1H),3.59(d,J＝15.0Hz,1H),2.87(s,4H),2.71(dd,J＝12.9,7.5Hz,2H),2.63–2.32(m,2H).
步骤3：制备叔丁基-4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
冰浴下，将27.5毫升三氯氧磷逐滴加入到38.5毫升N,N-二甲基甲酰胺中，保持冰浴搅拌15分钟后，将20克1-叔丁氧羰基哌啶酮溶于100毫升重蒸二氯甲烷中，再滴加到上述溶液中，氩气保护，搅拌5小时后，加入50毫升水淬灭反应，搅拌15分钟后，用二氯甲烷萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝95:5，V/V)得黄色液体3.80克，产率16％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),4.11(s,2H),3.59(q,J＝5.8Hz,2H),2.66(s,2H),1.45(s,9H).
步骤4：制备5-叔丁基2-乙基6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯
将3克叔丁基-4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯溶于20毫升二氯甲烷中，依次加入6.68毫升2-巯基乙酸乙酯和12.70毫升三乙胺，15分钟将反应液加热至40℃，5小时后停止反应，待反应液恢复室温后，加入3.4克氢氧化钾的水溶液，室温搅拌2小时后停止，二氯甲烷，水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥之后，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝95：5，V/V)得微黄色油状物2.1克，产率55％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),4.45(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(t,J＝5.4Hz,2H),2.83(t,J＝5.4Hz,2H),1.50–1.39(s,9H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：制备5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
将2.1克5-叔丁基2-乙基6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯溶于20毫升乙醇中加入2.70毫升5N氢氧化钠水溶液，升温至80℃,1小时后停止反应，反应液冷却之后，旋去溶剂，再加入水溶解，用3N盐酸调PH至5左右，用二氯甲烷：甲醇＝10:1(V/V)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品1.24克，产率65％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),7.52(s,1H),4.42(s,2H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤6：制备叔丁基2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-6,7-四氢[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(I-1)
将1.2克5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸，873毫克1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，1.22克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和857毫克1-羟基苯并三唑溶于15毫升N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，室温搅拌4小时后，停止反应，将溶剂旋干之后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝94:6，V/V)得黄色固体700毫克，产率35％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.14(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(s,2H),4.18–4.04(m,1H),3.87(s,2H),3.69(m,2H),3.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.98(s,4H),2.80(dd,J＝14.1,6.4Hz,4H),1.49(s,9H).
实施例2
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-2)
步骤：将700毫克叔丁基2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-6,7-四氢[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯溶于10毫升二氯甲烷中，加入2毫升三氟乙酸，氩气保护，室温搅拌2小时后停止反应，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(含5％氨水)＝85:15，V/V)得黄色固体400毫克，产率73％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),7.11(s,3H),7.03(s,1H),4.14–4.00(m,1H),3.72(s,4H),3.44(d,J＝5.8Hz,2H),3.06(d,J＝5.5Hz,2H),2.89(s,2H),2.82(d,J＝5.6Hz,4H),2.72–2.58(m,2H).
实施例3
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-3)
步骤1：制备2-氯环己烷-1-烯甲醛
将1-叔丁氧羰基哌啶酮换成环己酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得无色油状物2-氯环己烷-1-烯甲醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),2.57(dt,J＝8.5,3.0Hz,2H),2.28(td,J＝6.1,3.0Hz,2H),1.83–1.71(m,2H),1.71–1.60(m,2H).
步骤2：制备乙基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
将叔丁基-4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成2-氯环己烷-1-烯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤4，得黄色油状物乙基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.78(t,J＝5.5Hz,2H),2.61(t,J＝5.5Hz,2H),1.81(dd,J＝6.9,4.4Hz,4H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：制备乙基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),7.38(s,1H),2.72(t,J＝5.4Hz,2H),2.55(t,J＝5.1Hz,2H),1.72(m,4H).
步骤4：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-3)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成乙基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),7.19–7.07(m,3H),7.04(d,J＝6.6Hz,1H),4.19–4.05(m,1H),3.91(s,2H),3.44(d,J＝5.8Hz,2H),3.02(d,J＝5.0Hz,2H),2.97(d,J＝5.0Hz,2H),2.89–2.76(m,2H),2.72(dd,J＝10.4,5.5Hz,2H),2.50(t,J＝5.4Hz,2H),1.78(m，,4H).
实施例4
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6,7-二氢-4-氢-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-4)
步骤1：制备4-氯-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛
将1-叔丁氧羰基哌啶酮换成四氢吡喃酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得黄色油状物。未纯化，直接投下一步。
步骤2：制备乙基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-b]呋喃-2-羧酸乙酯
将叔丁基-4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成4-氯-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤4，得无色油状物乙基-6,7-二氢-4-氢-噻吩并[3,2-b]呋喃-2-羧酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),4.64(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(t,J＝4.6Hz,2H),2.85(s,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：制备乙基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-b]呋喃-2-羧酸
将叔丁基-4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成乙基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-b]呋喃-2-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得米白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.97(s,1H),7.44(s,1H),4.60(s,2H),3.87(t,J＝5.5Hz,2H),2.84(t,J＝5.4Hz,2H).
步骤3：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6,7-二氢-4-氢-噻吩并[3,2-c]吡喃-2-甲酰胺(I-4)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成乙基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-b]呋喃-2-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),7.09(m,3H),7.01(d,J＝6.9Hz,1H),4.50(s,2H),4.09(p,J＝6.0Hz,1H),3.89(t,J＝5.4Hz,2H),3.77(s,2H),3.46(d,J＝5.9Hz,2H),2.90(s,4H),2.80(t,J＝5.1Hz,2H),2.75–2.66(m,2H).
实施例5
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-5)
步骤1：制备5-叔丁基2-乙基-6，7-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二甲酸酯
将1.85毫升2-羟基乙酸乙酯溶于30毫升重蒸四氢呋喃中，氩气保护，冷却到0℃，加入585毫克钠氢，保持0℃搅拌30分钟后，将800毫克叔丁基-4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯溶于20毫升重蒸四氢呋喃中，再加入到上述溶液中，加完之后，慢慢升温到66℃回流，2小时后停止加热，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝90:10，V/V)得391毫克黄色油状，收率41％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,4H),3.73(s,2H),2.76(s,2H),1.47(s,9H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：制备4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将345毫克5-叔丁基2-乙基-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯溶于8毫升二氯甲烷中，加入1.5毫升三氟乙酸，室温搅拌，氩气保护，2小时后停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液至中性，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇(含5％氨水)＝92:8，V/V)得190毫克黄色固体，收率83％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,2H),3.16(t,J＝5.8Hz,2H),2.72(t,J＝5.8Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：制备5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将245毫克4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶于8毫升二氯甲烷中，加入0.73毫升甲醛水溶液，室温搅拌，15分钟后加入628毫克氰基硼氢化钠，继续搅拌，12小时候停止，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1，V/V)得到黄色固体120毫克，收率41％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(s,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(d,J＝15.7Hz,1H),3.83(t,J＝13.6Hz,1H),3.45–3.24(m,2H),2.98(d,J＝4.7Hz,2H),2.72(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：制备5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得黄色固体5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羧酸。
步骤5：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-5)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.13(s,3H),7.04(s,1H),6.94(s,1H),4.15–3.99(m,2H),3.88(d,J＝15.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.54–3.40(m,2H),3.01–2.76(m,7H),2.70(d,J＝9.5Hz,5H).
实施例6
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-6)
步骤1：制备5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将1.13克N-甲基-4-哌啶酮溶于40毫升无水甲苯中，加入1.3毫升吗菲林，80毫克对甲苯磺酸，分子筛，加热回流15小时后，冷却至室温，加入室温搅拌3小时后，反应液用20毫升水，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，再加入1.2毫升三氟乙酸，1.5克十二羰基三铁，回流2小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇(含5％氨水)＝95:5，V/V)，得红棕色油状物420毫克，收率20％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),6.64(s,1H),4.28(q,J＝6.9Hz,2H),3.46(s,2H),2.77(s,4H),2.49(s,3H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤2：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-6)
将208毫克5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶于5毫升乙醇中，加入5N氢氧化钠400微升水溶液400微升，回流2小时后，用1N盐酸酸化，浓缩，直接投下一步。
将52毫克5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸，60毫克1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，83毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和59毫克1-羟基苯并三唑溶于15毫升N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，室温搅拌4小时后，停止反应，将溶剂旋干之后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝94:6，V/V)得黄色固体19毫克。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.22–7.04(m,4H),6.51(s,1H),4.20–4.08(m,1H),4.01(s,2H),3.95(s,2H),3.50–3.38(m,2H),3.33(d,J＝7.9Hz,2H),3.14(t,J＝5.9Hz,2H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(t,J＝5.9Hz,2H),2.88(m,2H),2.83(s,3H).
