CN104892424A

CN104892424A - 一种硝基苯的制备方法

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Publication number: CN104892424A
Application number: CN201510159566.3A
Authority: CN
Inventors: 谢敏浩; 诸飞帆; 王洪勇; 邹霈; 吴军; 吴昊; 刘娅灵
Original assignee: Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Current assignee: Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2015-04-03
Publication date: 2015-09-09

Abstract

本发明涉及一种硝基苯的制备方法。该制备方法，以氯苯为原料，在硝化试剂和铜催化剂的存在下，在非质子性溶剂中反应；优选地，所述硝化试剂为亚硝酸盐，所述铜催化剂为铜原子和/或亚铜离子与配体形成的配合物；所述配体为有机胺配体；所述硝化试剂选自碱金属的亚硝酸盐、碱土金属的亚硝酸盐、亚硝酸铵中的任意一种。该制备方法具有原料来源广、反应条件温和、操作简便、收率高、适于硝基苯的工业化生产的优点。

Description

一种硝基苯的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种硝基苯的制备方法。

背景技术

硝基苯是合成药物、染料和塑料的重要中间体。目前，工业上和实验室中，通常采用苯与过量的硝酸、硫酸发生硝化反应得到硝基苯。然而，此合成方法须消耗大量硝酸、硫酸，反应过程放热量大，产生大量的废酸，对环境造成严重污染。有文献报道，在钯催化作用下，以卤代苯为原料制备硝基苯，由于催化剂钯比较昂贵，使该方法仅限于实验室的生产规模，不适用于工业生产。《Copper-catalyzed coupling of aryl halides and nitrite salts:a mild Ullmann-type synthesis of aromatic nitro compounds》，TetrahedronLetters，2005，46，4715–4717公开了一种以4-碘苯甲醚或4-溴苯甲醚为原料制备4-硝基苯甲醚的制备方法。然而，4-碘苯甲醚或4-溴苯甲醚来源较少，价格较为昂贵，该反应并不能大规模应用到工业生产中，限制了其应用范围。

因此，研究一种原料来源广、反应条件温和、反应步骤少、操作简便、适于工业化生产的硝基苯的制备方法具有非常重要的意义。

发明内容

为解决现有技术中硝基苯的制备方法所具有的原料来源较少、反应条件剧烈、合成路线长、不适于工业化生产等缺点，本发明提供了一种硝基苯的制备方法，更优选地，提供一种4-硝基苯甲醚的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供一种硝基苯的制备方法，反应方程式如下所示，

其中，以氯苯为原料，在硝化试剂和铜催化剂的存在下，在非质子性溶剂中反应；

所述硝化试剂为亚硝酸盐，所述铜催化剂为铜原子和/或亚铜离子与配体形成的配合物；

R为H、(C₁-C₁₀)-烷基、OR₁、NR₂R₃、NHCOR₄、NO₂、COOR₅；

R₁为H、(C₁-C₁₀)-烷基、芳基；

R₂、R₃彼此相互独立地为H、(C₁-C₁₀)-烷基、芳基；

R₄为(C₁-C₁₀)-烷基、芳基；

R₅为(C₁-C₁₀)-烷基、芳基。

本发明上述制备方法中，所述配体为有机胺配体。

本发明上述制备方法中，所述硝化试剂选自碱金属的亚硝酸盐、碱土金属的亚硝酸盐、亚硝酸铵中的任意一种。

本发明上述制备方法中，R为(C₁-C₄)-烷基、OR₁、NR₂R₃、NHCOR₄、COOR₅；

R₁为(C₁-C₄)-烷基；

R₂、R₃彼此相互独立地为(C₁-C₄)-烷基；

R₄为(C₁-C₄)-烷基；

R₅为(C₁-C₄)-烷基。

本发明上述制备方法中，优选地，所述氯苯为

本发明上述制备方法中，所述配体选自

中的至少一种。

本发明上述制备方法中，所述硝化试剂选自亚硝酸钠，亚硝酸钾，亚硝酸钙、亚硝酸镁、亚硝酸钡、亚硝酸锶、正丁基亚硝酸铵中的至少一种。

本发明上述制备方法中，所述非质子性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，丙酮，四氢呋喃，氯仿，四氯化碳，苯，乙腈中的至少一种。

本发明上述制备方法中，所述氯苯与所述铜催化剂中的铜原子和/或亚铜离子的摩尔比为1:0.02～0.100，所述氯苯与所述硝化试剂的摩尔比为1:0.5～2.0，所述氯苯与所述配体的摩尔比为1:0.03～0.20，反应温度为50～150℃，反应时间为4～40小时。

