CN104876935A - 2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用 - Google Patents

2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用。公开了2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；其合成方法：2-醛基吡咯与羟胺磺酸反应，产物水解，得N-氨基吡咯-2-甲酰胺；再与氯甲酸乙酯反应，再于甲醇钠存在的条件下，环合，再与氯化亚砜反应生成2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，其与R1取代的苯酚或硫酚进行反应，再与R2取代的苯胺反应即可。该化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药作为HIV逆转录酶抑制剂的应用；或在制备治疗HIV感染引起的疾病的药物中的应用。药物组合物，包括该化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。本发明的化合物具有HIV逆转录酶抑制活性。

Description

2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用。
背景技术
逆转录酶(Reverse Transcriptase，RT)是一类在RNA病毒中，能以单链RNA为模板合成DNA的酶。在部分RNA病毒中，要实现自身的扩增，先由RNA逆转录合成cDNA再由cDNA转录出RNA，作为蛋白质合成模板。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是一种RNA病毒，该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统失去抵抗力，从而导致各种疾病得以在人体内生存和发展，最后导致艾滋病的发生。因此，逆转录酶是抗HIV-1重要的分子靶点，逆转录酶抑制剂是目前针对艾滋病治疗的有效药物之一。
根据逆转录酶抑制剂的化学结构特点，一般将这些药物分为核苷类逆转录酶抑制剂(Nucleoside reversetranscriptase inhibitor，NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。NRTIs类药物长期服用产生的耐药现象和较大的副作用，限制了该类药物的临床应用。NNRTIs主要有亚酰胺硫脲类(Imidoylthiourea，ITU)，二芳基三嗪类(Diaryltriazines，DATA)和二芳基嘧啶类(Diarylpyrimidines，DAPY)。NNRTIs作用于非底物位点，药物具有高效低毒的优势。由于长期用药，使得NNRTIs与RT的结合位点产生突变而引起耐药，导致传统的NNRTIs失去对艾滋病的治疗效果，寻找新的NNRTIs，提高其治疗效果，是抗艾滋病药物研究的主要方向。
吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪化合物是一类较新颖的化合物，目前仅有J Med Chem.2009,52(23):7360-3.，合成化学,2009,17(3)：304-308，Bioorg Med Chem Lett.2010,20(17):5027-30.，Bioorg Med ChemLett.2011,,21(5):1425-8.，Bioorg Med Chem Lett.2014,24(16):3700-5.等作为蛋白激酶抑制剂的研究报道。因此，吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物作为一新的NNRTIs，对于发现新的艾滋病治疗药物，克服艾滋病治疗过程中因长期使用产生的临床耐药具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用。
本发明所采取的技术方案是：
2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物的结构式为：
其中，X为O或S；
该结构式中，R1和R2为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基、R1O-、R1R2N-、R1S(＝O)n-、R1R2NS(＝O)n-、R3C(＝O)-、R1R2NC(＝O)-、R1OC(＝O)-、R1OC(＝O)NR4-、R1S(＝O)nNR4-、R1R2NC(＝NR5)-、R1R2NC(＝CHNO2)-或R1S(＝O)(＝NR5)-；R1、R2、R3、R4及R5独立地选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基；n＝0-2。
R1、R2、R3、R4及R5中所含的氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的G1或G2取代；
G1、G2各自独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、5-6元杂环芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、5-7元杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、5-7元杂环芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、5-7元杂环芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、5-7元杂环芳氨基-CO-或C3-6杂脂环氨基-CO-。
2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物为下列化合物中的至少一种：
4-(4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2，6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2，4-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2,4-二氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(2-(4-环丙基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、
4-(2-(4-甲基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、
4-(4-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(2-(4-氰基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、
N-(4-环丙基苯基)-4-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、
N-(4-环丙基苯基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、
4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-N-(4-环丙基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
N-(4-环丙基苯基)-4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、
4-(4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰。
2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物的合成方法，步骤为：
将起始原料2-醛基吡咯(Ⅱ)与羟胺磺酸反应，生成N-氨基吡咯-2-氰(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)的腈基水解为酰胺生成N-氨基吡咯-2-甲酰胺(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)与氯甲酸乙酯反应生成2-氨甲酰吡咯基-1-氨基甲酸乙酯(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)在甲醇钠条件下环合生成2,4-二羟基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)与氯化亚砜反应生成2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)与R1取代的苯酚或硫酚进行反应生成化合物(Ⅷ)，化合物(Ⅷ)再与R2取代的苯胺反应，完成目标化合物(Ⅰ)的合成；
对应的合成路线为：
其中，式Ⅰ和式Ⅷ中的R1、R2、X与权利要求1的定义相同。
2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药作为HIV逆转录酶抑制剂的应用。
2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗HIV感染引起的疾病的药物中的应用。
一种药物组合物，包括2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