实施例7
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(I-7)
步骤1：制备3-氟-4-吡啶甲醛和3-氟-2-吡啶甲醛
将15.56毫升四甲基乙二胺溶于25毫升无水四氢呋喃中，氩气保护，冷却至-78℃，将41毫升正丁基锂慢慢滴加到反应液中，30分钟滴加完毕，保持-78℃搅拌30分钟后，再加入10克3-氟吡啶，搅拌2小时后加入N,N-二甲基甲酰胺，-78℃搅拌12小时，加入饱和碳酸氢钠溶液60毫升淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得10克棕色油状物3-氟-4-吡啶甲醛和3-氟-2-吡啶甲醛混合物，未分离纯化，直接投下一步。
步骤2：制备噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将5克3-氟-4-吡啶甲醛和3-氟-2-吡啶甲醛混合物溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入8.6克碳酸钾，5毫升2-巯基乙酸乙酯，15分钟后恢复至室温，搅拌24小时后停止反应，加加入100毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝80:20,V/V)得黄色固体噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.54(d,J＝5.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝5.5Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(d,J＝9.7Hz,2H),7.35(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：制备6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
将600毫克噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯溶于12毫升乙腈中，加入碘甲烷0.54毫升，升温至40℃搅拌，氩气保护，4小时后停止反应，反应液浓缩蒸干，溶于12毫升甲醇中，加入二氧化铊196毫克，氢气氛围下室温搅拌12小时，过滤反应液，甲醇洗涤数次，滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝95:5，V/V)，得423毫克，收率65％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,2H),2.74(m,4H),2.49(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：制备6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),4.30(m,2H),3.31(m,2H),2.89(s,2H),2.79(s,3H).
步骤5：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(I-7)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得黄色固体N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),7.14(dd,J＝13.6,5.5Hz,3H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),4.15–4.04(m,1H),3.77(s,2H),3.64(s,2H),3.52–3.41(m,2H),2.91(d,J＝13.4Hz,4H),2.80–2.60(m,6H),2.48(s,3H).
实施例8
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(I-8)
步骤1：制备6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯换成噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5中的步骤3，得黄色固体6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.06–2.95(m,2H),2.82(s,3H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.12–2.00(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸。
步骤3：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(I-8)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),7.15–7.08(m,3H),7.06–7.01(m,1H),4.13–4.04(m,1H),3.75(s,2H),3.49(dd,J＝13.6,5.4Hz,1H),3.41(dd,J＝13.6,5.4Hz,1H),3.01–2.95(m,2H),2.95–2.90(m,2H),2.87(ddd,J＝12.2,7.1,3.5Hz,2H),2.74(s,3H),2.71(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H),2.69–2.60(m,2H),2.07–1.99(m,2H).
实施例9
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-甲基-5,6-二氢-4-氢噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酰胺(I-9)
步骤1：制备4,5-双(氯甲基)噻吩-2-甲酸甲酯
将500毫克2-噻吩甲酸甲酯溶于1.33毫升氯甲基甲醚中，冷却至0℃，再慢慢滴加0.58毫升四氯化钛，滴加完毕后恢复至室温搅拌，12小时后停止，加入20毫升二氯甲烷，再将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，蒸干溶剂，用石油醚打浆纯化，得700毫克白色固体4,5-双(氯甲基)噻吩-2-甲酸甲酯，收率83％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),4.78(s,2H),4.59(s,2H),3.88(s,3H).
步骤2：制备5-甲基-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-B]吡咯-2-甲酸甲酯
将420毫克4,5-双(氯甲基)噻吩-2-甲酸甲酯溶于25毫升乙腈中，加入108毫克甲胺盐酸盐和662毫克无水碳酸钾，室温搅拌48小时后，过滤，滤饼用甲醇洗涤数次，滤液浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝95:5，V/V)得产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),4.01(s,2H),3.86(s,5H),2.65(s,3H).
步骤3：制备5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-甲酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得5-甲基-5,6-二氢-4-氢-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.43(s,1H),4.44(s,2H),4.27(s,2H),2.88(s,3H).
步骤4：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-甲基-5,6-二氢-4-氢噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酰胺(I-9)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-B]吡咯-2-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),7.19–7.07(m,3H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),4.08(p,J＝5.9Hz,1H),3.97(s,2H),3.76(s,4H),3.53–3.40(m,2H),2.89(dd,J＝8.9,4.5Hz,4H),2.75–2.65(m,2H),2.61(s,3H).
实施例10
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺(I-10)
步骤1:制备N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶
将2.82克3-氨基吡啶溶于30毫升无水四氢呋喃中，逐滴加入60毫升1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，氩气保护，室温搅拌20分钟后，加入7.86克二碳酸二叔丁酯，室温搅拌12小时后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝95:5，V/V)得3.02克黄色固体，收率52％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.59(s,1H),8.15(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),1.46(s,9H).
步骤2:制备(4-巯基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将2.77克N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶溶于40毫升无水四氢呋喃中，氩气保护冷却至-40℃，逐滴加入14.3毫升2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液，加完之后升温至0℃，搅拌2小时后，加入547克硫粉，30分钟后恢复至室温搅拌，12小时后，加水淬灭反应，用3N盐酸调PH至3-4，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝95:5，V/V)得红棕色油状物1.64克，收率51％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),8.96(s,1H),8.47(s,1H),7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,1H),1.48(s,9H).
步骤3:制备噻唑并[4,5-c]吡啶
将1.64克(4-巯基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于15毫升甲酸中，升温至100℃回流2小时，氩气保护，反应结束后用氢氧化钠溶液调PH至中性，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝95:5，V/V)得400毫克红棕色油状物噻唑并[4,5-c]吡啶，收率41％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),9.06(s,1H),8.59(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝5.4Hz,1H).
步骤4:制备5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶
将390毫克噻唑并[4,5-c]吡啶溶于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.36毫升碘甲烷，封管加热至80℃,1小时后，反应液浓缩蒸干，在将其溶于15毫升甲醇中，冰浴下加入400毫克硼氢化钠，恢复至室温搅拌1小时后，加100毫升乙酸乙酯稀释，分别用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝90:10，V/V)得130毫克黄色液体5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),3.74(s,2H),2.97(m,2H),2.82(t,J＝5.7Hz,2H),2.56(s,3H).
步骤5:制备5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸
将130毫克5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶溶于3毫升无水四氢呋喃中，冷却至-78℃，将0.37毫升2.5M的正丁基锂的四氢呋喃溶液慢慢滴加进去，20分钟后，加入过量干冰，恢复至室温搅拌，1小时后停止反应，加入2毫升水淬灭反应，用3N盐酸中和至酸性，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得黄色固体5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.75(s,2H),3.16(s,2H),2.92(s,3H),2.55(s,2H).
步骤6：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(I-10)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18–7.04(m,3H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),4.08(p,J＝5.9Hz,1H),3.74(s,2H),3.50(dd,J＝5.7,3.5Hz,2H),3.45(s,2H),2.95(dd,J＝13.0,7.3Hz,4H),2.84(dd,J＝10.2,5.4Hz,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.71–2.65(m,2H),2.47(s,3H).
实施例11
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-11)
将100毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺溶于4毫升甲醇中，加入0.18毫升甲醛(33％的水溶液)，室温搅拌10分钟后，加入167毫克氰基硼氢化钠，5小时后，停止反应，浓缩反应液，柱层析得黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),7.13(s,3H),7.05(s,1H),4.08(s,1H),3.80(s,2H),3.45(d,J＝5.2Hz,2H),3.40(s,2H),2.93(s,6H),2.79(s,2H),2.72(s,2H),2.46(s,3H).
实施例12
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-乙基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-12)
将100毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，29毫克溴乙烷溶于5毫升无水乙醇中，再加入5毫克碘化钾，57毫克碳酸钠，加热回流12小时后停止反应，反应液柱层析(二氯甲烷：甲醇＝90:10，V/V)，得到目标产物60毫克，收率55.6％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),7.11(d,J＝4.0Hz,3H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),4.07(p,J＝5.9Hz,1H),3.76(s,2H),3.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.42(s,2H),2.96–2.85(m,6H),2.82(d,J＝5.2Hz,2H),2.67(tt,J＝14.4,7.3Hz,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例13
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-丙基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-13)
将甲醛换成丙醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.10(m,5H),4.14–3.98(m,1H),3.75(s,2H),3.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.40(s,2H),2.89(d,J＝6.0Hz,6H),2.81(d,J＝5.1Hz,2H),2.75–2.59(m,2H),2.58–2.43(m,2H),1.61(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例14
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-14)
将甲醛换成丙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),7.14(m,3H),7.07(s,1H),4.16–4.04(m,1H),3.85(s,2H),3.61(s,2H),3.45(d,J＝5.8Hz,2H),3.04(dd,J＝13.9,7.4Hz,1H),2.96(s,8H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),1.19(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例15
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-烯丙基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-15)
将40毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，20毫克烯丙基溴溶于5毫升乙腈中，加入无水碳酸钾30毫克，升温至60℃，2小时后停止反应，过滤反应液，滤液浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷/甲醇＝92:8，V/V)得到黄色固体15毫克。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.21–7.09(m,4H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),5.94(td,J＝17.0,6.8Hz,1H),5.29(t,J＝13.3Hz,2H),4.17–4.05(m,1H),3.88(s,2H),3.45(d,J＝6.0Hz,4H),3.23(d,J＝6.7Hz,2H),2.98(s,4H),2.90(d,J＝5.2Hz,2H),2.87–2.75(m,4H).
实施例16
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-16)
将40毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，40毫克2-甲氧基溴乙烷溶于5毫升乙腈中，加入无水碳酸钾30毫克，升温至80℃回流，12小时后停止反应，过滤反应液，滤液浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷/甲醇＝90:10，V/V)得到黄色固体18毫克。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),7.17–7.07(m,3H),7.04(m,1H),4.09(p,J＝6.0Hz,1H),3.81(s,2H),3.60(t,J＝5.4Hz,2H),3.50(s,2H),3.44(d,J＝5.9Hz,2H),3.36(s,3H),2.94(s,4H),2.88(s,4H),2.74(dt,J＝12.4,5.7Hz,4H).
