CN104877006A - 一种利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其工艺步骤为将萨菲菌素发酵液经预处理、萃取、脱水、超滤和减压蒸馏。本发明实现了萨菲菌素粗品的制备，采用该工艺可以去除色素、蛋白质和大颗粒杂质，从而提高了产品纯度，且工艺简单，省时省力，生产成本低，为进一步纯化萨菲菌素提供了可靠保证。
Description
技术领域
本发明属于抗生素提取技术领域，特别是涉及一种利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法。
背景技术
萨菲菌素是由黄色链霉菌产生的一种新型大环内酯类抗生素，是目前常用的免疫抑制剂。萨菲菌素主要是由5种组分组成，分别是A、B、C、D和E组分，萨菲菌素A是其中的关键组分，含量较高。目前，上市的免疫抑制药物存在一定的肾毒性和中枢毒性副作用，因此萨菲菌素作为新一代高效、低毒免疫抑制剂，具有较高的药物开发价值和市场前景。
国内尚无关于利用萨菲菌素发酵液制备粗品的文献报道。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法。
为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于工艺步骤为：
1）萨菲菌素发酵液预处理：
首先在萨菲菌素发酵液中加入去离子水，将发酵液粘度降至4000Pa.s以下，
升温至60-70℃，维持10-30min，然后冷却至室温，
加入阳离子絮凝剂，搅拌10-30min后再静置30～60min，
加入酸溶液，首先调节pH至5-5.5，静置30～60min，继续调节pH至3-3.5，静置30～60min，
加入助滤剂，采用预铺方式和板框过滤机过滤发酵液，收集滤液；
2）萃取：
在上述过程1）所得滤液中加入破乳剂、有机溶媒和20-40%氨水，然后采用二级逆流的方式进行萃取，收集萃取液；
3） 脱水
将上述过程2）所得萃取液用装有碳酸钙的过滤设备过滤，收集过滤液；
4） 超滤、减压蒸馏
将上述过程3）所得过滤液用多通道式陶瓷膜设备超滤，所得超滤液减压蒸馏即可。
过程1）中，所述阳离子絮凝剂为季铵化的聚丙烯酰胺，用量为1-3kg/m3。
过程1）中，所述酸溶液为体积浓度为20-40%的磷酸或草酸。
过程1）中，所述助滤剂为硅藻土、珠光石或碳酸钙，用量为发酵液体积的1-5%；所述预铺方式是指在板框过滤机滤布上预先铺一层助滤剂。
过程2）中，所述破乳剂为十二烷基三甲基溴化铵或超高分子量破乳剂，用量为滤液体积的0.02-0.04%。
过程2）中，所述有机溶媒为醋酸丁酯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯或氯仿，用量为30～50%。
过程2)中，所述二级逆流萃取时，萃取温度控制在30-40℃，一级萃取pH控制在8～8.5，二级萃取pH控制在9～9.5，至萃余液效价低于滤液效价的2%时停止萃取。
过程3)中，所述碳酸钙的用量为2-6%。
过程4)中，所述多通道式陶瓷膜设备超滤过程中，以错流过滤方式实现，温度控制在40-50℃，压力控制在0.2-0.3MPa，陶瓷膜材质为氧化铝、氧化钛或氧化锆，膜的孔径控制在0.01或0.02μm，其过滤方式是错流过滤。
过程4)中，所述减压蒸馏时，压力控制在-0.01-0.1MPa，温度控制在60-70℃。
本发明的技术优势：
1 本发明提供了一种萨菲菌素粗品的制备方法。
2 本发明能够有效去除发酵液中的各种蛋白质和色素，提高萨菲菌素粗品的纯度。
3 本发明工艺简单，省时省力，生产成本低。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实施例1
萨菲菌素发酵液10m3，发酵单位为7.3mg/L，加入去离子水，发酵液粘度降至3827Pa.s，升温至60℃，维持10min，然后冷却至室温；加入阳离子絮凝剂季铵化的聚丙烯酰胺10kg，搅拌10min；静置30min；加入20%磷酸溶液，首先调节pH至5.5，静置30min，继续调节pH至3.5，静置30min；加入助滤剂硅藻土100kg，采用预铺方式和板框过滤机过滤发酵液，收集滤液7.4m3。
使用离心机采用二级逆流的方式进行萃取。滤液中首先加入破乳剂十二烷基三甲基溴化铵1.48kg，醋酸丁酯用量为2.3m3，加入20%氨水，然后萃取。萃取温度控制在30-40℃，一级萃取pH控制在8～8.5；二级萃取pH控制在9～9.5。萃余液效价为0.14mg/L时停止萃取。萃取液的体积为2.2m3。
