CN114401711A - 1,2,4-噁二唑衍生物的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种固体制剂，其包括：‑至少一种式(I)的1,2,4‑噁二唑衍生物：其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1至C3烷基、C1至C3卤代烷基、C1至C3烷氧基和C1至C3硫代烷基；和‑柠檬酸和/或糖精，其中，固体制剂中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4‑噁二唑衍生物的量之间的摩尔比为约2至约20。本发明还涉及制备根据本发明的固体组合物的方法和提高式(I)的1,2,4‑噁二唑衍生物的物理稳定性的方法。

Description

1,2,4-噁二唑衍生物的固体制剂
技术领域
本发明涉及包含正好两个单环叔胺基团的1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精的固体制剂。
本发明还涉及制备根据本发明的固体组合物的方法，其包括将包含正好两个单环叔胺基团的1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的步骤；还涉及能够从所述方法获得的固体制剂。
本发明还涉及提高包含正好两个单环叔胺基团的1,2,4-噁二唑衍生物的物理稳定性的方法，包括将1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的步骤。
背景技术
心血管代谢疾病是世界上最常见的死亡原因之一。它们占癌症和慢性呼吸道疾病的所有死亡人数的32％，影响超过1亿人。预计到2030年它将导致超过2500万人死亡，而2005年为1750万人。据估计，在美国，四分之一的成年人受到影响，而在欧洲，它影响了15％的成年人。
一种广泛存在的心血管代谢疾病是2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病。这种糖尿病是最常见的形式，因为它影响了大约90％的糖尿病患者。这种疾病影响所有年龄段，但其频率随着年龄的增长而增加。例如，美国65岁以上和法国75岁以上的发病率为25％。在全球范围内，成人糖尿病发病率从1980年的4.7％上升至2015年的8.5％。估计每年与糖尿病直接相关的死亡人数为160万人。此外，最近的研究表明，在60％的病例中，糖尿病与许多其他心血管代谢危险因素的出现有关，例如高血压、超重甚至肥胖以及血脂异常。因此，寻找2型糖尿病的治疗方法在今天仍然是一项重大挑战。
已知GLP-1肽受体与心血管疾病和饮食失调例如糖尿病、肥胖或厌食有关。此外，GLP-1受体还直接和间接参与脑部疾病，尤其是神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病，神经疾病例如精神分裂症，以及情感障碍。因此，专利申请WO2012/101292A1(VIVIABIOTECH SL)公开了用于预防和/或治疗其中GLP-1受体参与或介导的疾病的1,2,4-噁二唑衍生物，其可用于治疗糖尿病。
然而，所公开的1,2,4-噁二唑衍生物不适于广泛的医疗用途，因为它们以油或易潮解的固体的形式存在。这种物理形式对由这些活性成分进行的药物的工业制备方法有很大的限制，因为油或易潮解的固体既不便于处理(转移、混合、清洁)也不便于质量控制(例如，在线自动分析)，特别是与均质和稳定的液体或粉末相比。油或易潮解的固体也使得在活性成分的制备和包含其的药物组合物的进一步制备之间的储存更加困难。
因此，获得具有更方便的物理形式的如WO2012/101292A1中公开的1,2,4-噁二唑衍生物将是有利的。
申请人为解决1,2,4-噁二唑衍生物的物理稳定性的技术问题进行了深入研究。特别是，曾尝试利用1,2,4-噁二唑衍生物中叔胺官能团的存在来制备单加成盐或二加成盐，这可能会稳定1,2,4-噁二唑衍生物的分子内结构。令人失望的是，在大多数情况下，将有机或无机酸与1,2,4-噁二唑衍生物接触会产生另一种黏糊糊的油或达到快速潮解的吸湿性固体(如下文的比较例所示)。因此，1,2,4-噁二唑衍生物的物理稳定的加成盐似乎不容易形成。
然而，申请人出人意料地发现，固体制剂可以通过将柠檬酸和/或糖精与包含两个单环叔胺基团的1,2,4-噁二唑衍生物混合来获得，并且由此制备的固体制剂保持了出乎意料的随时间的物理稳定性。
发明内容
本发明涉及一种固体制剂，其包含约75％重量/重量至约100％重量/重量的：
-至少一种式(I)的1,2,4-噁二唑衍生物：
Figure BDA0003544838290000021
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1至C3烷基、C1至C3卤代烷基、C1至C3烷氧基和C1至C3硫代烷基；和
-柠檬酸和/或糖精，
其中，固体制剂中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的摩尔比为约2至约20。
本发明还涉及一种固体制剂，其可以通过将至少一种上文定义的1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合来获得，其中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始的摩尔比为约2至约20，并且其中固体制剂包含总量为约75％重量/重量至约100％重量/重量的1,2,4-噁二唑衍生物和柠檬酸和/或糖精。
根据一个实施方案，R1、R2、R4和R5是氢并且R3是C1至C3卤代烷基；优选C1至C3氟代烷基。
在一个实施方案中，1,2,4-噁二唑衍生物是式(A)的化合物：
Figure BDA0003544838290000031