实施例17
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-环丁基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-17)
将甲醛换成环丁酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝21.1Hz,5H),4.07(s,1H),3.76(s,2H),3.46(s,2H),3.26(m,2H),2.90(m,7H),2.68(m,4H),2.14(m,2H),1.95(m,2H),1.78(m,2H).
实施例18
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-环戊基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-18)
将甲醛换成环戊酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.15(m,4H),7.06(s,1H),4.17–4.03(m,1H),3.84(s,2H),3.54(s,2H),3.45(d,J＝4.7Hz,2H),2.94(d,J＝10.8Hz,8H),2.90–2.79(m,1H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.01(s,2H),1.76(s,2H),1.66(d,J＝16.3Hz,2H),1.51(s,2H).
实施例19
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-环己基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-19)
将甲醛换成环己酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.13(m,4H),7.04(d,J＝6.3Hz,1H),4.08(p,J＝6.0Hz,1H),3.78(s,2H),3.59(s,2H),3.51–3.42(m,2H),3.00–2.84(m,8H),2.79–2.52(m,3H),1.92(d,J＝23.3Hz,4H),1.69(d,J＝11.5Hz,1H),1.45–1.12(m,5H).
实施例20
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-环庚基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-20)
将甲醛换成环庚酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.14(d,J＝5.6Hz,4H),7.06(s,1H),4.16–4.01(m,1H),3.80(s,2H),3.58(s,2H),3.45(d,J＝3.7Hz,2H),2.93(s,9H),2.72(t,J＝5.8Hz,2H),1.92(s,2H),1.77(s,2H),1.60(t,J＝15.7Hz,8H).
实施例21
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-甲基环己基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-21)
将甲醛换成4-甲基环己酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.06(m,5H),4.13–4.00(m,1H),3.73(s,2H),3.56–3.38(m,4H),2.87(m,8H),2.75–2.57(m,2H),2.44(m,1H),1.84(m,1H),1.65(m,4H),1.57(m,4H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例22
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(四氢吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-22)
将甲醛换成四氢吡喃酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.14(d,J＝4.7Hz,4H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.15–3.95(m,3H),3.79(s,2H),3.54(s,2H),3.44(t,J＝10.6Hz,4H),3.00–2.82(m,8H),2.79–2.62(m,3H),1.87(d,J＝12.0Hz,2H),1.63(td,J＝12.0,7.7Hz,2H).
实施例23
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-23)
步骤1：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
将甲醛换成1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
步骤2：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
将叔丁基2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-6,7-四氢[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯换成N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2中的步骤，得微黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.34–7.22(m,3H),7.19(d,J＝6.9Hz,1H),4.52(s,2H),4.35(m，1H),3.94(s,2H),3.73–3.59(m,2H),3.50(t,J＝12.4Hz,4H),3.45–3.37(m,1H),3.26–3.08(m,6H),3.03(d,J＝4.9Hz,2H),2.24(d,J＝12.9Hz,2H),2.08–1.84(m,2H).
实施例24
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-24)
步骤1：制备4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将5.14克5-叔丁基2-乙基6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯溶于20毫升二氯甲烷中，加入6.13毫升三氟乙酸，室温搅拌15小时后，停止反应，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，再用二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10：1)得黄色固体3.30克，收率94.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.58(s,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(s,2H),3.24(d,J＝5.7Hz,2H),2.97(s,2H),1.89(s,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备5-苯基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将180毫克4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯，348毫克碘苯，555毫克碳酸铯，40毫克2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯,40毫克三(二亚苄基丙酮)二钯混合，加入无水甲苯，除氧，氩气保护，微波加热5小时后，停止反应，反应液浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝90：10)，得5-苯基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯100毫克，收率41％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.33–7.21(m,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),4.34(t，7.2Hz,2H),4.29(s,2H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：制备5-苯基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成5-苯基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得到5-苯基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸。
步骤4：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-24)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成5-苯基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.31–7.20(m,3H),7.14(m,3H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(t,J＝7.4Hz,1H),4.16–4.03(m,3H),3.85(s,2H),3.57(t,J＝5.5Hz,2H),3.51–3.41(m,2H),2.95(m,6H),2.76(m,2H).
实施例25
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-25)
将甲醛换成环己烷基甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝4.5Hz,4H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),4.15–4.01(m,1H),3.81(s,2H),3.47(m,2H),3.37(s,2H),2.93(s,4H),2.86(m,2H),2.81–2.67(m,4H),2.35(d,J＝7.0Hz,2H),1.74(dd,J＝42.5,22.7Hz,6H),1.41–1.14(m,3H),1.08–0.76(m,2H).
实施例26
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苄基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-26)
将甲醛换成苯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.43–7.26(m,5H),7.16(s,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,3H),7.09(s,1H),4.14(m,1H),4.03(s,2H),3.74(s,2H),3.45(d,J＝5.0Hz,4H),3.16(t,J＝5.9Hz,2H),3.00(dd,J＝12.0,5.5Hz,2H),2.96–2.78(m,6H).
实施例27
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(吡啶-4-基甲基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-27)
将甲醛换成4-吡啶甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝4.3Hz,2H),7.49(d,J＝4.3Hz,2H),7.07(m,5H),4.09(m,1H),3.82(s,2H),3.76(s,2H),3.45(s,2H),3.39(s,2H),2.94(m,4H),2.88(m,2H),2.78(m,4H).
实施例28
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-28)
将甲醛换成对甲基苯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.26(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),7.07(m,5H),4.09(m,1H),3.88(s,2H),3.68(s,2H),3.45(m,2H),3.38(s,2H),3.06–2.92(m,4H),2.92–2.70(m,6H),2.34(s,3H)
实施例29
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-29)
将甲醛换成对甲氧基苯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝10.3Hz,5H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),4.15–4.00(m,1H),3.79(s,5H),3.65(s,2H),3.44(m,2H),3.34(d,J＝8.0Hz,2H),2.92(s,4H),2.86(s,2H),2.80(d,J＝4.9Hz,2H),2.72(d,J＝6.1Hz,2H).
实施例30
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氯苄基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-30)
将甲醛换成对氯苯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.37(s,4H),7.06(m,5H),4.07(m,1H),3.80(s,2H),3.68(s,2H),3.54–3.38(m,2H),3.35(s,2H),2.92(m,4H),2.87(m,2H),2.80(m,2H),2.73(m,2H).
实施例31
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-硝基苄基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-31)
将甲醛换成4-硝基苯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(m,5H),4.13–4.00(m,1H),3.82(s,2H),3.73(s,2H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),3.38(s,2H),2.85(m,8H),2.66(d,J＝5.1Hz,2H).
实施例32
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氨基苄基)-4,5,6,7-四氢[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-32)
将128毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-硝基苄基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺溶于8毫升甲醇中，加入钯碳50毫克，氢气氛围下搅拌7小时后，过滤钯碳，滤液浓缩，得100毫克。
实施例33
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(苯并[b]噻吩-3-甲基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-33)
将甲醛换成3-甲醛基苯并噻吩，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.42–7.30(m,2H),7.11–6.98(m,5H),4.15–4.06(m,1H),3.97(s,2H),3.89(s,2H),3.52–3.38(m,4H),3.02(d,J＝5.5Hz,2H),2.96(d,J＝5.6Hz,2H),2.87(m,4H),2.84–2.74(m,2H).
实施例34
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-乙酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-34)
将40毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺溶于4毫升无水四氢呋喃中，加入38微升三乙胺，10毫克乙酰氯，室温搅拌2小时后，加少量水淬灭反应，浓缩反应液，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝93:7，V/V)得20毫克白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),7.12(m,3H),7.02(m,1H),4.45(d,J＝10.4Hz,2H),4.14–4.00(m,1H),3.89–3.75(m,2H),3.74(s,2H),3.46(d,J＝5.2Hz,2H),2.85(m,6H),2.64(m,2H),2.17(d,J＝11.5Hz,3H).
实施例35
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-环己烷羰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-35)
将50毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，17毫克环己基甲酸，37毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和26毫克1-羟基苯并三唑混合溶于3毫升二氯甲烷中，氩气保护，室温搅拌4小时后停止反应，反应液浓缩之后柱层析，(二氯甲烷/甲醇＝90:10，V/V)得微黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.30(d,J＝13.0Hz,1H),7.18(dd,J＝13.7,5.1Hz,3H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.52(d,J＝17.0Hz,2H),4.22–4.09(m,1H),3.98(s,2H),3.83(t,J＝5.4Hz,2H),3.46(d,J＝5.7Hz,2H),3.10(t,J＝5.9Hz,2H),3.00(t,J＝5.3Hz,2H),2.96–2.82(m,3H),2.83–2.61(m,2H),1.95–1.58(m,5H),1.56–1.23(m,5H).
实施例36
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-36)
将环己基甲酸换成苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46(m,6H),7.14(m,4H),4.69(s,1H),4.41(s,1H),4.25–3.94(m,4H),3.69(s,1H),3.46(s,2H),3.20(m,2H),2.93(m,6H).
实施例37
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(噻吩-2-羰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-37)
将环己基甲酸换成2-噻吩甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.21–7.03(m,5H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.07(m,1H),3.95(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(s,2H),3.53–3.40(m,2H),2.91(m,6H),2.79–2.59(m,2H).
实施例38
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-38)
将环己基甲酸换成3-苯并噻吩甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.01–7.91(m,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.41(m,2H),7.01(m,5H),4.72(s,1H),4.34(s,1H),4.02(m,4H),3.69(s,1H),3.45(d,J＝5.0Hz,2H),2.98(m,8H).
