CN104860898A - 3-芳基噁二唑类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种3-芳基噁二唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。所述的3-芳基噁二唑类化合物结构式如下，其变量如说明书和权利要求书所述。本发明的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。

Description

3-芳基噁二唑类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种3-芳基噁二唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4（CA-4）是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐（CA-4P）已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R.,et al.Experiential,1989,45,209;Nam N.H.Current Medicinal Chemistry,2003,10,1697;Tron G.C.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(11),3033-3044.
3-芳基噁二唑类化合物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即3-芳基噁二唑类化合物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明涉及定义如下的通式M的化合物：
其中,
X为C=O、CH-OH、C=N-OH、C=N-OMe;
Y为
R1～R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子。本发明优选涉及定义如下的通式M的化合物：
其中,
X为C=O、CH-OH、C=N-OH、C=N-OMe;
Y为
R1～R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子。本发明特别还优选涉及定义如下的通式M的化合物：
其中,
X为C=O、CH-OH、C=N-OH、C=N-OMe;
Y为
R1～R6各自独立地为氢、甲基、甲氧基、卤素原子。
本发明的化合物还包括上述结构式所示化合物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该化合物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇
化合物2
(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物3
(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟化合物4
(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲氧基甲酮肟
化合物5
(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)乙氧基甲
酮肟
化合物6
(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇
化合物7
(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物8
(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氯苯基）甲醇
化合物9
(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮
化合物10
(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇
化合物11
(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲酮
化合物12
(3-(2-氯吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇
化合物13
(3-(3-氯吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物14
(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇
化合物15
(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲酮
化合物16
(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇
化合物17
(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物18
(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇
化合物19
(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲酮
化合物20
(3-(2-噻唑基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
本发明的3-芳基噁二唑类化合物可以按照以下反应路线合成得到：
3-芳基噁二唑类化合物（Ⅰ）的制备
将芳基羟基酸、N-羟基苯甲脒、HOBt和EDC·HCl依次加入到微波瓶中，再加入乙腈，搅拌溶解，室温反应0.5h;待反应完后，加入甲苯，微波130℃反应0.5h;反应完毕后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅰ。收率35%～45%。
3-芳基-5-芳酰基-噁二唑类化合物（Ⅱ）的制备
将3-芳基噁二唑类化合物（Ⅰ）溶于二氯甲烷中，加入PCC，室温反应2h;反应完毕后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅱ。收率75%～80%。
3-芳基噁二唑类化合物（Ⅲ）的制备
将3-芳基-5-芳酰基-噁二唑类化合物（Ⅱ）溶于无水乙醇中，加入盐酸（甲氧）羟胺和碳酸钾，回流反应10h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物（Ⅲ），收率75%～85%。
本发明所提供的3-芳基噁二唑类化合物制备方法简单可行，收率较好。
3-芳基噁二唑类化合物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、BrukerARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由BrukeeEsqure2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇（化合物1）的制备
将3，4，5-三甲氧基苯基羟基酸（0.050g,0.206mmol）、N-羟基-4-甲基苯甲脒（0.030g,0.206mmol）、HOBt（0.031g，0.226mmol）、EDC·HCl（0.382g,0.206mmol）依次加入微波反应瓶中，加入乙腈10ml,搅拌溶解后，35℃反应0.5h，待反应完后，加入甲苯，微波130℃反应0.5h。反应完毕后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物1。收率35.6%。[M+H]+=355.0,[M+Na]+=377.0
实施例2：(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮（化合物2）的制备
将化合物1（0.050g,0.1369mmol）溶于50ml二氯甲烷中，加入PCC（0.071g,0.2738mmol），室温反应2h。反应完毕后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物2。收率75.7%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.44(3H,s),3.97(6H,s),4.00(3H,s),7.34(2H,d),7.83(2H,s),8.05(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=355.0,[M+Na]+=377.0
实施例3:(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟（化合物3）的制备
将化合物2（0.050g,0.1410mmol）溶于50ml无水乙醇中，加入盐酸羟胺（0.024g,0.3530mmol）和碳酸钾（0.049g,0.3530mmol），回流反应10h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物3，收率81.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.40(3H,s),2.44(2H,s),3.85(9H,d),3.92(6H,d),6.87(2H,s),6.96(1H,s),7.27(1H,d),7.33(2H,d),7.99(1H,d),8.05(2H,d),10.28(0.8H,s),10.69(1H,s);MS(ESI):[M+H]+=370.1,[M+Na]+=392.0
实施例4：(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲氧基甲酮肟（化合物4）的制备
将化合物3（0.050g,0.135mmol）溶于50ml无水乙醇中，加入硫酸二甲酯（0.052g,0.338mmol）和碳酸钾(0.047g,0.353mmol)，回流反应2h。减压蒸除溶剂,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥,经柱层析分离纯化得到化合物5,收率81.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),3.86(9H,d),4.10(3H,s),6.81(2H,s),7.32(2H,d),8.05(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=384.1,[M+Na]+=406.0
实施例5:(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)乙氧基甲酮肟（化合物5）的制备
除了使用相应的原料外,以实施例4相同的方法制备化合物5,收率为79.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,t),2.40(3H,s),3.87(6H,s),3.93(3H,s),4.46(2H,q),6.89(2H,s),7.29(2H,s),8.00(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=398.1,[M+Na]+=420.1
实施例6：(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇（化合物6）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物6，收率为38.9%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.83(9H,d),6.00(1H,s),6.75(2H,s),7.47(1H,s),7.49(2H,s),8.07(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=343.1,[M+Na]+=365.1
实施例7：(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮（化合物7）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物7，收率为44.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.98(9H,d),7.53(1H,s),7.55(2H,s),7.85(2H,s),8.21(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=341.1,[M+Na]+=363.1
实施例8：(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氯苯基)甲醇（化合物8）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物8，收率为39.4%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.40(3H,s),6.04(1H,s),7.27(2H,d),7.37(2H,d),7.46(2H,d),7.94(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=301.0,[M+Na]+=323.0
实施例9：(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮（化合物9）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物9，收率为34.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.44(3H,s),7.33(2H,d),7.57(2H,t),8.06(2H,d),8.45(2H,q)
实施例10：(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇（化合物10）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物10，收率为37.6%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s),3.89(9H,d),6.02(1H,s),7.17(2H,d),7.29(2H,d),7.37(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=357.0,[M+Na]+=379.0
实施例11：(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲酮（化合物11）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物11，收率为44.8%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(3H,s),3.93(9H,d),7.36(2H,d),7.42(2H,s),8.26(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=355.1,[M+Na]+=377.1
实施例12：(3-(2-氯吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基）甲醇（化合物12）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物12，收率为40.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.83(9H,d),6.05(1H,s),6.74(2H,s),7.87(1H,d),8.00(1H,s),8.52(1H,d);MS(ESI):[M+H]+=378.0
实施例13：(3-(2-氯吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮（化合物13）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物13，收率为40.9%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.99(9H,d),7.75(2H,s),7.96(1H,q),8.07(1H,s),8.61(1H,d),8.52(1H,d);MS(ESI):[M+H]+=375.0,[M+Na]+=397.9
实施例14：(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇（化合物14）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物14，收率为38.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30(3H,s),3.92(1H,s),6.01(1H,s),7.15(2H,d),7.40(5H,m),8.02(2H,m);MS(ESI):[M+H]+=267.0
实施例15：(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲酮（化合物15）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物15，收率为36.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.46(3H,s),7.36(2H,d),7.53(3H,m),8.18(2H,q),8.35(2H,d);
实施例16：(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲醇（化合物16）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物16，收率为37.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(2H,d),6.97(1H,d),6.74(2H,s),5.99(1H,s),3.84(12H,d);MS(ESI):[M+H]+=374.1,[M+Na]+=396.1
实施例17：(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮（化合物17）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物17，收率为36.0%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.87(3H,s),3.98(9H,d),6.99(2H,d),7.81(2H,s),8.09(2H,t);MS(ESI):[M+H]+=371.0,[M+Na]+=393.0
实施例18：(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇（化合物18）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物18，收率为41.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(3H,s),3.84(3H,s),6.00(1H,s),6.94(2H,s),7.17(2H,d),7.37(2H,d),7.98(2H,d);
实施例19：(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇（化合物19）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物19，收率为44.9%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.33(3H,d),2.39(3H,s),6.01(1H,s),7.18(2H,d),7.25(2H,d),7.37(2H,d),7.94(2H,d);
实施例20：(3-(2-噻唑基)-1,2,4-噁二唑-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮（化合物20）的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物20，收率为35.2%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.98(9H,d),7.19(1H,m),7.56(1H,m),7.80(2H,s),7.89(1H,m),8.05(2H,d);MS(ESI):[M+H]+=346.9,[M+Na]+=368.9
实施例21：
本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物阿霉素(DOX)为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐（micoculturetetrozolium,MTT）还原法
细胞株：人胃癌细胞株SGC cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率（10μg/mL）见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐（micoculturetetrozolium,MTT）还原法
细胞株：人肺腺癌A549cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率（10μg/mL）见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-3
筛选方法：四氮唑盐（micoculturetetrozolium,MTT）还原法
细胞株：人结肠癌细胞株HT cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率（10μg/mL）见表-1。
表-1