萃取液通过装有碳酸钙的过滤设备过滤，碳酸钙的用量为44kg。
选用多通道式陶瓷膜设备超滤萨菲菌素萃取液，膜的孔径控制在0.01μm，其过滤方式是错流过滤。过滤过程中，温度控制在40-50℃，压力控制在0.2-0.3MPa。收集滤液2m3。
经超滤的溶液减压蒸馏，其压力控制在-0.01-0.1MPa，温度控制在60-70℃。减压蒸馏结束，收集固体65g。
实施例2
萨菲菌素发酵液10m3，发酵单位为7.1mg/L，加入去离子水，发酵液粘度降至3745Pa.s，升温至62℃，维持15min，然后冷却至室温；加入阳离子絮凝剂季铵化的聚丙烯酰胺15kg，搅拌15min；静置40min；加入25%草酸溶液，首先调节pH至5.4，静置40min，继续调节pH至3.4，静置40min；加入助滤剂珠光石200kg，采用预铺方式和板框过滤机过滤发酵液，收集滤液7.3m3。
使用离心机采用二级逆流的方式进行萃取。滤液中首先加入破乳剂ZPC 1.8kg，甲基异丁基酮用量为2.6m3，加入25%氨水，然后萃取。萃取温度控制在30-40℃，一级萃取pH控制在8～8.5；二级萃取pH控制在9～9.5。萃余液效价为0.11mg/L时停止萃取。萃取液的体积为2.4m3。
萃取液通过装有碳酸钙的过滤设备，碳酸钙的用量为72kg。
选用多通道式陶瓷膜设备过滤萨菲菌素萃取液，膜材质为氧化钛，膜的孔径控制在0.02μm，其过滤方式是错流过滤。过滤过程中，温度控制在40-50℃，压力控制在0.2-0.3MPa。收集滤液2.3m3。
经超滤的溶液减压蒸馏，其压力控制在-0.01-0.1MPa，温度控制在60-70℃。减压蒸馏结束，收集固体66g。
实施例3
萨菲菌素发酵液10m3，发酵单位为7.4mg/L，加入去离子水，发酵液粘度降至3701Pa.s，升温至65℃，维持20min，然后冷却至室温；加入阳离子絮凝剂季铵化的聚丙烯酰胺20kg，搅拌20min；静置45min；加入30%磷酸溶液，首先调节pH至5.3，静置45min，继续调节pH至3.3，静置45min；加入助滤剂碳酸钙300kg，采用预铺方式和板框过滤机过滤发酵液，收集滤液7.2m3。
使用离心机采用二级逆流的方式进行萃取。滤液中首先加入破乳剂ZPT2.2kg，乙酸乙酯用量为2.9m3，加入30%氨水，然后萃取。萃取温度控制在30-40℃，一级萃取pH控制在8～8.5；二级萃取pH控制在9～9.5。萃余液效价为0.1mg/L时停止萃取。萃取液的体积为2.78m3。
萃取液通过装有碳酸钙的过滤设备，碳酸钙的用量为111kg。
选用多通道式陶瓷膜设备过滤萨菲菌素萃取液，膜材质为氧化锆，膜的孔径控制在0.01μm，其过滤方式是错流过滤。过滤过程中，温度控制在40-50℃，压力控制在0.2-0.3MPa。收集滤液2.6m3
经超滤的溶液减压蒸馏，其压力控制在-0.01-0.1MPa，温度控制在60-70℃。减压蒸馏结束，收集固体67g。
实施例4
萨菲菌素发酵液10m3，发酵单位为7.3mg/L，加入去离子水，发酵液粘度降至3674Pa.s，升温至67℃，维持25min，然后冷却至室温；加入阳离子絮凝剂季铵化的聚丙烯酰胺25kg，搅拌25min；静置50min；加入35%草酸溶液，首先调节pH至5.2，静置50min，继续调节pH至3.2，静置50min；加入助滤剂硅藻土400kg，采用预铺方式和板框过滤机过滤发酵液，收集滤液7.1m3。
使用离心机采用二级逆流的方式进行萃取。滤液中加入破乳剂ZPC2.5kg，醋酸丁酯用量为3.2m3，加入35%氨水，萃取温度控制在30-40℃，一级萃取pH控制在8～8.5；二级萃取pH控制在9～9.5。萃余液效价为0.11mg/L时停止萃取。萃取液的体积为3.1m3。
萃取液通过装有碳酸钙的过滤设备，碳酸钙的用量为155kg。
选用多通道式陶瓷膜设备过滤萨菲菌素萃取液，膜材质为氧化铝，膜的孔径控制在0.02μm，其过滤方式是错流过滤。过滤过程中，温度控制在40-50℃，压力控制在0.2-0.3MPa。收集滤液2.9m3。
经超滤的溶液减压蒸馏，其压力控制在-0.01-0.1MPa，温度控制在60-70℃。减压蒸馏结束，收集固体66g。
实施例5