实施例39
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-39)
将环己基甲酸换成4-氟苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.59–7.46(m,2H),7.24(t,J＝8.4Hz,3H),7.09(m,4H),4.64(s,1H),4.42(s,1H),4.12(s,1H),3.97(s,1H),3.92(s,2H),3.70(s,1H),3.47(s,2H),3.13–2.88(m,6H),2.83(s,2H).
实施例40
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-40)
将环己基甲酸换成4-硝基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(m,3H),7.02(m,2H),4.76(s,1H),4.39(s,1H),4.08(s,2H),3.93(d,J＝14.4Hz,1H),3.75(m,3H),3.44(s,1H),2.97(m,4H),2.90(m,2H),2.70(m,2H).
实施例41
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-41)
将环己基甲酸换成4-氰基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(m,4H),7.03(m,1H),4.74(s,1H),4.38(s,1H),4.12(m,2H),3.98(d,J＝14.6Hz,1H),3.82(d,J＝14.6Hz,1H),3.68(m,2H),3.47–3.37(m,1H),3.08(m,1H),2.98(m,5H),2.75(m,2H).
实施例42
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-42)
将环己基甲酸换成4-乙酰基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(m,2H),7.12(m,5H),4.68(s,1H),4.35(s,1H),4.12(m,1H),4.05(s,1H),3.90(d,J＝16.8Hz,2H),3.66(s,1H),3.46(m,2H),3.02(m,6H),2.85(m,2H),2.64(s,3H).
实施例43
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-43)
将环己基甲酸换成4-三氟甲基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81(s,2H),7.66(s,2H),7.33–6.83(m,5H),4.66(s,1H),4.30(s,1H),4.06(m,2H),3.81(s,2H),3.64(s,1H),3.47(s,2H),2.94(m,6H),2.73(m,2H).
实施例44
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(2-硝基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-44)
将环己基甲酸换成2-硝基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.89(q,J＝7.6Hz,1H),7.76(q,J＝7.6Hz,1H),7.56(dd,J＝12.5,7.6Hz,1H),7.39–6.93(m,5H),4.77(s,1H),4.70(s,1H),4.27–4.07(m,2H),3.94(m,2H),3.59(s,1H),3.48(dd,J＝16.9,6.2Hz,2H),3.14–2.73(m,8H).
实施例45
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(3-硝基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-45)
将环己基甲酸换成3-硝基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.41–6.96(m,5H),4.70(s,1H),4.41(s,1H),4.14(s,1H),4.02(d,J＝25.6Hz,3H),3.68(s,1H),3.46(s,2H),3.04(d,J＝31.9Hz,8H).
实施例46
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯乙酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-46)
将环己基甲酸换成苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.23(m,6H),7.14(m,3H),7.06(m,1H),4.50(d,J＝15.3Hz,2H),4.12(m,1H),3.88(m,5H),3.78(m,1H),3.45(d,J＝5.5Hz,2H),3.04(m,2H),2.98(m,2H),2.84(m,3H),2.61(m,1H).
实施例47
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(苯氧基羰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-47)
将乙酰氯换成氯甲酸苯酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例34中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(m,2H),7.12(m,5H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),4.58(s,1H),4.46(s,1H),4.20–4.02(m,1H),3.93(s,1H),3.86(s,2H),3.79(s,1H),3.46(d,J＝5.5Hz,2H),3.05–2.70(m,8H).
实施例48
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-环丁氨基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-48)
步骤1:制备4-(氮杂环丁烷基)苯甲酸乙酯
将556毫克对氟苯甲酸乙酯，377毫克氮杂环丁烷，1.34克碳酸钾混合，加入8毫升二甲基亚砜，升温至150℃，两小时后停止反应，加入100毫升乙酸乙酯稀释反应液，饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥浓缩，柱层析，石油醚洗脱，得到630毫克4-(氮杂环丁烷基)苯甲酸乙酯，收率93％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.3Hz,2H),6.35(d,J＝8.3Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(t,J＝7.2Hz,4H),2.50–2.29(m,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2:制备4-(氮杂环丁烷基)苯甲酸
将500毫克4-(氮杂环丁烷基)苯甲酸乙酯溶于10毫升乙醇中，加入0.73毫升5N氢氧化钠水溶液，升温至75℃，搅拌1小时后，停止反应，用6N盐酸水溶液酸化之后，过滤，滤饼用水洗涤数次之后，干燥，得黄色固体340毫克。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),6.38(d,J＝8.6Hz,2H),3.90(t,J＝7.3Hz,4H),2.34(p,J＝7.3Hz,2H).
步骤3：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-环丁氨基苯甲酰基)-4,5，6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-48)
将环己基甲酸换成4-(氮杂环丁烷基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝19.0Hz,5H),6.48(d,J＝8.3Hz,2H),4.53(s,2H),4.09(d,J＝6.8Hz,1H),3.94(t,J＝7.2Hz,4H),3.88(s,4H),3.45(s,2H),3.12–2.87(m,6H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.48–2.31(m,2H).
实施例49
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(呋喃2-羰基)-4,5，6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-49)
将环己基甲酸换成2-呋喃甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.73(s,1H),7.14(m,6H),6.62(s,1H),4.69(s,2H),4.14(m,1H),4.03(s,2H),3.94(s,2H),3.46(d,J＝5.0Hz,2H),3.07(m,2H),2.99(m,4H),2.86(m,2H).
实施例50
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-50)
将环己基甲酸换成4-二甲氨基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(m,4H),6.97(d,J＝7.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),4.48(s,2H),4.10–4.00(m,1H),3.81(s,2H),3.71(s,2H),3.52–3.36(m,2H),2.99(s,6H),2.85(m,6H),2.72–2.61(m,2H).
实施例51
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-51)
将50毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺，溶于3毫升无水二氯甲烷中，冰浴下加入45微升三乙胺，18毫克甲磺酰氯，然后恢复室温搅拌12小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌15分钟，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95:5，V/V)，得到30毫克白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.13(m,3H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),4.19(s,2H),4.15–4.04(m,1H),3.83(s,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),3.46(d,J＝4.8Hz,2H),3.00–2.90(m,6H),2.89(s,3H),2.75(m,2H).
实施例52
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯磺酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-52)
将甲磺酰氯换成苯磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝7.3Hz,2H),7.70–7.54(m,3H),7.12(d,J＝12.3Hz,4H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),4.11(s,1H),4.03(s,2H),3.87(s,2H),3.43(dd,J＝13.9,6.2Hz,4H),2.98(s,4H),2.81(dd,J＝14.0,7.5Hz,4H).
实施例53
5-(环己基氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-53)
步骤1：步骤1：制备叔丁基(4-氯-3-甲酰基环己-3-烯-1-基)氨基甲酸
将1-叔丁氧羰基哌啶酮换成4-N-Boc-氨基环己酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得无色油状物叔丁基(4-氯-3-甲酰基环己-3-烯-1-基)氨基甲酸,不纯化，直接投下一步。
步骤2：制备5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2羧酸乙酯
将叔丁基-4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-羧酸叔丁酯换成叔丁基(4-氯-3-甲酰基环己-3-烯-1-基)氨基甲酸。，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤4，得黄色油状物5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),4.59(s,1H),4.31(q,J＝6.9Hz,2H),3.99(m,1H),2.98(dd,J＝16.0,5.0Hz,1H),2.88(t,J＝6.3Hz,2H),2.47(dd,J＝15.8,7.6Hz,1H),2.08(d,J＝10.7Hz,1H),1.83(td,J＝15.3,7.3Hz,1H),1.44(s,9H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：制备5-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
将5-叔丁基2-乙基-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯换成5-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，其它原料、试剂及制备方法同实施例5中的步骤1，得5-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.17(s,1H),2.97–2.68(m,3H),2.33(dd,J＝15.4,8.5Hz,1H),1.98(d,J＝11.9Hz,1H),1.82(s,3H),1.73–1.51(m,1H),1.36–1.23(m,3H).
步骤4：制备5-(环己基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯
将75毫克5-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯溶于5毫升二氯甲烷中，加入环己酮0.2毫升，醋酸1滴，室温搅拌30分钟后，加入350毫克三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌12小时后，停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，二氯甲烷：甲醇(V/V)＝97:3，得到目标产物40毫克。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.15(s,1H),3.00–2.74(m,3H),2.67(t,J＝10.3Hz,1H),2.43(dd,J＝15.1,9.4Hz,1H),2.11(d,J＝12.6Hz,1H),1.91(d,J＝12.1Hz,2H),1.84–1.54(m,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.29–1.03(m,6H).
步骤5：制备5-(环己基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成5-(环己基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸。
步骤5：制备5-(环己基氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成5-(环己基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得产物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),7.11(s,3H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),4.13–3.97(m,1H),3.73(s,2H),3.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.06–2.75(m,9H),2.75–2.55(m,2H),2.42(dd,J＝15.3,10.1Hz,1H),2.21(d,J＝9.7Hz,1H),2.05(d,J＝10.5Hz,2H),1.84(d,J＝13.4Hz,2H),1.73(dd,J＝14.2,9.3Hz,2H),1.34(dt,J＝25.2,13.6Hz,6H).
实施例54
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-3,5-二甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-54)
步骤1：制备4-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
将3.15克4-氯烟酸，2.93克二甲羟胺盐酸盐，5.75克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,4.05克1-羟基苯并三唑，5.3毫升N,N-二异丙基乙胺混合溶于50毫升N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌5小时后，停止反应，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤四次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得1.72克4-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，收率43％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),7.36(d,J＝5.4Hz,1H),3.46(s,3H),3.38(s,3H).