还包括药学上可接受的辅料。
所述的辅料包括下列物质中的至少一种：溶剂、抛射剂、增溶剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
本发明的有益效果是：本发明的化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，该化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物具有制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗HIV感染引起的疾病的药物中的应用前景。
具体实施方式
2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，该化合物的结构式为：
优选的，为：
式中：R1和R2为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基、R1O-、R1R2N-、R1S(＝O)n-、R1R2NS(＝O)n-、R3C(＝O)-、R1R2NC(＝O)-、R1OC(＝O)-、R1OC(＝O)NR4-、R1S(＝O)nNR4-、R1R2NC(＝NR5)-、R1R2NC(＝CHNO2)-或R1S(＝O)(＝NR5)-，且R中的H原子可独立地被一个或多个相同或不同的G1取代；R1、R2、R3、R4及R5各自独立地选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基；当R1和R2连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-6杂脂环，这个C3-6杂脂环可另外包含一个或多个O、N、S(＝O)n等杂原子；且R1、R2、R3、R4及R5中的每一个氢可独立地被一个或多个相同或不同的G2取代；n＝0-2。G1、G2独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、5-6元杂环芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、5-7元杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、5-7元杂环芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、5-7元杂环芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、5-7元杂环芳氨基-CO-或C3-6杂脂环氨基-CO-。
优选的，该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物为下列化合物中的至少一种：
优选的，2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物(包括消旋体，对映异构体)或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗HIV感染引起的疾病的药物中的应用。
本发明的化合物中的碱性基团可与酸成盐，这些酸成盐的例子包括：与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
另外，除非其它方面表明，本发明的2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其它方面表明，本发明2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其它方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
优选的，所述化合物(包括消旋体及对映异构体)或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药具有抑制逆转录酶活性，其IC50值小于5μM、优选的是小于2μM、更优选的是小于1μM、进一步优选的是小于500nM、更进一步优选的是小于300nM、再进一步优选的是小于200nM、再更进一步优选的是小于100nM、最优选的是小于50nM。本领域中的专业人员在一定的测试条件下很容易测定这些化合物的IC50值。
一种药物组合物，包括上述2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；还包括药学上可接受的辅料。
优选的，所述的辅料包括下列物质中的至少一种：溶剂、抛射剂、增溶剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
本发明的药物组合物可制成各种剂型：按照剂型的分散系统进行分类：具体来说，可以制成以下剂型：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型；按照形态分类，具体来说，可以制成以下剂型：液体剂型(如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等)，气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)，固体剂型(如散剂、丸剂、片剂、膜剂等)，半固体剂型(如软膏剂、栓剂、糊剂等)；按照给药途径分类：具体来说，可以制成以下剂型：经胃肠道给药的剂型、不经胃肠道给药的剂型。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成：
1.N－氨基-1H-吡咯-2-腈(Ⅲ)的合成
将2－醛基吡咯(Ⅱ)50.0克(0.53mol)，羟胺磺酸209克(1.86mol)和1500ml水在3000ml三口瓶中冰浴下搅拌溶解，控制温度0℃下滴加KOH溶液1000ml((5.25mol)。保持反应温度0℃，滴加完毕后反应4小时，用氯仿500ml分三次萃取，合并有机层，回收氯仿，过快速柱分离的目标产物24.0克。产率43％。MS:m/z(ESI+)108.2[M+H]+
2.N-氨基-1H-吡咯-2-甲酰胺(Ⅳ)的合成
将N－氨基-1H-吡咯-2-腈(Ⅲ)10.7克(0.1mol)加入到200ml KOH(2N)溶液室温搅拌12小时，在冰浴下用浓盐酸调至中性，有固体析出，过滤真空干燥，的固体物用30ml氯仿萃取，回收氯仿，过快速柱分离的目标产物4.0克，产率32％。MS:m/z(ESI+)126.2[M+H]+
3. 2-氨甲酰吡咯基-1-氨基甲酸乙酯(Ⅴ)的合成
将N-氨基-1H-吡咯-2-甲酰氨(Ⅳ)4.0克(0.032mol)投入到100ml三口瓶中，加入1,4-二氧六环100ml,滴加催化量的吡啶0.5ml,室温滴加氯甲酸乙酯5.2克(0.048mol)，滴加完毕后回流3-4小时，减压回收溶解，加入10ml水搅拌数分钟后过滤干燥的固体物产物6.2克，产率98％。MS:m/z(ESI+)198.3[M+H]+
4. 2,4-二羟基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Ⅵ)的合成。
将2-氨甲酰吡咯基-1-氨基甲酸乙酯(Ⅴ)3.94克(0.02mol)，乙醇钠2.73克(0.03mol)，乙醇150ml加热回流3小时，回收乙醇，加入100ml，用浓盐酸调至中性，过滤干燥得白色固体2.27克，产率75％。MS:m/z(ESI+)152.1[M+H]+
5. 2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Ⅶ)的合成
将2,4-二羟基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Ⅵ)2.27克(0.015mol)，氯化亚砜1.9克(0.016mol)微波合成管中，控温150℃反应10分钟，反应物直接用30ml乙酸乙酯洗涤过滤干燥，得2.9克固体,产率98％。MS:m/z(ESI+)190.2[M+H]+
实施例1
4-(4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
将2，4，6-三甲基苯酚150mg(1.1mol)溶于10ml氯仿，加入27mg NaH(1.1mmol，60％),室温搅拌数分钟后，加入2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪188mg(1mmol)，室温反应12小时，过滤干燥得固体物258.3mg，产率90％。MS:m/z(ESI+)336.4[M+H]+
步骤2、4-(4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
2-氯-(4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪150mg(0.52mol)溶于5ml四氢呋喃，加入4-氨基苯甲腈184mg(1.56mmol)，三氟乙酸0.2ml(2.6mmol)，加热到90℃反应24小时，冷却加到40ml水中，用NaOH调至中性，用乙酸乙酯萃取(3X50mol)，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物采用硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM:2/98→10/90)得目标化合物130mg，产率68％。MS:m/z(ESI+)418.3[M+H]+
实施例2