根据一个实施方案，所述的摩尔比为约2至约10。在一个实施方案中，所述的摩尔比为约2至约5。在一个具体实施方案中，所述的摩尔比为约2。
本发明还涉及制备根据本发明的固体组合物的方法，包括将至少一种如上文定义的1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的步骤，其中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始的摩尔比为约2至约20；优选为约2至约5。
本发明还涉及提高至少一种如上文所定义的1,2,4-噁二唑衍生物的物理稳定性的方法，包括将1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的步骤，其中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始的摩尔比为约2至约20，优选为约2至约5，并且其中混合步骤期间不存在溶剂。根据一个实施方案，混合是搅拌和/或研磨。
本发明还涉及包含根据本发明的固体制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据一个实施方案，所述至少一种药学上可接受的赋形剂不含柠檬酸和不含糖精。本发明还涉及根据本发明的固体制剂或根据本发明的药物组合物，其用作药物。
本发明还涉及根据本发明的固体制剂或根据本发明的药物组合物，其用于治疗和/或预防其中GLP-1受体参与或介导的疾病。根据一个实施方案，所述疾病选自：代谢紊乱，例如糖尿病或肥胖；由代谢紊乱引起或与之相关的疾病，例如糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、青光眼、白内障、糖尿病肾病或糖尿病足溃疡；心血管疾病，例如冠状动脉疾病、中风、心力衰竭、高血压性心脏病或先天性心脏病；神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、多系统萎缩症、亨廷顿病、视神经变性和运动障碍、神经肌肉障碍或认知缺陷；和神经或神经精神疾病，例如癫痫、精神分裂症、双相障碍、抑郁症或疼痛。
定义
在本发明中，下列术语具有以下含义。
-数字前的“约”是指该数字上下浮动10％。
-“烷氧基”是指式-O-烷基的基团。
-“烷基”是指具有1至12个碳原子，优选1至6个碳原子，更优选1至3个碳原子的任何饱和直链或带支链的烃链。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基或异戊基)，或己基及其异构体(例如正己基或异己基)。优选地，烷基为乙基或甲基；更优选为甲基。
-“胺”是指包含-NH2(伯胺)、-NHR(仲胺)或-NRR'(叔胺)官能团的基团，其中R和R'各自不同于氢。优选地，R和R'独立地是烷基。胺可以是直链或带支链的、脂环或环状(单环或多环)。
-“潮解”是指固体物质吸收环境水分(存在于空气中的H2O)直到它溶解在吸收的液体中形成溶液的过程。当通过吸收形成的溶液的蒸气压低于空气中水蒸气的分压时，潮解就会发生。从空气中吸收水分直至溶解点的物质称为“易潮解的”。从空气中吸收水分但不一定到达溶解点的物质称为“吸湿的”。
-“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子已被选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代。优选地，卤代烷基中的每个卤素原子是氟，即，卤代烷基是“氟代烷基”。
-“吸湿”是指固体物质吸收环境水分(空气中存在的H2O)的过程。如果物质最终溶解在被吸收的液体中形成溶液，则吸湿称为“潮解”。从空气中吸收水分但不一定到达溶解点的物质称为“吸湿的”。
-与组合物的成分结合使用的“药学上可接受的”是指药物组合物的成分彼此相容并且对施用药物组合物的对象无害。
-“药学上可接受的赋形剂”是指当施用于对象，优选人时不会产生有害、过敏或其他不良反应的赋形剂或载体。它包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对于人体施用的，制剂应符合监管机构例如食品和药物管理局(FDA)办公室或欧洲药品管理局(EMA)要求的无菌、产热原性、一般安全性和纯度标准。
-“药物组合物”是指包含至少一种药物活性剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。药物组合物用于治疗用途，并且与健康有关。特别地，药物组合物可用于治疗选自饮食失调的疾病，例如肥胖。
-固体物质的“物理稳定性”是指该物质在室温(约20℃)空气中不潮解和不熔化。当物质的熔点高于环境温度时，避免了固体物质的熔化。当至少90％重量/重量，优选至少95％重量/重量，更优选至少99％重量/重量，进一步更优选至少99.9％重量/重量，进一步更优选至少99.99％重量/重量的物质既不潮解也不熔化时，认为达到物理稳定。优选地，物理稳定的物质的吸湿性应该低。
-“固体”是指在大气压(1atm，即101325Pa)下熔点高于25℃的物质。
-“比表面积”是指每单位质量的物质的总表面积(m2/g)。例如，它可以通过BET(Brunauer、Emmett和Teller)分析来衡量。
-“对象”是指温血动物，优选哺乳动物，更优选人类。优选地，对象是患者，即，正在等待接受或正在接受医疗护理或者是/将成为医疗程序的对象的对象。例如，对象可以因饮食失调例如肥胖而被治疗。
-“治疗剂”、“活性剂”和“药物活性剂”是同义词，是指治疗用途的化合物，并且涉及健康。特别是，治疗剂可用于治疗饮食失调，例如肥胖。
-“硫代烷基”是指式-S-烷基的基团。