步骤2：制备3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将1.3克4-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺溶于20毫升无水四氢呋喃中，氩气保护，冰浴下慢慢滴加3M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液2.65毫升，滴加完毕之后，恢复至室温搅拌5小时，将反应液倒入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到940毫克黄色液体，溶于15毫升乙腈中，加入0.66毫升2-巯基乙酸乙酯，2.1毫升三乙胺，回流12小时后，停止反应，反应液浓缩后，柱层析，石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝70:30,得到白色固体904毫克，收率62％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝5.6Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.83(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：制备3,5-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将300毫克3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶于8毫升乙腈中，加入0.25毫升碘甲烷，加热至60℃搅拌2小时，然后浓缩反应液，得到480毫克，再取400毫克溶于甲醇中，加入100毫克二氧化铂，氢气氛围下搅拌7小时，过滤不溶物，滤液浓缩，抽干，得380毫克3,5-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯，收率94％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(s,2H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),3.30(d,J＝5.7Hz,2H),2.94(s,3H),2.39(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-3,5-二甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-54)
将100毫克3,5-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶于5毫升乙醇中，加入0.55毫升5摩尔每升的氢氧化钠水溶液，加热至70℃搅拌30分钟，冷却后，用盐酸酸化，再浓缩，抽干，加入40毫克毫克1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，54毫克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和38毫克1-羟基苯并三唑溶于15毫升N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，室温搅拌4小时后，停止反应，将溶剂旋干之后，柱层析，得到10毫克N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-3,5-二甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.08(t,J＝11.6Hz,4H),4.15–4.01(m,1H),3.80(s,2H),3.51–3.37(m,4H),2.92(s,4H),2.79(dd,J＝19.6,14.9Hz,6H),2.50(s,3H),2.26(s,3H).
实施例55
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯磺酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-55)
步骤1：制备(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将3.0克四氢异喹啉溶于40毫升甲醇中，再加入9.3克碳酸钾，室温搅拌，30分钟后加入R-环氧氯丙烷，保持室温搅拌，15小时后停止搅拌，反应液过滤，乙酸乙酯洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:0–98:2，V/V)，得到黄色液体2.71g，产率64％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(m,3H),7.04(m,1H),3.81(d,J＝14.9Hz,1H),3.69(d,J＝14.9Hz,1H),3.21(td,J＝6.8,3.5Hz,1H),3.01–2.87(m,4H),2.82(dd,J＝8.7,4.6Hz,2H),2.56(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),2.45(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H).
步骤2：制备(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
将1克(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉溶于8毫升饱和氨的甲醇溶液中，封管加热至80℃,3小时后停止反应，反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(含5％氨水)＝95:5–85:15，V/V)得到微黄油状物383毫克，产率35％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(dd,J＝6.0,2.8Hz,3H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.74(d,J＝15.0Hz,1H),3.59(d,J＝15.0Hz,1H),2.87(s,4H),2.71(dd,J＝12.9,7.5Hz,2H),2.63–2.32(m,2H).
步骤3：制备(S)-叔丁基2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-6,7-四氢[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
将1.2克5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸，873毫克(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，1.22克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和857毫克1-羟基苯并三唑溶于15毫升N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，室温搅拌4小时后，停止反应，将溶剂旋干之后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝94:6，V/V)得黄色固体700毫克，产率35％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.14(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(s,2H),4.18–4.04(m,1H),3.87(s,2H),3.69(m,2H),3.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.98(s,4H),2.80(dd,J＝14.1,6.4Hz,4H),1.49(s,9H).
步骤4:制备(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤：将700毫克(S)-叔丁基2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-6,7-四氢[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯溶于10毫升二氯甲烷中，加入2毫升三氟乙酸，氩气保护，室温搅拌2小时后停止反应，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(含5％氨水)＝85:15，V/V)得黄色固体400毫克，产率73％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),7.11(s,3H),7.03(s,1H),4.14–4.00(m,1H),3.72(s,4H),3.44(d,J＝5.8Hz,2H),3.06(d,J＝5.5Hz,2H),2.89(s,2H),2.82(d,J＝5.6Hz,4H),2.72–2.58(m,2H).
步骤5：制备(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯磺酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
将100毫克(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺溶于6毫升无水二氯甲烷中，加入42微升苯磺酰氯，90微升三乙胺，氩气保护，室温搅拌3小时后，停止反应，柱层析，得到42毫克。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝7.3Hz,2H),7.70–7.54(m,3H),7.12(d,J＝12.3Hz,4H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),4.11(s,1H),4.03(s,2H),3.87(s,2H),3.43(dd,J＝13.9,6.2Hz,4H),2.98(s,4H),2.81(dd,J＝14.0,7.5Hz,4H).
实施例56
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯磺酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-56)
步骤1：制备(S)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将3.0克四氢异喹啉溶于40毫升甲醇中，再加入9.3克碳酸钾，室温搅拌，30分钟后加入S-环氧氯丙烷，保持室温搅拌，15小时后停止搅拌，反应液过滤，乙酸乙酯洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:0–98:2，V/V)，得到黄色液体2.71g，产率64％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(m,3H),7.04(m,1H),3.81(d,J＝14.9Hz,1H),3.69(d,J＝14.9Hz,1H),3.21(td,J＝6.8,3.5Hz,1H),3.01–2.87(m,4H),2.82(dd,J＝8.7,4.6Hz,2H),2.56(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),2.45(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H).
步骤2：制备(R)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
将1克(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉溶于8毫升饱和氨的甲醇溶液中，封管加热至80℃,3小时后停止反应，反应液浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(含5％氨水)＝95:5–85:15，V/V)得到微黄油状物383毫克，产率35％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10(dd,J＝6.0,2.8Hz,3H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.74(d,J＝15.0Hz,1H),3.59(d,J＝15.0Hz,1H),2.87(s,4H),2.71(dd,J＝12.9,7.5Hz,2H),2.63–2.32(m,2H).
步骤3：制备(R)-叔丁基2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-6,7-四氢[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
将1.2克5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸，873毫克(R)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，1.22克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和857毫克1-羟基苯并三唑溶于15毫升N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，室温搅拌4小时后，停止反应，将溶剂旋干之后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝94:6，V/V)得黄色固体700毫克，产率35％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.14(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(s,2H),4.18–4.04(m,1H),3.87(s,2H),3.69(m,2H),3.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.98(s,4H),2.80(dd,J＝14.1,6.4Hz,4H),1.49(s,9H).
步骤4:制备(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤：将700毫克(R)-叔丁基2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-6,7-四氢[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯溶于10毫升二氯甲烷中，加入2毫升三氟乙酸，氩气保护，室温搅拌2小时后停止反应，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(含5％氨水)＝85:15，V/V)得黄色固体400毫克，产率73％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),7.11(s,3H),7.03(s,1H),4.14–4.00(m,1H),3.72(s,4H),3.44(d,J＝5.8Hz,2H),3.06(d,J＝5.5Hz,2H),2.89(s,2H),2.82(d,J＝5.6Hz,4H),2.72–2.58(m,2H).
步骤5：制备(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-苯磺酰基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
将100毫克(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺溶于6毫升无水二氯甲烷中，加入42微升苯磺酰氯，90微升三乙胺，氩气保护，室温搅拌3小时后，停止反应，柱层析，得到42毫克。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝7.3Hz,2H),7.70–7.54(m,3H),7.12(d,J＝12.3Hz,4H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),4.11(s,1H),4.03(s,2H),3.87(s,2H),3.43(dd,J＝13.9,6.2Hz,4H),2.98(s,4H),2.81(dd,J＝14.0,7.5Hz,4H).
实施例57
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-57)
将环己基甲酸换成4-乙酰基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(m,2H),7.12(m,5H),4.68(s,1H),4.35(s,1H),4.12(m,1H),4.05(s,1H),3.90(d,J＝16.8Hz,2H),3.66(s,1H),3.46(m,2H),3.02(m,6H),2.85(m,2H),2.64(s,3H).
实施例58
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-58)
将环己基甲酸换成4-乙酰基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(m,2H),7.12(m,5H),4.68(s,1H),4.35(s,1H),4.12(m,1H),4.05(s,1H),3.90(d,J＝16.8Hz,2H),3.66(s,1H),3.46(m,2H),3.02(m,6H),2.85(m,2H),2.64(s,3H).
实施例59
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(苯乙酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-59)
将环己基甲酸换成苯乙酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.23(m,6H),7.14(m,3H),7.06(m,1H),4.50(d,J＝15.3Hz,2H),4.12(m,1H),3.88(m,5H),3.78(m,1H),3.45(d,J＝5.5Hz,2H),3.04(m,2H),2.98(m,2H),2.84(m,3H),2.61(m,1H).
实施例60
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(苯乙酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-60)
将环己基甲酸换成苯乙酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.23(m,6H),7.14(m,3H),7.06(m,1H),4.50(d,J＝15.3Hz,2H),4.12(m,1H),3.88(m,5H),3.78(m,1H),3.45(d,J＝5.5Hz,2H),3.04(m,2H),2.98(m,2H),2.84(m,3H),2.61(m,1H).
实施例61
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氟苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-61)
将环己基甲酸换成对氟苯乙酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.59–7.46(m,2H),7.24(t,J＝8.4Hz,3H),7.09(m,4H),4.64(s,1H),4.42(s,1H),4.12(s,1H),3.97(s,1H),3.92(s,2H),3.70(s,1H),3.47(s,2H),3.13–2.88(m,6H),2.83(s,2H).