4-(4-(2，6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2氯-(4-(2，6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)306.2[M+H]+
步骤2、4-(4-(2，6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)388.2[M+H]+
实施例3
4-(4-(2，4-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯－(4-(2，4-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)274.2[M+H]+
步骤2、4-(4-(2，4-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)355.3[M+H]
实施例4
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)291.2[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)274.5[M+H]+
实施例5
4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯－(4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)308.3[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)389.1[M+H]+
实施例6
4-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯(4-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)354.4[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)436.2[M+H]+
实施例7
4-(4-(2,4-二氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-(2,4-二氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)328.2M+H]+
步骤2、4-(4-(2,4-二氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)410.3[M+H]+
实施例8
4-(4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯(4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)312.1[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)394.3[M+H]+
实施例9
4-(4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰合成
步骤1、2-氯－(4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)357.2[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)441.5[M+H]+
实施例10
4-(4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰合成
步骤1、2-氯－(4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)357.4[M+H]+
步骤2、4-(4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)441.8[M+H]+
实施例11
4-(4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)352.7[M+H]+
步骤2、4-(4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)434.3[M+H]+
实施例12
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-氟-2,6-二甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)340.5[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)422.5[M+H]+
实施例13
4-(4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)315.9[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)396.5[M+H]+
实施例14
4-(4-(4-环丙基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-环丙基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)301.9[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-环丙基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)382.5[M+H]+
实施例15
4-(4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)299.9[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)381.5[M+H]+
实施例16
4-(4-(4-氰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-氰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)285.9[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-氰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)367.5[M+H]+
实施例17
4-(4-(4-乙酰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-乙酰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)316.8[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-乙酰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)398.4[M+H]+
实施例18
4-(4-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
步骤1、2-氯-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)302.8[M+H]+
步骤2、4-(4-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)384.4[M+H]+
实施例19
4-(2-(4-氟苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
步骤1、4-(2-氯-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)299.7[M+H]+
步骤2、4-(2-(4-氟苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)374.4[M+H]+
实施例20
4-(2-(4-氯苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
步骤1、4-(2-氯-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)299.7[M+H]+
步骤2、4-(2-(4-氯苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)390.9[M+H]+
实施例21
4-(2-(p-苯甲胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
步骤1、4-(2-氯-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤1相同；MS:m/z(ESI+)299.7[M+H]+
步骤2、4-(2-(p-苯甲胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰的合成
合成方法与实施例1的步骤2相同；MS:m/z(ESI+)374.4[M+H]+
实施例22
本例为上述实施例所制得的化合物抑制HIV-1细胞复制活性的效果实验，具体实验由比利时鲁汶大学Rega研究所微生物与免疫学研究室测试。
测试方法：
将上述制备化合物和对照化合物用DMSO溶解或水溶液溶解，用磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，备用。