-“治疗”或“缓解”是指治疗性治疗和预防措施；其目的是预防或减缓(减轻)有需要的对象的目标疾病或病症。需要治疗的对象包括已经患有疾病或病症以及有患有疾病的倾向或需要预防疾病的对象。如果在接受治疗量的根据本发明的化合物或组合物后，对象显示出以下一种或多于一种指标的可观察的和/或可测量的减少或消除，则对象的疾病成功被“治疗”：病原细胞的数量减少；总细胞中病原细胞的百分比降低；与特定疾病或病症相关的一种或多于一种症状在一定程度上缓解；发病率和死亡率降低；和/或活组织品质改善。用于评估疾病的成功治疗和改善的上述指标很容易通过医生熟悉的常规程序测量。例如，疾病可以选自饮食失调，例如肥胖。
具体实施方式
固体制剂
本发明涉及一种固体制剂，其包括：
-包含正好两个单环叔胺基团的1,2,4-噁二唑衍生物和
-柠檬酸和/或糖精，
其中，固体制剂中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的摩尔比高于约2或等于约2。
本发明还涉及一种固体制剂，其能够通过混合以下物质获得：
-包含正好两个单环叔胺基团的1,2,4噁二唑衍生物和
-柠檬酸和/或糖精，
其中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始摩尔比高于约2或等于约2。
根据一个实施方案，混合步骤期间不存在溶剂。在一个实施方案中，混合步骤期间不存在除1,2,4-噁二唑衍生物和柠檬酸和/或糖精之外的物质。
根据一个实施方案，1,2,4-噁二唑衍生物是式(I-0)的化合物：
Figure BDA0003544838290000061
其中R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢、C1至C3烷基、C1至C3卤代烷基、C1至C3烷氧基和C1至C3硫代烷基。
在一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自独立地选自氢和C1至C3卤代烷基；优选地，C1至C3卤代烷基是C1至C3氟代烷基；更优选地是包含正好三个氟原子的C1至C3氟代烷基，例如三氟甲基。在一个实施方案中，R3是C1至C3卤代烷基；优选是C1至C3氟代烷基；更优选是包含正好三个氟原子的C1至C3氟代烷基，例如三氟甲基。
在一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的至少两个是氢。在一个具体实施方案中，R1和R5是氢。在一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的至少四个是氢。在一个具体实施方案中，R1，R2，R4和R5是氢。
在一个优选的实施方案中，1,2,4-噁二唑衍生物是式(A)的4-((1-((3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)甲基)吗啉(以下简称“化合物A”)：
Figure BDA0003544838290000071
化合物A使用
Figure BDA0003544838290000072
Professional 15.0(PerkinElmer)命名。
柠檬酸或下式的“2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸”(C6H8O7,CAS[77-92-9])：
Figure BDA0003544838290000073
是一种弱有机酸(酸基团在25℃时的pKa为5.2、4.3和3.0)，天然存在于柑橘类水果中。
糖精或“邻磺酰苯酰亚胺”或下式的“1,1-二氧基-1,2-苯并噻唑-3-酮”(C7H5NO3S，CAS[81-07-2])：
Figure BDA0003544838290000074
是一种弱有机酸(25℃时pKa为1.6)，采用合成化学方法制造。
本公开中对“1,2,4-噁二唑衍生物”、“柠檬酸”或“糖精”的任何提及包括其任何对映异构体和溶剂化物。本公开中对“1,2,4-噁二唑衍生物”、“柠檬酸”或“糖精”的任何提及包括其任何盐，优选其药学上可接受的盐。对“化合物”(例如，“1,2,4-噁二唑衍生物”)的任何提及都应解释为“至少一种化合物”，因此包括1,2,4-噁二唑衍生物、对映异构体、溶剂化物和/或其盐中的两种或多于两种的任何混合物。
根据一个实施方案，固体制剂包含约50％重量/重量或大于50％重量/重量的1,2,4-噁二唑衍生物和柠檬酸和/或糖精(即，1,2,4-噁二唑衍生物和柠檬酸和/或糖精的总量占固体组合物总重量的至少约50％)。在一个实施方案中，固体制剂包含总量为约75％重量/重量至约100％重量/重量，优选约85％重量/重量至99％重量/重量，更优选约90％重量/重量至98％重量/重量，进一步优选约95％重量/重量至97％重量/重量，进一步优选约95％重量/重量至96％重量/重量的1,2,4-噁二唑衍生物和柠檬酸和/或糖精。在这些实施方案中，“重量/重量”是指“相对于固体制剂总重量的重量比”。在一个实施方案中，固体制剂由1,2,4-噁二唑衍生物和柠檬酸和/或糖精组成。
根据一个实施方案，固体制剂包含1,2,4-噁二唑衍生物的单柠檬酸盐或二柠檬酸盐。在一个实施方案中，固体制剂包含1,2,4-噁二唑衍生物的二柠檬酸盐。根据一个实施方案，固体制剂包含1,2,4-噁二唑衍生物的单糖精盐或双糖精盐。在一个实施方案中，固体制剂包含1,2,4-噁二唑衍生物的双糖精盐。在一个实施方案中，固体制剂包含1,2,4-噁二唑衍生物的单柠檬酸盐和单糖精盐。
在一个实施方案中，固体制剂包含或组成为：
-1,2,4-噁二唑衍生物和/或其盐，和
-(柠檬酸和/或其盐)和/或(糖精和/或其盐)。
