CN104860848A - 一种n-氰亚胺碳酸二酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种N-氰亚胺碳酸二酯的合成方法，包括以下步骤：(1)四氯化碳与碱金属醇化合物发生亲核取代反应，生成二氯二氧烷基甲烷、一氯三氧烷基甲烷或四氧烷基甲烷；(2)N-氰亚胺碳酸二酯粗品制备：二氯二氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯和氯化物，或者一氯三氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯和氯化物，或者四氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯；(3)N-氰胺碳酸二酯粗品精制。本发明与现有N-氰胺碳酸二酯的生产工艺相比，摒弃了使用氯气、氰化物等剧毒原辅料，而且工艺操作简单、环境友好，适合大规模工业化生产。

Description

一种N-氰亚胺碳酸二酯的合成方法
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，尤其是涉及一种合成N-氰亚胺碳酸二酯的方法。
背景技术
N-氰胺碳酸二酯是制备噻唑烷和西咪替丁的重要中间体。目前，国内外制备N-氰胺碳酸二酯均采用剧毒氰化物或和氯气。US4298544、US5208351公布了一种以氢氧化钠、醇、氯化氰、氰亚胺和盐酸为原料制备N-氰亚胺碳酸二酯，该方案操作条件苛刻，而且有刺激性气味和剧毒的氯化氰，易对水和空气照成污染，同时易水解成毒性更强的氢氰酸，而且三废含有剧毒的氰化物难以处理。EP1466910公布了一种以氢氧化钠、甲醇、氰化钠、氯气、氰亚胺和盐酸为原料制备N-氰亚胺碳酸二酯，该方案中氰化钠、氯气均为剧毒，生产条件苛刻，环境污染大，难以规模化生产。上述专利都采用了含有剧毒的原料、上产条件苛刻、环境污染严重，不符合现代工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种N-氰亚胺碳酸二酯的合成方法。本发明与现有N-氰胺碳酸二酯的生产工艺相比，摒弃了使用氯气、氰化物等剧毒原辅料，而且工艺操作简单、环境友好，适合大规模工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种N-氰亚胺碳酸二酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)四氯化碳与碱金属醇化合物发生亲核取代反应，生成二氯二氧烷基甲烷、一氯三氧烷基甲烷或四氧烷基甲烷，反应方程式如下：
n为2、3、4；
(2)N-氰亚胺碳酸二酯粗品制备：二氯二氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯和氯化物，反应方程式如下：
或者，一氯三氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯和氯化物，反应方程式如下：
或者，四氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯，反应方程式如下：
(3)N-氰胺碳酸二酯粗品精制：把N-氰胺碳酸二酯粗品溶解于其质量5～10倍精制溶剂中，加热溶解后，滤除不溶物，冷却结晶得N-氰胺碳酸二甲酯精制品。
所述M为碱金属。优选的，所述M为Na或K。
所述R为3个碳原子以下的烷基。优选的，所述R为甲基、乙基或丙基。
步骤(1)中所述碱金属醇化物的物质的量为四卤代甲烷的2.5～4.2倍。
步骤(1)中所述二氯二氧烷基甲烷、一氯三氧烷基甲烷或四氧烷基甲烷制备反应温度为50～110℃，反应时间为1～12h。
步骤(2)中所述N-氰亚胺碳酸二酯粗品制备的pH＝7～14，反应温度为40℃～100℃，反应时间为2～10h。
步骤(2)中所述反应物二氯二烷氧基甲烷:氰亚胺:氢氧化钠的物质的量为1:2.06～2.3:1.05～1.2；一氯三烷氧基甲烷:氰亚胺:氢氧化钠物的物质的量为1:1～1.2:1.05～1.2；四烷氧基甲烷:氰亚胺的物质的量为1:1～1.1。
步骤(2)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾醇钠或醇钾。
步骤(3)中所述N-氰亚胺碳酸二酯粗品精制溶剂为氯仿，二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇一种或几种混合溶剂。
本发明有益的技术效果在于：
本发明解决了现有N-氰亚胺碳酸二酯生产工艺中使用氰化物、氯气剧毒原料，产生的三废均含氰化物难以处理等技术不足及成本高等缺点，操作简单，生产工艺环保，适合工业化生产。
具体实施方式
下面给出的实例以便对本发明进行具体描述，有必要在此指出，本发明不受本方法作为唯一的限制，在本领域对本发明做出一些非本质改动和调整，都属于本发明的保护范围。
实施例1：N-氰胺碳酸二甲酯制备
称取154g四氯化碳加入到2500ml带有控温、搅拌、回流和恒压漏斗实验装置的四口烧瓶中，称取378g 30％的甲醇钠-甲醇溶液，加入到恒压漏斗，开启搅拌，开启加热至回流；开始滴加甲醇钠-甲醇溶液，整个滴加过程保持回流状态；滴加结束后，保持回流状态反应5h；反应结束后，冷却至室温，滤除氯化钠，常压蒸出甲醇，减压蒸出二氯二甲氧甲烷约132.7g，产率90.9％。
称取76.3g颗粒状氢氧化钠，250g无水甲醇加入2000ml带有控温、搅拌、回流、恒压漏斗实验装置的四口烧瓶中，开启搅拌，开启加热至回流约1h；把上述二氯二甲氧甲烷132.7g加入到恒压漏斗，缓缓滴加到四口烧瓶中；称取80.2g单氰胺水溶液(含量50％)加入恒压漏斗，缓缓滴加入四口烧瓶，整个过程保持会流状态；滴加完全后，保持回流状态反应3h；反应结束后，滤除氯化钠及过量的氢氧化钠；减压除去约200g甲醇，冷却至室温结晶；过滤，收集沉淀，减压干燥得白色粉末状N-氰胺碳酸二甲酯粗品81.5g。
将上述N-氰胺碳酸二甲酯粗品81.5g加入到控温、搅拌和回流的三口烧瓶(1000ml)的实验装置，加入乙酸乙酯300g，安装搅拌器、回流管、温度计；开启加热和搅拌，加热至回流溶解完全，保持20min，冷却至室温静止6h；过滤，收集滤饼，滤饼在室温下真空干燥至恒重，得白色粉末状N-氰胺碳酸二甲酯精制品72.3g。
实施例2：N-氰胺碳酸二甲酯制备
称取154g四氯化碳加入到2500ml带有控温、回流、恒压漏斗实验装置的四口烧瓶中，称取729g 30％的甲醇钠-甲醇溶液，加入到恒压漏斗，开启搅拌，开启加热至回流；开始滴加甲醇钠-甲醇溶液，使整个滴加过程保持回流状态；滴加结束后，保持回流状态反应1h，称取1.0g纯化水，通过恒压漏斗缓缓滴加入四口烧瓶，滴加结束后，搅拌10min；反应结束后，冷却至室温，滤除氯化钠，常压蒸出甲醇，减压蒸出四甲氧基甲烷129.1g，产率94.5％。
将上述四甲氧基甲烷129.1g加入500ml带有控温、搅拌、回流装置和恒压漏斗实验装置的四口烧瓶中，开启搅拌和加热，加热至回流；称取80.2g单氰胺水溶液(含量50％)加入恒压漏斗，缓缓滴加入四口烧瓶，整个过程保持会流状态；滴加完全后，保持回流状态反应5h；反应结束后，冷却至室温结晶；过滤，收集沉淀，减压干燥得白色粉末状N-氰胺碳酸二甲酯粗品96.2g。
将上述N-氰胺碳酸二甲酯粗品96.2g、无水乙醇200g、氯仿150g，加入到1000ml带有控温、搅拌和回流装置的三口烧瓶中；开启搅拌和加热，加热至回流溶解完全，冷却至室温静止6h；过滤，收集滤饼，室温下真空干燥至恒重，得92.1g白色粉末状N-氰胺碳酸二甲酯固体。
实施例3：N-氰胺碳酸二甲酯制备
称取729g 30％的甲醇钠-甲醇溶液加入到2000ml带有控温、搅拌和回流管实验装置的四口烧瓶中，开启搅拌，开启加热至回流；称取154g四氯化碳加入到恒压漏斗，开始滴加四氯化碳，使整个滴加过程保持回流状态；滴加结束后，温度保持85±5℃，反应3.5h，称取1.0g纯化水，通过恒压漏斗缓缓滴加入四口烧瓶，滴加结束后，搅拌10min；反应结束后，冷却至室温，滤除氯化钠，常压蒸出甲醇，
称取73.6g单氰胺水溶液(含量50％)加入恒压漏斗，会流状态下缓缓滴加入四口烧瓶；滴加完全后，保持回流状态反应3h；反应结束后，冷却至室温结晶；过滤，收集沉淀，减压干燥至恒重得白色粉末状N-氰胺碳酸二甲酯粗品83.9g。
将上述N-氰胺碳酸二甲酯粗品83.9g、无水乙醇200g、乙酸乙酯50g，加入1000ml到带有控温、搅拌和回流装置的三口烧瓶；开启搅拌和加热，加热至回流溶解完全，冷却至室温静止6h；过滤，收集滤饼，室温下真空干燥至恒重，得79.5g白色粉末状N-氰胺碳酸二甲酯固体。