实施例62
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-62)
将环己基甲酸换成4-二甲氨基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(m,4H),6.97(d,J＝7.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),4.48(s,2H),4.10–4.00(m,1H),3.81(s,2H),3.71(s,2H),3.52–3.36(m,2H),2.99(s,6H),2.85(m,6H),2.72–2.61(m,2H).
实施例63
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-甲基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-63)
将环己基甲酸换成4-甲基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.45–7.22(m,5H),7.01(m,4H),4.62(s,1H),4.36(s,1H),4.10(m,2H),3.78(s,2H),3.70(s,1H),3.47(d,J＝5.9Hz,2H),2.92(m,6H),2.72(s,2H),2.41(s,3H).
实施例64
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-溴苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-64)
将环己基甲酸换成4-溴苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.30–6.85(m,5H),4.62(s,1H),4.32(s,1H),4.07(m,2H),3.80(s,2H),3.67(s,1H),3.46(d,J＝5.7Hz,2H),2.92(m,6H),2.73(m,2H).
实施例65
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氯苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-65)
将环己基甲酸换成4-氯苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.35–6.78(m,5H),4.62(s,1H),4.34(s,1H),4.07(m,2H),3.77(s,2H),3.67(s,1H),3.47(d,J＝5.7Hz,2H),2.91(m,6H),2.71(m,2H).
实施例66
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-66)
将环己基甲酸换成4-甲氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(m,6H),4.52(s,2H),4.07(m,1H),3.82(m,7H),3.54–3.36(m,2H),2.92(m,6H),2.80–2.62(m,2H).
实施例67
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(3-氟苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-67)
将环己基甲酸换成3-氟苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.51(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H),7.34–7.17(m,4H),6.99(m,4H),4.60(s,1H),4.30(s,1H),4.02(m,2H),3.72(s,2H),3.63(s,1H),3.46(d,J＝5.7Hz,2H),2.85(m,6H),2.67(m,2H).
实施例68
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(2-氟苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-68)
将环己基甲酸换成2-氟苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.60–7.47(m,1H),7.41(m,1H),7.34–7.19(m,3H),7.19–7.06(m,2H),7.05–6.85(m,2H),4.65(s,1H),4.22(s,1H),4.07(m,2H),3.76(m,2H),3.59(t,J＝5.4Hz,1H),3.53–3.37(m,2H),2.99–2.79(m,6H),2.77–2.62(m,2H).
实施例69
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(3，4-二氟苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-69)
将环己基甲酸换成3，4-二氟苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.51–7.35(m,2H),7.34–6.93(m,6H),4.63(s,1H),4.40(s,1H),4.10(m,1H),3.99(s,1H),3.88(m,2H),3.68(s,1H),3.45(d,J＝5.1Hz,2H),2.98(m,6H),2.80(m,2H).
实施例70
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-叔丁基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-70)
将环己基甲酸换成4-叔丁基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.35–6.80(m,5H),4.64(s,1H),4.37(s,1H),4.11(s,1H),4.04–3.95(m,1H),3.88(s,2H),3.70(s,1H),3.47(d,J＝5.7Hz,2H),2.93(m,6H),2.80(m,2H),1.36(s,9H).
实施例71
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氯苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-71)
步骤1：制备5-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将1.16克3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶于15毫升乙腈中，滴加溴苄0.74毫升，室温搅拌5小时后，停止反应，过滤反应液，滤饼用乙腈洗两次，收集滤饼，再将其溶解于20毫升乙醇中，加入二氧化铂300毫克，氢气氛围下，搅拌8小时，过滤反应液，滤液浓缩之后柱层析(二氯甲烷:甲醇＝95:5，V/V)得5-苄基-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯1.5克，84％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.34(m,5H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(s,2H),3.45(s,2H),2.91–2.83(m,2H),2.79(t,J＝5.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将330毫克将660毫克5-苄基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶于10毫升二氯甲烷中，加入290毫克碳酸钾，293微升氯甲酸1-氯乙酯,氩气保护，室温搅拌6小时后，加入二氯甲烷稀释反应液，饱和食盐水洗一次，有机相干燥，过滤，浓缩，再将其溶解到10毫升乙醇中，加热回流2小时后停止反应，浓缩反应液，柱层析得到310毫克产物，收率65％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.22(s,2H),3.55(t,J＝6.2Hz,2H),3.16(t,J＝6.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯
将环己基甲酸换成4-二甲氨基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.39(d,J＝8.9Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),4.59(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,2H),3.02(s,6H),2.95(t,J＝5.5Hz,2H),2.37(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：制备5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),4.49(s,2H),3.74(m,2H),2.96(s,6H),2.89(m,2H),2.32(s,3H).
步骤4：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氯苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(m,4H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.12–4.00(m,1H),3.86(s,2H),3.73(s,2H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.02(s,6H),2.87(m,6H),2.68(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),2.23(s,3H).
实施例72
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氨基甲酰基苯甲酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-72)
将环己基甲酸换成4-氨基甲酰基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝6.8Hz,2H),7.10(m5H),4.64(s,1H),4.33(s,1H),4.19–3.96(m,2H),3.84(m,2H),3.61(m,1H),3.47(d,J＝5.0Hz,2H),2.85(m,8H).
实施例73
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-氟苯乙酰基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-73)
将环己基甲酸换成4-氟苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.33–7.18(m,3H),7.17–6.95(m,6H),4.50(d,J＝7.6Hz,2H),4.14–4.03(m,1H),3.92–3.76(m,6H),3.45(d,J＝6.0Hz,2H),2.93(s,4H),2.80(m,1H),2.76–2.65(m,3H).
实施例74
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(I-74)
步骤1：制备6-氰基异喹啉
将5.0克6-溴异喹啉溶于80毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.69克氰化锌，氩气保护，最后加入1.39克四三苯基膦钯。反应液升温至90℃搅拌，15小时后，停止反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并再用饱和食盐水洗四次，有机相用无水硫酸钠干燥之后，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯)＝70:30，V/V)得白色固体2.79克，产率84％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.69(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(dd,J＝12.6,7.1Hz,2H).
步骤2：制备异喹啉6-羧酸甲酯
将2.76克6-氰基异喹啉溶于40毫升乙醇中，加入5N氢氧化钠水溶液8.6毫升，回流12小时后，浓缩反应液，再将其溶于100毫升甲醇中，加入浓硫酸2.0毫升,反应液回流4小时后停止反应，将反应浓缩，再加入乙酸乙酯，水分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥之后，过滤，浓缩得白色固体2.62克，产率81％
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),8.67(s,1H),8.62(d,J＝5.7Hz,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.16–8.10(m,1H),8.05(d,J＝5.7Hz,1H),3.94(s,3H).
步骤3：制备甲基1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸乙酯
将2.2克异喹啉6-羧酸甲酯溶于30毫升甲醇中，加入220毫克二氧化铂，2.2毫升乙酸，氢气氛围下搅拌8小时，反应液直接浓缩中压层析，(二氯甲烷：甲醇)＝90:10，V/V)得灰色固体2.2克，产率95％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.68(d,J＝4.7Hz,2H),7.18–7.11(m,1H),3.87(s,2H),3.82(s,3H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H).
步骤4：制备2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯
将环己基甲酸换成4-二甲氨基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成甲基1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.82(m,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(s,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),4.83(s,2H),3.88(s,3H),3.85(m,2H),3.04–2.94(m,8H).
步骤5：制备2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸
将4-氯-3-甲酰基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯，乙醇换成甲醇其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(m,2H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),7.22(s,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),4.84(s,2H),3.86(s,2H),3.05–2.95(m,8H).
步骤6：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(m,2H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),7.16–7.04(m,4H),7.04–6.97(m,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H),4.74(s,2H),4.19–4.07(m,1H),3.83(s,2H),3.76(s,2H),3.49(d,J＝6.0Hz,2H),2.98(s,6H),2.95–2.87(m,4H),2.86–2.69(m,4H).
实施例75
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(I-75)
步骤1：制备2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯
将环己基甲酸换成4-甲氧基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成甲基1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.75(m,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(s,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),4.75(s,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.68(m,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H).
步骤2：制备2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯，乙醇换成甲醇其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.75(m,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(s,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),4.75(s,2H),3.80(s,3H),3.68(m,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H).
步骤3：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(m,4H),7.01(d,J＝5.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(s,1H),4.80(s,2H),4.04(m,1H),3.83(m,5H),3.80–3.69(m,2H),3.63(d,J＝15.0Hz,1H),3.50–3.39(m,1H),2.93(m,5H),2.75(d,J＝9.5Hz,1H),2.67–2.49(m,2H).
实施例76
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(I-76)
步骤1：制备2-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯
将环己基甲酸换成4-溴苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成甲基1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得2-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯。
步骤2：制备2-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成2-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯，乙醇换成甲醇其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得2-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.78(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(m,2H),7.22–7.09(m,1H),4.80(s,1H),4.60(s,1H),3.83(s,1H),3.54(s,1H),2.90(s,2H).
步骤3：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成2-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69–7.51(m,4H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.22–7.08(m,3H),7.00(d,J＝5.9Hz,1H),6.88(s,1H),4.89(s,1H),4.59(s,1H),4.03(m,2H),3.83(d,J＝14.9Hz,1H),3.79–3.70(m,1H),3.62(d,J＝14.8Hz,2H),3.52–3.38(m,1H),2.94(m,5H),2.81–2.68(m,1H),2.67–2.49(m,2H).