根据一个实施方案，柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量在固体制剂中的摩尔比或其初始摩尔比低于或等于约100。在一个实施方案中，摩尔比为约2至约20。在一个具体实施方案中，摩尔比为约2至约10。在一个更具体的实施方案中，摩尔比为约2至约5。在一个更具体的实施方案中，摩尔比为约2、约3、约4或约5。在一个更具体的实施方案中，摩尔比为约2至约3。在一个更具体的实施方案中，摩尔比为约2。
根据一个实施方案，固体制剂在19±2℃和60±5％湿度下保持其物理稳定性(如上文所定义的)至少7天。在一个实施方案中，固体制剂保持其物理稳定性至少12天。在一个具体实施方案中，固体制剂保持其物理稳定性至少2周。在一个更具体的实施方案中，固体制剂保持其物理稳定性至少5周。在一个更具体的实施方案中，固体制剂保持其物理稳定性至少10周。
根据一个实施方案，固体制剂的比表面积(BET)高于柠檬酸和/或糖精的比表面积；当柠檬酸和/或糖精不包含在固体制剂中时。
在一个实施方案中，固体制剂的比表面积(BET)高于5m2/g；优选高于10m2/g；更优选高于20m2/g。在一个具体实施方案中，固体制剂的比表面积(BET)为约25m2/g。在一个具体实施方案中，固体制剂的比表面积(BET)为约20m2/g。在一个具体实施方案中，固体制剂的比表面积(BET)为约6m2/g。
根据一个实施方案，固体制剂不是药物组合物。在一个实施方案中，固体制剂不是口服制剂，例如口服粉剂。在一个实施方案中，固体制剂不是固体制剂，例如固体片剂。在这些实施方案中，固体制剂本身不适合出于治疗目的直接施用于对象，例如因为它包含非常高浓度的治疗剂(即，1,2,4-噁二唑衍生物)，这将导致毒性或显著的不良影响或不会导致有效的医疗治疗。然而，如下文所述，可以将固体制剂用作治疗剂通常以非常低的量配制成药物组合物用于治疗目的。
盐
本发明还涉及包含正好两个单环叔胺基团的1,2,4-噁二唑衍生物的柠檬酸盐和/或糖精盐。
根据一个实施方案，盐是1,2,4-噁二唑衍生物的单柠檬酸盐或二柠檬酸盐，即，1,2,4-噁二唑衍生物通过至少一个从一个柠檬酸到至少一个叔胺基团的质子转移而离子化。在一个实施方案中，盐是1,2,4-噁二唑衍生物的二柠檬酸盐，即，1,2,4-噁二唑衍生物通过从一个或两个柠檬酸到两个叔胺基团的两个质子转移而离子化。
根据一个实施方案，盐是1,2,4-噁二唑衍生物的单糖精盐或双糖精盐，即，1,2,4-噁二唑衍生物通过从一个糖精到至少一个叔胺基团的至少一个质子转移而离子化。在一个实施方案中，盐是1,2,4-噁二唑衍生物的二糖精盐，即，1,2,4-噁二唑衍生物通过从两个糖精到两个叔胺基团的两个质子转移而离子化。
在一个实施方案中，盐是1,2,4-噁二唑衍生物的单柠檬酸盐和单糖精盐，即，1,2,4-噁二唑衍生物通过一个柠檬酸的一个质子转移和一种糖精的一个质子转移到两个叔胺基团而离子化。
根据一个实施方案，盐是药学上可接受的盐。
根据一个实施方案，1,2,4-噁二唑衍生物是式(I0)化合物或者是化合物A，如上文所述。
工艺和方法
本发明还涉及制备如上文所述的根据本发明的固体组合物的方法，包括将包含正好两个单环叔胺基团的1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的步骤，
其中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始摩尔比高于或等于约2。
发明还涉及提高包含正好两个单环叔胺基团的1,2,4-噁二唑衍生物的物理稳定性的方法，包括将1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的步骤，
其中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始摩尔比高于或等于约2。
根据上文提供的“物理稳定性”的定义，在本发明中，物质的“物理稳定性的提高”或“物理稳定性的增加”是指降低(或抑制)物质的潮解和/或降低(或抑制)吸湿性，使得残留的物质不易潮解和/或吸收更少的水；和/或提高物质的熔点，使得物质变成固体。
物质潮解的降低可能以物质吸湿性的降低为特征。吸湿性可以例如通过DVS(动态蒸气吸附)测量，其测量样品重量相对于溶剂蒸气压的变化。
物质的熔点例如可以通过DSC(差示扫描量热法)分析来测量，其测量样品和保持在相同温度下的参照之间的热流，或通过熔点仪来测量，熔点仪是在逐渐加热样品时可以观察样品以检测熔点的装置。
根据一个实施方案，1,2,4噁二唑衍生物是式(I0)化合物或者是化合物A，如上文所述。
根据一个实施方案，柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始摩尔比低于或等于约100。在一个实施方案中，摩尔比为约2至约20。在一个具体实施方案中，摩尔比为约2至约10。在一个进一步的具体实施方案中，摩尔比为约2至约5。在一个进一步的具体实施方案中，摩尔比为约2、约3、约4或约5。在一个进一步的具体实施方案中，摩尔比为约2至约3。在一个进一步的具体实施方案中，摩尔比为约2。
根据一个实施方案，方法包括使1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精接触的第一步骤，然后是使1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的第二步骤。
根据一个实施方案，混合是搅拌。根据一个实施方案，混合是研磨。
根据一个实施方案，混合步骤期间不存在溶剂。在一个实施方案中，混合步骤期间不存在除1,2,4噁二唑衍生物和柠檬酸和/或糖精之外的物质。
药物组合物
本发明还涉及包含如上所述的根据本发明的固体制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
根据一个实施方案，药物组合物中的固体制剂是治疗剂。