萨菲菌素发酵液10m3，发酵单位为7.2mg/L，加入去离子水，发酵液粘度降至3567Pa.s，升温至70℃，维持30min，然后冷却至室温；加入阳离子絮凝剂季铵化的聚丙烯酰胺30kg，搅拌30min；静置30min；加入40%磷酸溶液，首先调节pH至5.0，静置60min，继续调节pH至3.0，静置60min；加入助滤剂碳酸钙500kg，采用预铺方式和板框过滤机过滤发酵液，收集滤液7m3。
使用离心机采用二级逆流的方式进行萃取。滤液中加入破乳剂ZPC2.8kg，氯仿用量为3.5m3，加入40%氨水，萃取温度控制在30-40℃，一级萃取pH控制在8～8.5；二级萃取pH控制在9～9.5。萃余液效价为0.1mg/L时停止萃取。萃取液的体积为3.2m3。
萃取液通过装有碳酸钙的过滤设备，碳酸钙的用量为192kg。
选用多通道式陶瓷膜设备过滤萨菲菌素萃取液，膜材质为氧化钛，膜的孔径控制在0.01μm，其过滤方式是错流过滤。过滤过程中，温度控制在40-50℃，压力控制在0.2-0.3MPa。收集滤液3.1m3
经超滤的溶液减压蒸馏，其压力控制在-0.01-0.1MPa，温度控制在60-70℃。减压蒸馏结束，收集固体63g。
Claims (10)
1.一种利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于工艺步骤为：
1）萨菲菌素发酵液预处理：
首先在萨菲菌素发酵液中加入去离子水，将发酵液粘度降至4000Pa.s以下，
升温至60-70℃，维持10-30min，然后冷却至室温，
加入阳离子絮凝剂，搅拌10-30min后再静置30～60min，
加入酸溶液，首先调节pH至5-5.5，静置30～60min，继续调节pH至3-3.5，静置30～60min，
加入助滤剂，采用预铺方式和板框过滤机过滤发酵液，收集滤液；
2）萃取：
在上述过程1）所得滤液中加入破乳剂、有机溶媒和20-40%氨水，然后采用二级逆流的方式进行萃取，收集萃取液；
3） 脱水
将上述过程2）所得萃取液用装有碳酸钙的过滤设备过滤，收集过滤液；
4） 超滤、减压蒸馏
将上述过程3）所得过滤液用多通道式陶瓷膜设备超滤，所得超滤液减压蒸馏即可。
2. 根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程1）中，所述阳离子絮凝剂为季铵化的聚丙烯酰胺，用量为1-3kg/m3。
3.根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程1）中，所述酸溶液为体积浓度为20-40%的磷酸或草酸。
4. 根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程1）中，所述助滤剂为硅藻土、珠光石或碳酸钙，用量为发酵液体积的1-5%；所述预铺方式是指在板框过滤机滤布上预先铺一层助滤剂。
5. 根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程2）中，所述破乳剂为十二烷基三甲基溴化铵或超高分子量破乳剂，用量为滤液体积的0.02-0.04%。
6. 根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程2）中，所述有机溶媒为醋酸丁酯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯或氯仿，用量为30～50%。
7. 根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程2)中，所述二级逆流萃取时，萃取温度控制在30-40℃，一级萃取pH控制在8～8.5，二级萃取pH控制在9～9.5，至萃余液效价低于滤液效价的2%时停止萃取。
8. 根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程3)中，所述碳酸钙的用量为2-6%。
9. 根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程4)中，所述多通道式陶瓷膜设备超滤过程中，以错流过滤方式实现，温度控制在40-50℃，压力控制在0.2-0.3MPa，陶瓷膜材质为氧化铝、氧化钛或氧化锆，膜的孔径控制在0.01或0.02μm，其过滤方式是错流过滤。
10. 根据权利要求1所述的利用萨菲菌素发酵液制备萨菲菌素粗品的方法，其特征在于过程4)中，所述减压蒸馏时，压力控制在-0.01-0.1MPa，温度控制在60-70℃。
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