实施例77
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(I-77)
步骤1：制备((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝6.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(m,3H),7.00(d,J＝5.8Hz,1H),4.52(s,2H),4.09(m,1H),3.73(s,2H),3.62(t,J＝5.9Hz,2H),3.57–3.40(m,2H),2.85(m,6H),2.74–2.57(m,2H),1.49(s,9H).
步骤2：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺
将叔丁基2-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-6,7-四氢[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯换成((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2中的步骤，得微黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.11(m,4H),7.03(m,1H),4.15–4.04(m,1H),3.89(s,2H),3.74(s,2H),3.49(d,J＝5.1Hz,2H),3.08(t,J＝6.0Hz,2H),2.96–2.78(m,6H),2.67(t,J＝5.8Hz,2H).
步骤3：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺
将环己基甲酸换成4-二甲氨基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得产物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(m,4H),6.76(d,J＝7.5Hz,2H),4.75(s,2H),4.16(m,1H),3.95(s,2H),3.83(s,2H),3.48(s,2H),3.04(m,12H),2.86(s,2H).
实施例78
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)异二氢吲哚-5-甲酰胺(I-78)
步骤1：2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯
将环己基甲酸换成4-二甲氨基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成甲基异二氢吲哚-5-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得产物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.97(s,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.49–7.33(m,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),4.99(s,4H),3.89(s,3H),3.01(d,J＝9.9Hz,6H).
步骤2：制备2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)异吲哚啉-5-羧酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)异吲哚啉-5-甲酸甲酯酸，乙醇换成甲醇其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)异吲哚啉-5-羧酸。
步骤3：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)异二氢吲哚-5-甲酰胺
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)异吲哚啉-5-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得产物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.71(s,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(m,1H),7.06(m,4H),6.76(d,J＝6.8Hz,2H),4.86(s,2H),4.81(s,1H),4.71(s,1H),4.12(s,1H),3.81(d,J＝5.1Hz,2H),3.50(t,J＝4.7Hz,2H),3.00(s,6H),2.91(m,4H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例79
制备(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(I-79)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸，1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇换成(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(m,4H),7.01(d,J＝5.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(s,1H),4.80(s,2H),4.04(m,1H),3.83(m,5H),3.80–3.69(m,2H),3.63(d,J＝15.0Hz,1H),3.50–3.39(m,1H),2.93(m,5H),2.75(d,J＝9.5Hz,1H),2.67–2.49(m,2H).
实施例80
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺(I-80)
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成2-(4-溴苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸，1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇换成(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69–7.51(m,4H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.22–7.08(m,3H),7.00(d,J＝5.9Hz,1H),6.88(s,1H),4.89(s,1H),4.59(s,1H),4.03(m,2H),3.83(d,J＝14.9Hz,1H),3.79–3.70(m,1H),3.62(d,J＝14.8Hz,2H),3.52–3.38(m,1H),2.94(m,5H),2.81–2.68(m,1H),2.67–2.49(m,2H).
实施例81
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-吩并〔3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-81)
步骤1：制备1-苄基-4-氯-5,5-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲醛
将1-叔丁氧羰基哌啶酮换成1-苄基-3,3-二甲基-4-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤3，得1-苄基-4-氯-5,5-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲醛。
步骤2：制备5-苄基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将叔丁基-4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成1-苄基-4-氯-5,5-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤4，得5-苄基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(m Hz,6H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(s,2H),3.50(s,2H),2.46(s,2H),1.40–1.28(m,9H).
步骤2：制备7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将330毫克5-苄基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯溶于10毫升二氯甲烷中，加入138毫克碳酸钾，162微升氯甲酸1-氯乙酯,氩气保护，室温搅拌6小时后，加入二氯甲烷稀释反应液，饱和食盐水洗一次，有机相干燥，过滤，浓缩，再将其溶解到10毫升乙醇中，加热回流2小时后停止反应，浓缩反应液，柱层析得到191毫克产物，收率80％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.43(s,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),2.84(s,2H),1.39–1.30(m,9H).
步骤3：制备5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯
将环己基甲酸换成4-二甲氨基苯甲酸，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺换成7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46(s,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),6.77(d,J＝8.9Hz,2H),4.72(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,2H),3.01(s,6H),1.39–1.26(m,9H).
步骤4：制备5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸
将4-氯-3-甲酰基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯换成5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.43(s,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),4.72(s,2H),3.74(s,2H),3.02(s,6H),1.31(s,6H).
步骤5：制备N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-吩并〔3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸换成5-(4-(二甲基氨基)苯甲酰基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤6，得产物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(m,5H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),4.53(s,2H),4.16–3.97(m,1H),3.75(m,2H),3.67(s,2H),3.45(m,2H),2.98(s,6H),2.90(s,4H),2.79–2.63(m,2H),1.26(s,6H).
实施例82
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-82)
将甲醛换成苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11中的步骤，得黄色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.42–7.20(m,5H),7.16–6.98(m,5H),4.06(m,1H),3.79(s,2H),3.62(q,J＝6.7Hz,1H),3.51(m,1H),3.47–3.36(m,2H),3.28(d,J＝5.9Hz,1H),2.92(s,4H),2.81(d,J＝8.4Hz,3H),2.77–2.63(m,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例83
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-5-(3-苯基丙酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-83)
将环己基甲酸换成苯丙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.48–6.86(m,10H),4.49(s,1H),4.26(s,1H),4.10(m,1H),3.91–3.77(m,3H),3.70(m,1H),3.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.94(m,6H),2.76(m,6H).
实施例84
5-(2-萘甲酰基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(I-84)
将环己基甲酸换成2-萘甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例35中的步骤，得白色粉末。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.98(m,4H),7.58(m,3H),7.43–6.85(m,5H),4.76(s,1H),4.45(s,1H),4.11(m,4H),3.76(s,1H),3.46(s,2H),2.97(s,8H).
生物实验部分
实施例85
化合物分子水平对PRMT5酶活的影响
1、试验方法
采用放射性同位素的方法测试化合物的酶活抑制活性。
实验方法如下：1.准备1x实验缓冲液(改进的Tris-HCl缓冲液)；2.在96孔板中稀释化合物到所需的浓度；3.准备蛋白溶液，也用1x实验缓冲液；4.将底物加到1x实验缓冲液中制备底物溶液；5.将[3H]-SAM加入到1x实验缓冲液中制备[3H]-SAM溶液；6.将SAM加入到1x实验缓冲液中制备冷的SAM溶液；7.移取10L蛋白溶液到含有化合物的96孔板中；8.室温孵育15分钟；9.向每个孔中加入10L底物溶液；10.向每个孔中加入10L[3H]-SAM溶液引发反应；11.室温孵育240分钟。12.向每个孔中加入10L冷的SAM溶液终止反应；13.转移40L反应混合溶液到GF/B板上，用三蒸水真空洗涤3次；14.在MicroBeta液体闪烁/发光计数仪上读取数据；15.根据公式％Inh＝(最大信号–化合物信号)/(最大信号–最小信号)×100计算抑制率，最大信号是从酶和底物反应得到，最小信号是从底物得到。数据处理后用GraphPadPrism5.0作图。使用SAH、EPZ015666做阳性对照。
SAH的结构式如下：
EPZ015666的结构式如下：
2.实验结果
表2.化合物对PRMT5酶活抑制活性
如表2所示，该系列化合物具有较强的PRMT5酶抑制活性，IC50值在0.0085-2.7μM之间，阳性对照EPZ015666的IC50值为0.047μM，可见本发明部分化合物的活性要强于该阳性对照化合物，如I-55(0.027μM)，I-76(0.011μM)，I-80(0.0085μM)等。.