本发明上述制备方法中，所述氯苯与所述铜催化剂中的铜原子和/或亚铜离子的摩尔比为1:0.05～0.075，所述氯苯与所述硝化试剂的摩尔比为1:1～1.5，所述氯苯与所述配体的摩尔比为1:0.05～0.15，所述反应温度为70～100℃，所述反应时间为12～20小时。

本发明上述制备方法中，所述氯苯与所述铜催化剂中的铜原子或亚铜离子的摩尔比为1:0.05，所述氯苯与所述硝化试剂的摩尔比为1:1.2，所述氯苯与所述配体的摩尔比为1:0.1，所述反应温度为80℃，所述反应时间为12小时。

本发明上述制备方法中，还包括采用分离纯化方法对所述硝基苯进行分离纯化处理的步骤。

本发明上述制备方法中，所述分离纯化方法选自过滤、萃取、重结晶、蒸馏、柱层析、薄层色谱、冷冻干燥中的至少一种。

本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：

根据《Copper-catalyzed coupling of aryl halides and nitrite salts:a mildUllmann-type synthesis of aromatic nitro compounds》的记载，在硝化试剂和铜催化剂的存在下，以4-溴苯甲醚为原料制备4-硝基苯甲醚的产率远远低于以4-碘苯甲醚为原料制备4-硝基苯甲醚的产率。而本领域技术人员所公知的是，在Ullmann反应中，反应活性为：-I>-Br>Cl，即4-氯苯甲醚较4-碘苯甲醚、4-溴苯甲醚反应活性更差，根据上述技术教导，本领域技术人员可以预期的是，在硝化试剂和铜催化剂的存在下，4-氯苯甲醚制备4-硝基苯甲醚的产率将更低。因此，根据上述技术教导，本领域技术人员不会选择反应活性更差的4-氯苯甲醚为原料，在硝化试剂和铜催化剂的存在下，制备4-硝基苯甲醚；也就不会以氯苯为原料，在硝化试剂和铜催化剂的存在下，制备硝基苯。

本发明硝基苯的制备方法，以氯苯为原料，在硝化试剂和铜催化剂的存在下，在非质子性溶剂中反应；所述硝化试剂为亚硝酸盐，所述铜催化剂包括铜原子和/或亚铜离子、和配体。本发明通过优化原料氯苯的适用范围、硝化试剂的具体种类、铜催化剂的具体种类、非质子性溶剂的具体种类、有机胺配体的具体种类，并进一步优化氯苯与硝化试剂、铜催化剂和配体的摩尔比、反应温度和反应时间，使氯苯可以在铜催化剂的催化下一步制备硝基苯。该制备方法，原料(氯苯和铜催化剂)来源广，反应条件(50～150℃)温和，操作(只需一步反应和简单的过滤)简便，收率>80％，适于硝基苯特别是4-硝基苯甲醚的工业化生产。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中

图1是本发明实施例1中4-硝基苯甲醚的HPLC图；

图2是本发明实施例1中4-硝基苯甲醚的溴化钾压片法的IR图；

图3是本发明实施例1中4-硝基苯甲醚的¹HNMR图；

图1的具体检测条件如下：HPLC柱：Inertsil ODS-35μm 4.6×250m；检测波长：254nm；流动相：甲醇：水＝3:1；进样浓度：5mg/mL。

具体实施方式

1、仪器

高效液相色谱仪：KNAUER HPLC PUMP K-501，KNAUER UVDETECTOR K-2501；

红外光谱仪：BRUKER TENSOR 27；

核磁共振仪：BRUKER AVANCEⅢ。

2、试剂

TDA三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺

N，N’-二甲基乙二胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺。

以下实施例中所用的原料试剂和溶剂均为市售品，纯度为分析纯。

实施例1 的制备

在装有搅拌装置的1000mL圆底烧瓶中，加入42.8g(1.0mmol)20.7g(1.2mmol)亚硝酸钠、1.0g(0.05mmol)铜粉、4.8g(0.05mmol)2.6g(0.1mmol)和500mL DMF，80℃反应12小时，冷却，反应液倒入1500mL水中，过滤得产物12.7g，收率为83.0％。

熔点m.p.51.3～52.7℃，HPLC纯度大于98％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：8.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，3.90(s，3H)。

实施例2 的制备

在装有搅拌装置的1000mL圆底烧瓶中，加入42.8g(1.0mmol)17.25g(1.0mmol)亚硝酸钾、1.5g(0.075mmol)铜粉、7.2g(0.075mmol)1.3g(0.05mmol)和500mL二甲基亚砜，70℃反应20小时，冷却，冷冻干燥得得产物13.1g，收率为85.6％。