Claims (10)

1.一种N-氰亚胺碳酸二酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)四氯化碳与碱金属醇化合物发生亲核取代反应，生成二氯二氧烷基甲烷、一氯三氧烷基甲烷或四氧烷基甲烷，反应方程式如下：
n为2、3、4；
(2)N-氰亚胺碳酸二酯粗品制备：二氯二氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯和氯化物，反应方程式如下：
或者，一氯三氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯和氯化物，反应方程式如下：
或者，四氧烷基甲烷在碱性条件下与单氰胺反应生成N-氰亚胺碳酸二酯，反应方程式如下：
(3)N-氰胺碳酸二酯粗品精制：把N-氰胺碳酸二酯粗品溶解于其质量5～10倍精制溶剂中，加热溶解后，滤除不溶物，冷却结晶得N-氰胺碳酸二甲酯精制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述M为碱金属。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述M为Na或K。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述R为3个碳原子以下的烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述R为甲基、乙基或丙基。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述碱金属醇化物的物质的量为四卤代甲烷的2.5～4.2倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述二氯二氧烷基甲烷、一氯三氧烷基甲烷或四氧烷基甲烷制备反应温度为50～110℃，反应时间为1～12h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述N-氰亚胺碳酸二酯粗品制备的pH＝7～14，反应温度为40℃～100℃，反应时间为2～10h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述反应物二氯二烷氧基甲烷:氰亚胺:氢氧化钠的物质的量为1:2.06～2.3:1.05～1.2；一氯三烷氧基甲烷:氰亚胺:氢氧化钠物的物质的量为1:1～1.2:1.05～1.2；四烷氧基甲烷:氰亚胺的物质的量为1:1～1.1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾醇钠或醇钾；步骤(3)中所述N-氰亚胺碳酸二酯粗品精制溶剂为氯仿，二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇一种或几种混合溶剂。
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Denomination of invention: A Synthesis Method of N-Cyanoimine Carbonate

Effective date of registration: 20230804

Granted publication date: 20160309

Pledgee: Quan (Yancheng) Chemical Industry Investment Fund Partnership Enterprise (L.P.)

Pledgor: YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980050907