实施例86
化合物对细胞增殖的影响
1.试验方法
MCL(Maver-1、Z138、Jeko-1)细胞培养所用的培养液是RPMI 1640+10％的胎牛血清，同时为了防止细菌污染，培养液加入了100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素。于37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养，实验用的细胞均处于对数生长期。调整MCL细胞浓度为1×105/mL并接种于24孔培养板，每孔体积1mL，设立对照组和实验组，对照组加DMSO，实验组加入PRMT5活性小分子化合物并使最终浓度达到0-100μM。3个检测时间点分别是4、8和12天。细胞置于37℃和5％CO2培养箱培养到各个时间点时，用CellTiter-Glo试剂检测活细胞量。
2.实验结果
如表3所示，本发明化合物浓度在0-100μmol/L范围内作用于MCL细胞4、8和12天后，显示出明显的剂量和时间依赖性的增殖抑制作用，且IC50在0.02～22μM之间，具有强的细胞抑制活性；其中部分化合物的活性明显强于阳性化合物EPZ015666，如I-62对Maver-1细胞12天的增殖抑制IC50为0.02μM，明显强于EPZ015666(IC50为0.10μM)，I-39对Jeko-1细胞12天的增殖抑制IC50为0.58μM，明显强于EPZ015666(IC50为1.04μM)。
表3.化合物对三株MCL细胞的增殖抑制活性
实施例87
化合物对MV4-11细胞增殖的影响
1.试验方法
用含10％胎牛血清(Gibco，Life Technologies，10099-141)及1％抗生素(盘尼西林和链霉素，Life Technologies，10378016)的1640培养基(Gibco，Life Technologies，22400-089)于37℃，5％CO2饱和湿度条件下培养急性单核白血病细胞MV4-11(ATCC，CRL-9591)，使细胞处于对数生长期。调整MV4-11细胞密度为1×105/mL，轻缓均匀吹打并接种于24孔细胞培养板中，每孔培养基体积1mL，放在培养箱中静置孵育6小时。设立对照组和实验组，对照组加DMSO，实验组加入PRMT5活性小分子化合物并使最终浓度达到0.015～100μM，并保持DMSO的终浓度为0.1％。3个检测时间点分别是4、8和12天。细胞置于37℃和5％CO2培养箱培养到各个时间点时，将DMSO对照组细胞重新计数，调整为起始铺种的密度，传代于新培养板中，确保DMSO对照组细胞处于对数生长周期范围内。继续培养细胞，并按照初次给药浓度重新加入化合物处理；同时将充分混悬的40μL细胞悬液转移至384孔板中，每孔加入40uL的CellTiter-Glo试剂(Promega，G7572)，为使其充分混匀并反应，室温环境下摇床孵育10分钟，随后静置10分钟。用Multilabel reader(EnVision,PerkinElmer)在400～700nm波长下进行检测，全程避光处理。检测数据通过GraphPad Prism 5.0软件分析，拟合计算得到IC50值。
2.实验结果
如表4所示，本发明化合物浓度在0.015-100μmol/L范围内作用于MV4-11细胞12天后，显示出明显增殖抑制作用，且IC50在0.018～0.20μM之间；其中部分化合物的活性明显强于阳性化合物EPZ015666，如I-79对MV4-11细胞12天的增殖抑制IC50为0.023μM，I-80对MV4-11细胞12天的增殖抑制IC50为0.018μM，明显强于EPZ015666(IC50为0.10μM)。
表4.化合物对MV4-11细胞增殖抑制活性
实施例中的化合物 GI50(μM) 实施例中的化合物 GI50(μM)
I-36 0.154 I-67 0.166
I-37 0.168 I-68 0.124
I-39 0.126 I-69 0.065
I-40 0.141 I-70 0.183
I-41 0.134 I-71 0.101
I-42 0.089 I-74 0.036
I-43 0.134 I-75 0.032
I-46 0.147 I-76 0.034
I-49 0.159 I-78 0.092
I-50 0.143 I-79 0.023
I-52 0.208 I-80 0.018
I-63 0.110 I-82 0.172
I-64 0.066 I-83 0.184
I-65 0.162 I-84 0.177
I-66 0.085 EPZ015666 0.106
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中，p为0或1；
X选自下组：NR3、CHR3；
Y选自下组：O、NR4、CHR4；
Z选自下组：NR4、CHR4；
环A选自下组：取代或未取代的含1-2个选自N、O、S的杂原子的5元杂芳环、取代或未取代的含1-2个选自N、O、S的杂原子的6元杂芳环、取代或未取代的苯基；其中，当环A为苯基的时候，Y与Z至少一个为NR4；并且，所述取代指被选自下组的1个或多个取代基取代：卤素、C1-C3烷基；
R1和R2可相同或不同，分别独立地选自下组：氢、C1-C3烷基；
R3选自下组：氢、C1-C3烷基；
R4选自下组：氢、R5、V1-R5；
V1选自下组：CO、CS、CHR6、SO2、NH、CH2CO、COCH2、COCH2CH2、CH2CHR6、CHR6CH2、CONH、NHCO、OCO、COO、CH2CH2O、CH2CH2CHR6、CH2CH2CO；
R5选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元环杂烷基、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中，所述取代指被选自下组的1个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元环杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-NH(C3～C8环烷基)、-NH(C3～C8环杂烷基)、-CO(C1～C6烷基)、-CONH2、-CONH(C1～C6烷基)、-CON(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-CO(O)(C1～C6烷基)、-O(C1～C6烷基)；
R6选自下组：氢、C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于，
p、X、Y、Z、R1、R2和R4如权利要求1所定义；
环A选自下组：取代或未取代的含1-2个选自N、O、S的杂原子的5元杂芳环、取代或未取代的含1-2个选自N、O、S的杂原子的6元杂芳环、取代或未取代的苯基；其中，当环A为苯基的时候，Y与Z至少一个为NR4；并且，所述取代指被选自下组的1个或多个取代基取代：卤素、C1-C3烷基；
V1选自下组：CO、CS、CHR6、SO2、NH、CH2CO、COCH2、COCH2CH2、CH2CHR6、CHR6CH2、CONH、NHCO、OCO、COO、CH2CH2O、CH2CH2CHR6、CH2CH2CO；
R5选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元环杂烷基、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中，所述取代指被选自下组的1个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-8元环杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(C1～C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1～C4烷基)、-CON(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(O)(C1～C4烷基)、-O(C1～C4烷基)；
R6选自下组：氢、C1-C3烷基。
3.如权利要求1～2中任一项所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述化合物为选自通式(Ⅱ)或通式(Ⅲ)所示的化合物：
其中，
p、X、Y、Z、R1、R2和环A如权利要求2所定义。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的式(I)化合物选自下组：
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(i)治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物；和
(ii)任选的药学上可接受的载体。
6.一种权利要求1-4中任一项所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物或权利要求5所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症相关疾病的药物中的用途，所述药物优选为精氨酸甲基转移酶抑制剂，更优选为PRMT5抑制剂。
7.一种精氨酸甲基转移酶酶活抑制剂，其特征在于，所述抑制剂含有抑制有效量的如权利要求1-4任一所述的一种或多种化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
8.一种用于治疗癌症或精氨酸甲基转移酶酶活性相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-4中任一所述的一种或多种化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物，作为活性组分。
9.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
方案I：
化合物(1)与化合物(2)通过缩合反应得到化合物(I)；或
方案II:
化合物(3)与化合物(2)通过缩合反应得到化合物(4)，化合物(4)通过脱保护反应得到化合物(5)，化合物(5)通过取代反应得到化合物(I)；
其中，X、Y、Z、p、R1、R2和环A如权利要求1所定义。
10.一种体外抑制精氨酸甲基转移酶的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将权利要求1所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂合物或权利要求5所述的药物组合物，与精氨酸甲基转移酶接触，从而抑制精氨酸甲基转移酶。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110698377A (zh) * 2019-10-25 2020-01-17 西安工程大学 一类基于单个苯环的荧光小分子探针及其合成方法
CN110950841A (zh) * 2019-11-22 2020-04-03 济南大学 一类新型三唑类化合物的合成及应用
WO2021088992A1 (zh) * 2019-11-07 2021-05-14 江苏先声药业有限公司 作为prmt5抑制剂的四氢异喹啉螺环化合物
CN113330009A (zh) * 2019-03-12 2021-08-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
WO2022048631A1 (zh) 2020-09-04 2022-03-10 上海翊石医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
WO2022063094A1 (zh) * 2020-09-22 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 四氢异喹啉衍生物及其应用
CN115087638A (zh) * 2019-12-17 2022-09-20 默沙东公司 Prmt5抑制剂
CN115124534A (zh) * 2021-11-23 2022-09-30 中山大学 非核苷酸类prmt5小分子抑制剂、制备方法及用途
WO2022237858A1 (zh) 2021-05-13 2022-11-17 上海翊石医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
WO2024032572A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 上海湃隆生物科技有限公司 新型prmt5抑制剂及其应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020259478A1 (zh) * 2019-06-24 2020-12-30 南京圣和药物研发有限公司 作为prmt5抑制剂的三环类化合物及其应用
CN112778275B (zh) * 2019-11-11 2023-05-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 金刚烷基prmt5抑制剂及其应用
CN113045543B (zh) * 2019-12-26 2023-05-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种prmt5抑制剂及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100730A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
WO2015200680A2 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN105452226A (zh) * 2012-12-21 2016-03-30 Epizyme股份有限公司 四氢-和二氢-异喹啉prmt5抑制剂及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100730A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
CN105452226A (zh) * 2012-12-21 2016-03-30 Epizyme股份有限公司 四氢-和二氢-异喹啉prmt5抑制剂及其用途
WO2015200680A2 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113330009A (zh) * 2019-03-12 2021-08-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
CN113330009B (zh) * 2019-03-12 2024-02-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
CN110698377A (zh) * 2019-10-25 2020-01-17 西安工程大学 一类基于单个苯环的荧光小分子探针及其合成方法
CN114728938A (zh) * 2019-11-07 2022-07-08 江苏先声药业有限公司 作为prmt5抑制剂的四氢异喹啉螺环化合物
WO2021088992A1 (zh) * 2019-11-07 2021-05-14 江苏先声药业有限公司 作为prmt5抑制剂的四氢异喹啉螺环化合物
CN114728938B (zh) * 2019-11-07 2024-05-24 南京再明医药有限公司 作为prmt5抑制剂的四氢异喹啉螺环化合物
CN110950841A (zh) * 2019-11-22 2020-04-03 济南大学 一类新型三唑类化合物的合成及应用
CN115087638A (zh) * 2019-12-17 2022-09-20 默沙东公司 Prmt5抑制剂
CN115087638B (zh) * 2019-12-17 2023-11-24 默沙东公司 Prmt5抑制剂
WO2022048631A1 (zh) 2020-09-04 2022-03-10 上海翊石医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
WO2022063094A1 (zh) * 2020-09-22 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 四氢异喹啉衍生物及其应用
WO2022237858A1 (zh) 2021-05-13 2022-11-17 上海翊石医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN115124534A (zh) * 2021-11-23 2022-09-30 中山大学 非核苷酸类prmt5小分子抑制剂、制备方法及用途
CN115124534B (zh) * 2021-11-23 2023-09-15 中山大学 非核苷酸类prmt5小分子抑制剂、制备方法及用途
WO2024032572A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 上海湃隆生物科技有限公司 新型prmt5抑制剂及其应用

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