实施例3 的制备

在装有搅拌装置的1000mL圆底烧瓶中，加入42.8g(1.0mmol)25.88g(1.5mmol)正丁基亚硝酸铵、1.2g(0.06mmol)铜粉、5.8g(0.06mmol)3.9g(0.15mmol)和500mL甲苯，100℃反应15小时，冷却，萃取得产物13.5g，收率为88.2％。

实施例4 的制备

在装有搅拌装置的1000mL圆底烧瓶中，加入1.0mmol1.5mmol亚硝酸钙、0.06mmol铜粉、0.06mmol0.15mmol和500mL苯，100℃反应15小时，冷却，柱层析得产物

实施例5 的制备

在装有搅拌装置的1000mL圆底烧瓶中，加入1.0mmol1.0mmol亚硝酸镁、0.075mmol碘化亚铜、0.075mmol0.05mmol和500mL乙腈，70℃反应20小时，冷却，柱层析得产物

实施例6 的制备

在装有搅拌装置的1000mL圆底烧瓶中，加入1.0mmol1.2mmol亚硝酸锶、0.05mmol碘化亚铜、0.05mmol0.1mmol和500mL四氯化碳，80℃反应12小时，冷却，重结晶得产物

实施例7 的制备

实施例8 的制备

在装有搅拌装置的1000mL圆底烧瓶中，加入1.0mmol1.2mmol亚硝酸锶、0.05mmol碘化亚铜、0.05mmol0.1mmol和500mL四氯化碳，80℃反应12小时，冷却，反应液倒入1500mL水中，过滤得产物

实施例9 的制备

在装有搅拌装置的1000mL圆底烧瓶中，加入1.0mmol1.2mmol亚硝酸钠、0.05mmol铜粉、0.05mmol0.1mmol和500mL DMF，80℃反应12小时，冷却，反应液倒入1500mL水中，冷冻干燥得产物

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种硝基苯的制备方法，其特征在于，反应方程式如下所示，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以氯苯为原料，在硝化试剂和铜催化剂的存在下，在非质子性溶剂中反应；

所述硝化试剂为亚硝酸盐，所述铜催化剂为铜原子和/或亚铜离子与配体形成的配合物；R为H、(C₁-C₁₀)-烷基、OR₁、NR₂R₃、NHCOR₄、NO₂、COOR₅；

R₁为H、(C₁-C₁₀)-烷基、芳基；

R₂、R₃彼此相互独立地为H、(C₁-C₁₀)-烷基、芳基；

R₄为(C₁-C₁₀)-烷基、芳基；

R₅为(C₁-C₁₀)-烷基、芳基。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述配体为有机胺配体。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硝化试剂选自碱金属的亚硝酸盐、碱土金属的亚硝酸盐、亚硝酸铵中的任意一种。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，

R为(C₁-C₄)-烷基、OR₁、NR₂R₃、NHCOR₄、COOR₅；

R₁为(C₁-C₄)-烷基；

R₂、R₃彼此相互独立地为(C₁-C₄)-烷基；

R₄为(C₁-C₄)-烷基；

R₅为(C₁-C₄)-烷基。

6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述配体选自中的至少一种。

7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硝化试剂选自亚硝酸钠，亚硝酸钾，亚硝酸钙、亚硝酸镁、亚硝酸钡、亚硝酸锶、正丁基亚硝酸铵中的至少一种。

8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述非质子性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，丙酮，四氢呋喃，氯仿，四氯化碳，苯，乙腈中的至少一种。

9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氯苯与所述铜催化剂中的铜原子和/或亚铜离子的摩尔比为1:0.02～0.100，所述氯苯与所述硝化试剂的摩尔比为1:0.5～2.0，所述氯苯与所述配体的摩尔比为1:0.03～0.20，反应温度为50～150℃，反应时间为4～40小时。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述氯苯与所述铜催化剂中的铜原子和/或亚铜离子的摩尔比为1:0.05～0.075，所述氯苯与所述硝化试剂的摩尔比为1:1～1.5，所述氯苯与所述配体的摩尔比为1:0.05～0.15，所述反应温度为70～100℃，所述反应时间为12～20小时。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述氯苯与所述铜催化剂中的铜原子或亚铜离子的摩尔比为1:0.05，所述氯苯与所述硝化试剂的摩尔比为1:1.2，所述氯苯与所述配体的摩尔比为1:0.1，所述反应温度为80℃，所述反应时间为12小时。

12.根据权利要求1-11任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括采用分离纯化方法对所述硝基苯进行分离纯化处理的步骤。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化方法选自过滤、萃取、重结晶、蒸馏、柱层析、薄层色谱、冷冻干燥中的至少一种。