根据一个实施方案，药物组合物包含约0.0001％重量/重量至约20％重量/重量，优选约0.001％重量/重量至约10％重量/重量，更优选约0.01％重量/重量至约5％重量/重量的固体制剂。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.01％重量/重量至约5％重量/重量，优选约0.05％重量/重量至约2.5％重量/重量，更优选约0.1％重量/重量至约1％重量/重量的固体制剂。在这些实施方案中，“重量/重量”是指“相对于药物组合物总重量的重量比”。
根据一个实施方案，所述至少一种药学上可接受的赋形剂不含柠檬酸。根据一个实施方案，所述至少一种药学上可接受的赋形剂不含糖精。在一个实施方案中，所述至少一种药学上可接受的赋形剂不含柠檬酸和糖精，即包含在药物组合物中的每种药学上可接受的赋形剂本身不包含柠檬酸或糖精。
用途
本发明还涉及如上文所述的根据本发明的固体制剂或药物组合物，其用作药物。
根据一个实施方案，固体制剂或药物组合物用于治疗和/或预防其中GLP-1受体参与或介导的疾病。
根据一个实施方案，固体制剂或药物组合物用于治疗和/或预防其中GLP-1受体参与或介导的疾病，如WO 2012/101292 A1专利申请(VIVIABIOTECH SL)中所公开的。
在一个实施方案中，所述其中GLP-1受体参与或介导的疾病选自肥胖、厌食、脂质功能障碍、糖尿病、高胰岛素血症和代谢综合征。在一个实施方案中，所述其中GLP-1受体参与或介导的疾病是肥胖。在另一个实施方案中，所述其中GLP-1受体参与或介导的疾病是糖尿病。在一个实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。
在一个实施方案中，所述其中GLP-1受体参与或介导的疾病选自由肥胖、厌食、脂质功能障碍、糖尿病、高胰岛素血症和代谢综合征引起或与之相关的疾病(“GLP-1相关疾病”)。在一个实施方案中，疾病由糖尿病引起或与糖尿病相关(“糖尿病相关疾病”)，例如糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、青光眼、白内障、糖尿病肾病或糖尿病足溃疡。
根据一个实施方案，固体制剂或药物组合物用于治疗和/或预防饮食失调。在一个实施方案中，饮食失调选自肥胖、厌食、脂质功能障碍、糖尿病、高胰岛素血症和代谢综合征。
根据一个实施方案，固体制剂或药物组合物用于治疗和/或预防代谢紊乱，例如糖尿病或肥胖症。在一个实施方案中，代谢紊乱选自糖尿病和肥胖症。
根据一个实施方案，固体制剂或药物组合物用于治疗和/或预防心血管疾病。在一个实施方案中，心血管疾病选自冠状动脉疾病、中风、心力衰竭、高血压性心脏病和先天性心脏病。
根据一个实施方案，固体制剂或药物组合物用于治疗和/或预防神经退行性疾病。在一个实施方案中，神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、多系统萎缩症、亨廷顿病、视神经变性和运动障碍、神经肌肉障碍和认知缺陷。
根据一个实施方案，固体制剂或药物组合物用于治疗和/或预防神经疾病或神经精神疾病。在一个实施方案中，神经疾病或神经精神疾病选自癫痫、精神分裂症、双相障碍、抑郁症和疼痛。
因此，本发明还涉及治疗和/或预防疾病的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的如上文所述的根据本发明的固体制剂或药物组合物。因此，本发明还涉及如上文所述的根据本发明的固体制剂或药物组合物在制备药物中的用途。
本发明还涉及预防对象体重增加的非治疗方法，包括向所述对象施用如上文所述的根据本发明的固体制剂或药物组合物的步骤。根据一个实施方案，预防体重增加是预防脂肪增加。
本发明还涉及控制对象体重增加的非治疗方法，包括向所述对象施用如上文所述的根据本发明的固体制剂或药物组合物的步骤。根据一个实施方案，控制体重增加是控制脂肪增加。
本发明还涉及刺激对象体重减轻的非治疗方法，包括向所述对象施用如上文所述的根据本发明的固体制剂或药物组合物的步骤。根据一个实施方案，刺激体重减轻是刺激脂肪减轻。
附图说明
图1是显示物理稳定的白色粉末A-2CA的照片，其通过用化合物A与2.0当量的柠檬酸研磨获得。
图2是显示物理稳定的白色粉末A-2SA的照片，其通过用化合物A与2.0当量的糖精研磨获得。
图3是显示物理稳定的白色粉末A-1CA-1SA的照片，其通过用化合物A与1.0当量的糖精和1.0当量的柠檬酸研磨获得。
图4是显示A-2CA固体制剂(上方黑色曲线)和柠檬酸(下方灰色曲线)的粉末XRD衍射图的叠加图像。
图5是显示A-2CA固体制剂的SEM显微照片的照片。
图6是显示A-2SA固体制剂(上方黑色曲线)和糖精(下方灰色曲线)的叠加粉末XRD衍射图的叠加图像。
图7是显示A-2SA固体制剂的SEM显微照片的照片。
图8是显示A-1CA-1SA固体制剂(上方黑色曲线)、糖精(下方深灰色曲线)和柠檬酸(下方浅灰色曲线)的粉末XRD衍射图的叠加图像。
图9是显示A-1CA-1SA固体制剂的SEM显微照片的照片。
实施例
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例1：固体制剂的合成
材料
化合物A根据本领域已知的方法合成。13C-NMR(CDCl3)：δ24.5(CH2pip)，28.3(CH2pip)，32.6(CH)，52.7(CH2pip)，53.2(CH2Npip)，53.7(2CH2Nmorph)，57.6(CH2Npip)，62.3(CH2morph)，66.2(2CH2Omorph)，122.4(q，CF3)，125.2(q，C)126.2(2CH)，127.9(2CH)，130.9(q，C)166.5(C(N)＝N)，177.8(C(O)＝N).1H-NMR(CDCl3)：δ0.88-1.01(m，1H，1/2CH2pip)，1.58-1.80(m，3H，1/2CH2pip，CH2pip)，1.87-2.02(m，2H，1/2CH2Npip，CH)，2.13-2.28(m，3H，CH2morph，1/2CH2Npip)，2.32-2.54(m，4H，2CH2Nmorph)，2.92(d，1H，1/2CH2Npip)，3.09(d，1H，1/2CH2Npip)，3.62-3.78(m，4H，2CH2Omorph)，3.94(q，2H，CH2pip)，7.75(d，2H，2CHAr)，8.23(d，2H，2CHAr)