Claims (8)

1.通式M的3-芳基噁二唑类化合物，
其中，
X为C=O、CH-OH 、C=N-OH、C=N-OMe;
Y为
R1～R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子。
2.根据权利要求1所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于： 
R1～R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子。
3.根据权利要求1或2所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于： 
R1～R6各自独立地为氢、甲基、甲氧基、卤素原子。
4.根据权利要求1～3任何一项所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于：
该类化合物还包括3-芳基噁二唑类化合物所形成的在药学上可接受的盐及其水合物。
5.根据权利要求4所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于：
所形成的在药学上可接受的无毒盐为该化合物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
6.根据权利要求5所述的3-芳基噁二唑类化合物，其特征在于：
其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
7.一种如权利要求1所述的3-芳基噁二唑类化合物的制备方法，其特征在于：
3-芳基噁二唑类化合物（Ⅰ）的制备
将芳基羟基酸、N-羟基苯甲脒、HOBt和EDC·HCl依次加入到微波瓶中，再加入乙腈，搅拌溶解，室温反应0.5h; 待反应完后，加入甲苯，微波130℃反应0.5h; 反应完毕后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅰ；
3-芳基-5-芳酰基-噁二唑类化合物（Ⅱ）的制备
将3-芳基噁二唑类化合物（Ⅰ）溶于二氯甲烷中，加入PCC，室温反应2h; 反应完毕后，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物Ⅱ；
3-芳基噁二唑类化合物（Ⅲ）的制备
将3-芳基-5-芳酰基-噁二唑类化合物（Ⅱ）溶于无水乙醇中，加入盐酸（甲氧）羟胺和碳酸钾，回流反应10h，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化得到化合物（Ⅲ）。
8.权利要求1～3中任何一项所述的3-芳基噁二唑类化合物或权利要求4～6任何一项所述的可药用的盐及其水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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