将MT-4细胞悬液均匀的铺在96孔板中，每孔细胞数约为3x105个，取100μL不同浓度的样品液分别加入到不同的细胞悬液，用不同浓度的化合物的溶液在37℃预配养lh。然后向其中加入100μL的病毒稀释液，并于37℃再培养1h。培养结束后用缓冲溶液洗涤三次，加入不同浓度的化合物溶液，在37℃含5％C02的培养箱中培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养基补充培养液。每种培养液条件重复三次。培养液每天用反向光学显微镜监控。第五天左右病毒感染后导致细胞病变。药物抑制浓度是以药物对病毒细胞病变作用产生50％抑制作用(EC50)而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC50)表示。值得注意的是，配置化合物溶液时，当化合物水溶性较差需要加入DMSO才能溶解时，由于DMSO能使细胞致死，所以与水的体积比一般低于10％(而MT-4细胞培养介质中DMSO最终浓度应小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物的抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液的抗病毒活性对比空白实验也应该平行操作进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在细胞中复制所需浓度。
实验结果见下表。
表1：本发明的化合物对HIV的抑制活性和细胞毒性
化合物 HIV-1(ⅢB)EC50值,μM CC50值,μM, SI(CC50/EC50)
实施例1 0.089 120.6 1355.1
实施例2 0.365 135.4 371.0
实施例3 0.590 110.7 187.6
实施例4 0.039 140.9 3612.8
实施例5 0.077 80.2 1041.6
实施例6 0.128 30.5 238.3
实施例7 0.303 42.3 139.6
实施例8 0.123 32.1 260.9
实施例9 0.153 42.1 275.2
实施例10 0.225 45.3 201.3
实施例11 0.176 102.5 582.4
实施例12 0.393 195.2 496.6
实施例13 0.068 205.3 3019.1
实施例14 0.069 175.3 2540.5
实施例15 0.063 230.5 36583.7
实施例16 0.039 180.8 4635.9
实施例17 0.189 204.7 1083.1
实施例18 0.273 187.3 686.1
实施例19 0.027 210.5 7796.8
实施例20 0.203 198.3 976.8
实施例21 0.926 105.6 114.0
Nevirapine 0.071 21.3 300

Claims (9)

1.2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于：该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物的结构式为：
其中，X为O或S；
该结构式中，R1和R2为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基、R1O-、R1R2N-、R1S(＝O)n-、R1R2NS(＝O)n-、R3C(＝O)-、R1R2NC(＝O)-、R1OC(＝O)-、R1OC(＝O)NR4-、R1S(＝O)nNR4-、R1R2NC(＝NR5)-、R1R2NC(＝CHNO2)-或R1S(＝O)(＝NR5)-；R1、R2、R3、R4及R5独立地选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基；n＝0-2。
2.根据权利要求1所述的2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于：
R1、R2、R3、R4及R5中所含的氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的G1或G2取代；
G1、G2各自独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、5-6元杂环芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、5-7元杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、5-7元杂环芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、5-7元杂环芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、5-7元杂环芳氨基-CO-或C3-6杂脂环氨基-CO-。
3.根据权利要求1或2所述的2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于：该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物为下列化合物中的至少一种：
4-(4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2，6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2，4-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2,4-二氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(2-(4-环丙基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、
4-(2-(4-甲基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、
4-(4-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(2-(4-氰基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、
N-(4-环丙基苯基)-4-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、
N-(4-环丙基苯基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、
4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-N-(4-环丙基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、
N-(4-环丙基苯基)-4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、
4-(4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰。
4.2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物的合成方法，其特征在于：步骤为：
将起始原料2-醛基吡咯(Ⅱ)与羟胺磺酸反应，生成N-氨基吡咯-2-氰(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)的腈基水解为酰胺生成N-氨基吡咯-2-甲酰胺(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)与氯甲酸乙酯反应生成2-氨甲酰吡咯基-1-氨基甲酸乙酯(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)在醇钠存在条件下环合生成2,4-二羟基-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)与氯化亚砜反应生成2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)与R1取代的苯酚或硫酚进行反应生成化合物(Ⅷ)，化合物(Ⅷ)再与R2取代的苯胺反应，完成目标化合物(Ⅰ)的合成；
对应的合成路线为：
其中，式Ⅰ和式Ⅷ中的R1、R2、X与权利要求1或2中的定义相同。
5.权利要求3中所述的2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药作为HIV逆转录酶抑制剂的应用。
6.权利要求3中所述的2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗HIV感染引起的疾病的药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求3所述的：2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
8.根据权利要求7所述的一种药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的一种药物组合物，其特征在于：所述的辅料包括下列物质中的至少一种：溶剂、抛射剂、增溶剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
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