参考：0.67(硅胶板上的薄层色谱法(TLC)(硅胶60 F254 Merck，在2mm厚的铝箔上)，洗脱液：二氯甲烷/甲醇(9/1)，用UV和KMnO4溶液成像)。
所有其他反应物和所有溶剂均购自商业供应商。使用的所有反应物和溶剂均为试剂级。
实施例1-1：将A与液体酸混合
一般过程
在圆底烧瓶中，在氩气气氛下向A在无水Et2O中的溶液(6mL/mmol)中滴加酸，所述酸是纯液体或是无水Et2O的溶液(3mL/mmol)。使混合物静置3小时。然后通过蒸发溶剂分离产物并在真空下干燥。
乙酸
A和乙酸之间的反应用2.0当量的酸进行。在真空下干燥后，获得黏性油状物。
氢溴酸
A与氢溴酸的反应用2.0当量的酸进行。在真空下干燥后，获得易潮解的固体。
盐酸
A和盐酸之间的反应是在酸显著过量的情况下进行的。在真空下干燥后，获得易潮解的固体。
甲磺酸
A与甲磺酸之间的反应进行了数次，酸的当量为1.0、1.3、2.3和3.2。
在真空下干燥后，获得黏性油状物，除了3.2当量时形成的产物，其为易潮解的固体。
硫酸
A和硫酸之间的反应是用2.0当量的酸进行的。在真空下干燥后，获得黏性油状物。
实施例1-2：将A与固体酸混合
一般过程
机械化学可用于从固体酸或碱有效地制备有机化合物的盐。这是一种无溶剂方法，其包括混合步骤，例如研磨步骤。研磨步骤可以通过净研磨或“液体辅助研磨(LAG)”进行，其中添加非常少量的溶剂以增加分子流动性。这旨在加速和/或完成反应。
在本例中使用了净研磨，因为化合物A是一种油，从而分子流动性可能是足够的。使用了两种不同的净研磨程序：
固体混合1：在Eppendorf中，加入A(200mg,0.5mmol)和酸。然后将Eppendorf放入研磨装置(Retsch MM400)中，并在30Hz下搅拌90分钟。
固体混合2：在研钵中，加入A(200mg,0.5mmol)和酸，然后用研杵手动研磨。
柠檬酸
A与柠檬酸的反应用2.0当量的酸进行。研磨后，得到白色粉末(“A-2CA”，如图1所示)。
A与柠檬酸的反应也用1.0当量的酸进行。研磨后，获得黏性油(“A-1CA”)。
富马酸
A与富马酸的反应用1.0或2.0当量的酸进行两次。在这两种情况下，都获得了黏性油。
糖精
A和糖精之间的反应用1.0或2.0当量的酸进行两次。当仅使用一当量的糖精时，获得黏性油。另一方面，使用两当量时获得白色粉末(“A-2SA”，如图2所示)。
糖精和柠檬酸
A、糖精和柠檬酸之间的反应用各1.0当量的每种酸进行。研磨后得到白色粉末(“A-1CA-1SA”，如图3所示)。
碳酸氢钠
A和碳酸氢钠的反应用1.0或2.0当量的酸进行两次。在两种情况下，都获得了黏性油。
琥珀酸
A与琥珀酸的反应用1.0或2.0当量的酸进行两次。在这两种情况下，都获得了黏性油。
实施例2：固体制剂的分析
材料与方法
核磁共振(NMR)分析
NMR光谱在JEOL JNM EX-400 400Hz或JEOL JNM-ECZ 500Hz上记录。在标准石英管(5mm)中在室温下用氘代DMSO制备样品。用Delta程序分析光谱。
Brunauer、Emmett和Teller(BET)分析
比表面积在77K下使用体积吸附分析仪(Micromeritics 3Flex物理吸附装置)通过氮气吸附-解吸分析来测量。在0.05P/P0至0.20P/P0范围内应用Brunauer-Emmet-Teller(BET)方法计算比表面积。
X射线粉末衍射(PXRD)分析
X射线粉末衍射(PXRD)数据在Panalytical X'Pert Pro衍射仪(Bragg-Brentano几何，X'Celerator检测器)上使用Cu Kα辐射
Figure BDA0003544838290000151
在45kV和30mA下收集。每个样品在4°至50°的2θ之间进行分析。
扫描电子显微镜(SEM)图片
样品的照片是用带有SEI检测器的SEM显微镜Jeol JSM-6010LV拍摄的。
实施例2-1：A-2CA分析
2-1-1)A-2CA分析样品的制备
在2mL Eppendorf管中，加入A(201mg，0.490mmol，1.0eq)、柠檬酸(188mg，0.976mmol，2.0eq)、两个3mm不锈钢研磨球和五个2mm不锈钢研磨球。然后将Eppendorf置于配备有两个研磨罐的研磨机(Retsch Mixer Mill 400)中。然后在30Hz下进行90分钟的干磨。通过将研磨时间减少到30分钟获得了类似的结果。为了改善搅拌，将反应混合物置于研钵中并用研杵手动研磨直至获得白色粉末A-2CA。
2-1-2)NMR分析
A-2CA的1H NMR显示类似于A和柠檬酸的光谱叠加的光谱。因此，A和柠檬酸的分子结构得以保持，没有观察到反应物的劣化。
与A相比，A-2CA的13C NMR显示氮原子(叔胺)附近的碳原子没有显著位移。因此，不能从RMN评估是否形成了盐。
2-1-3)潮解试验
A-2CA在室温(19±2℃)和正常湿度(相对湿度60±5％)下放置12天。
在此期间没有出现液相，因此A-2CA固体组合物是物理稳定的。
7天后，A-2CA粉末颗粒变得稍有黏性，因此固体组合物可能是适度吸湿的。
2-1-4)粉末XRD
A-2CA和柠檬酸的衍射图如图4所示。在A-2CA中检测到柠檬酸，因为两个衍射图呈现相同的峰图像。A-2CA的衍射图还显示了非晶相的存在。
2-1-5)比表面积(BET)
A-2CA样品的比表面积通过BET分析测量：
BET表面积A-2CA＝26.6m2/g。
2-1-6)SEM照片
记录了A-2CA样品的许多SEM照片，图5显示了一个代表性实例。SEM图片可用于表征固体制剂中的粒度分布。
实施例2-2：A-2SA分析
2-2-1)A-2SA分析样品的制备
在2mL Eppendorf管中，加入A(150mg，0.365mmol，1.0eq)、糖精(135mg，0.737mmol，2.0eq)、两个3mm不锈钢研磨球和五个2mm不锈钢研磨球。然后将Eppendorf置于配备有两个研磨罐的研磨机(Retsch Mixer Mill 400)中。然后在30Hz下进行35分钟至90分钟的干磨，得到白色粉末A-2SA。
已发现研磨时间不影响结果。对研磨35分钟后获得的固体制剂进行以下分析。
2-2-2)NMR分析
A-2SA的1H NMR显示类似于A和糖精的光谱叠加的光谱。因此，A和糖精的分子结构得以保持，没有观察到反应物的劣化。
与A相比，A-2SA的13C NMR显示氮原子(叔胺)附近的碳原子没有显著位移。因此，不能从RMN评估是否形成了盐。
2-2-3)潮解试验
A-2SA在室温(19±2℃)和正常湿度(相对湿度60±5％)下放置12天。
在此期间没有出现液相，因此A-2SA固体组合物是物理稳定的。
7天后，A-2SA粉末颗粒变得稍有黏性，因此固体组合物可能是适度吸湿的。
2-2-4)粉末XRD
比较分析——糖精的粉末XRD和SEM照片
为了比较的目的，应当观察研磨对糖精的影响。商业糖精在30Hz下研磨35分钟，并与来自同批次的商业糖精的未研磨粉末进行比较。
得到糖精研磨前后的衍射图(PXRD)并进行了比较：它们是相同的。因此，在实验条件下，研磨不会导致糖精的非晶化。
此外，糖精研磨前后的扫描电子显微镜(SEM)照片证实，研磨后的糖精的晶体结构没有改变，尽管它的颗粒比商业糖精小。
A-2SA的粉末XRD
A-2SA和糖精的衍射图如图6所示。对于A-2SA，在A-2SA中检测到糖精，因为两个衍射图呈现相同的峰图像。A-2SA的衍射图还显示了非晶相的存在。
2-2-5)比表面积
比较分析——糖精的比表面积
为了比较的目的，应当观察研磨对糖精的影响。商业糖精在30Hz下研磨35分钟，并与来自同批次的商业糖精的未研磨粉末进行比较。
两种糖精样品的比表面积通过BET分析测量为：
-糖精(商业)：BET表面积SA(c)＝9.9m2/g。
-糖精(研磨后)：BET表面积SA(g)＝6.7m2/g。
该实验表明研磨后糖精的比表面积(BET)没有明显变化，仅适度下降(约-30％)。
A-2SA比表面积
A-2SA样品的比表面积通过BET分析测量为：
BET表面积A-2SA＝21.6m2/g。
在相同的研磨程序之后，观察到与糖精混合的A-2SA的比表面积(BET)发生了显著变化，其比单独糖精的比表面积(BET)高出三倍(约+220％)。
因此，固体制剂中A的存在显著改变了固体的比表面积，从而证明了固体制剂的两种化合物之间的相互作用。因此，固体制剂不仅仅是一种混合物。
2-2-6)SEM照片
记录了A-2SA样品的许多SEM照片，图7示出了一个代表性实例。
实施例2-3：A-1CA-1SA分析
2-3-1)A-1CA-1SA分析样品的制备
在研磨罐中加入A(302mg，0.735mmol，1.0eq)、柠檬酸(142mg，0.742mmol，1.0eq)、糖精(13mg，0.737mmol，1.0eq)和玛瑙制成的研磨球。然后将罐置于配备有另一个研磨罐的研磨机(Retsch Mixer Mill 400)中。在30Hz下进行60分钟的干磨，得到白色粉末A-1CA-1SA。
2-3-2)NMR分析
A-1CA-1SA的1H NMR显示类似于A和柠檬酸和糖精的光谱叠加的光谱。因此，A、柠檬酸和糖精的分子结构得以保持，没有观察到反应物的劣化。
与A相比，A-1CA-1SA的13C NMR显示氮原子(叔胺)附近的碳原子没有显著位移。因此，不能从RMN评估是否形成了盐。
2-3-3)潮解试验
A-1CA-1SA在室温(19±2℃)和正常湿度(相对湿度60±5％)下放置30天。
在此期间没有出现液相，因此A-1CA-1SA固体组合物是物理稳定的。
3-3-4)粉末XRD
A-1CA-1SA、柠檬酸和糖精的衍射图如图8所示。如对于A-2CA和A-2SA，在A-1CA-1SA中检测到柠檬酸和糖精，因为两个衍射图呈现相同的峰模式。A-1CA-1SA的衍射图还显示了非晶相的存在。
3-3-5)比表面积
A-1CA-1SA样品的比表面积通过BET分析测量为：
BET表面A-1CA-1SA＝6.5m2/g。
3-3-6)SEM照片
记录了A-1CA-1SA样品的许多SEM照片，图9示出了一个代表性实例。
结论
由于1,2,4-噁二唑衍生物A中存在两个叔胺官能团，为了获得活性成分的物理稳定形式，考虑了制备单加成盐或二加成盐。
申请人进行的深入制剂研究(实施例1)的结果可以总结为如下表1所示。
表1
酸 所得组合物 稳定性
乙酸(2当量) 黏性油 否
氢溴酸(2当量) 吸湿性化合物 否
盐酸(过量) 吸湿性化合物 否
甲磺酸(1当量至3.2当量) 吸湿性化合物 否
硫酸(2当量) 黏性油 否
柠檬酸(1当量) 黏性油 否
柠檬酸(2当量) 白色固体 是
富马酸(1当量或2当量) 黏性油 否
糖精(1当量) 黏性油 否
糖精(2当量) 白色固体 是
糖精(1当量)+柠檬酸(1当量) 白色固体 是
碳酸氢钠(1当量或2当量) 黏性油 否
琥珀酸(1当量或2当量) 黏性油 否
大多数酸作为液体或固体以相对于A的不同相对量使用时，导致形成黏性油或易潮解的(吸湿性)化合物。因此，似乎不能容易地获得化合物A的物理稳定的加成盐。
然而，柠檬酸和/或糖精的特定的酸的使用出人意料地形成了化合物A的稳定的固体制剂。还发现为了达到稳定效果，柠檬酸和/或糖精必须以至少2当量的量使用：当化合物A中仅加入1当量的柠檬酸或糖精时，所得混合物为黏性油。
分析研究(实施例2)已经证实根据本发明的固体制剂是物理稳定的。
还证明了根据本发明的固体制剂中化合物A的主要结构不受影响，因此可以合理地预期其生物活性将与“游离”化合物A相当。
对于A-2SA观察到的比表面积的显著的增加进一步表明固体组合物不仅仅是一种混合物，而是A和糖精在固体制剂中具有化学相互作用。
不希望受任何理论束缚，申请人相信化合物A可能通过非共价键(“弱”键)例如氢键或范德华相互作用与柠檬酸和/或糖精结合。在这种情况下，固体制剂将是多组分复合物，其中A和柠檬酸和/或糖精弱结合而没有实际的质子转移，尽管具有足够的相互作用以显著增加化合物A的物理稳定性。
总之，目前提供的实验结果毫无意义地证明了本发明允许通过将1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合来快速且容易地物理稳定1,2,4-噁二唑衍生物。因此单独的或组合的柠檬酸或糖精是具有两个叔胺官能团的1,2,4-噁二唑衍生物的有效稳定剂。获得的物理稳定的固体粉末使1,2,4-噁二唑衍生物更适用于工业应用和/或用作药物的组分。

Claims (15)

1.一种固体制剂，其包含约75％重量/重量至约100％重量/重量的：
-至少一种式(I)的1,2,4-噁二唑衍生物：
Figure FDA0003544838280000011
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1至C3烷基、C1至C3卤代烷基、C1至C3烷氧基和C1至C3硫代烷基；和
-柠檬酸和/或糖精，
其中所述固体制剂中柠檬酸和/或糖精的总量与所述1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的摩尔比为约2至约20。
2.一种固体制剂，其能够通过混合以下物质获得：
-至少一种如权利要求1所定义的1,2,4-噁二唑衍生物；和
-柠檬酸和/或糖精，
其中柠檬酸和/或糖精的总量与所述1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始的摩尔比为约2至约20，和
其中固体制剂包含总量为约75％重量/重量至约100％重量/重量的1,2,4-噁二唑衍生物和柠檬酸和/或糖精。
3.根据权利要求1或2所述的固体制剂，R1、R2、R4和R5是氢并且R3是C1至C3卤代烷基；优选C1至C3氟代烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体制剂，其中1,2,4-噁二唑衍生物为式(A)的化合物：
Figure FDA0003544838280000021
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体制剂，其中所述摩尔比为约2至约10。
6.根据权利要求5所述的固体制剂，其中所述摩尔比为约2至约5。
7.根据权利要求6所述的固体制剂，其中所述摩尔比为约2。
8.一种制备根据权利要求1至7中任一项所述的固体组合物的方法，其包括将至少一种如权利要求1所定义的1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的步骤，
其中柠檬酸和/或糖精的总量与所述1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始的摩尔比为约2至约20；优选为约2至约5。
9.一种提高至少一种根据权利要求1所定义的1,2,4-噁二唑衍生物的物理稳定性的方法，其包括将所述1,2,4-噁二唑衍生物与柠檬酸和/或糖精混合的步骤，
其中柠檬酸和/或糖精的总量与1,2,4-噁二唑衍生物的量之间的初始的摩尔比为约2至约20；优选为约2至约5，并且
其中混合步骤期间不存在溶剂。
10.根据权利要求8所述的方法或根据权利要求9所述的方法，其中混合是搅拌和/或研磨。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的固体制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂不含柠檬酸且不含糖精。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的固体制剂或根据权利要求11或权利要求12所述的药物组合物，其用作药物。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的固体制剂或根据权利要求11或权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防GLP-1受体参与或介导的疾病。
15.根据权利要求14所述之用途的固体制剂或药物组合物，其中疾病选自：
-代谢紊乱，例如糖尿病或肥胖症；
-由代谢紊乱引起的或与代谢紊乱相关的疾病，例如糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、青光眼、白内障、糖尿病肾病或糖尿病足溃疡；
-心血管疾病，例如冠状动脉疾病、中风、心力衰竭、高血压性心脏病或先天性心脏病；
-神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、多系统萎缩症、亨廷顿病、视神经变性和运动障碍、神经肌肉障碍或认知缺陷；和
-神经疾病或神经精神疾病，例如癫痫、精神分裂症、双相障碍、抑郁症或疼痛。
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