CN104853751B - 用于包衣药物成分的无溶剂混合方法 - Google Patents

用于包衣药物成分的无溶剂混合方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104853751B
CN104853751B CN201380053927.5A CN201380053927A CN104853751B CN 104853751 B CN104853751 B CN 104853751B CN 201380053927 A CN201380053927 A CN 201380053927A CN 104853751 B CN104853751 B CN 104853751B
Authority
CN
China
Prior art keywords
particle
coating
water
method described
core
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380053927.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104853751A (zh
Inventor
拉杰什·N·戴夫
丹尼尔·多
马克思·卡佩斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
New Jersey Institute of Technology
Original Assignee
New Jersey Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by New Jersey Institute of Technology filed Critical New Jersey Institute of Technology
Publication of CN104853751A publication Critical patent/CN104853751A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104853751B publication Critical patent/CN104853751B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5063—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明是一种生产聚合物涂覆的活性药物成分的无溶剂方法，该药物组分的味道被掩盖并且该药物组分可以在相对短的时间内释放。本发明的方法采用API粒子、水溶性涂料粒子和疏水性聚合物粒子的高能振动或声混合，使用或不使用其它药学上相关的粉末作为介质。此外，本方法能够单独生产涂覆的药物粒子，而没有与基于溶剂的涂覆方法相关的团聚或长时间干燥。

Description

用于包衣药物成分的无溶剂混合方法
发明背景
技术领域
本发明涉及包衣活性药物成分，用于受控释放或与受控释放有关的应用，如掩盖味道。特别是，本发明涉及包衣有水溶性或吸水膨胀性涂料和实质上水不溶性聚合物两者的微粒状药物制剂，并涉及生产这种制剂的方法。
相关技术说明
遵守用药规定对于吞咽困难的患者如幼儿、高龄老人和患有咽下困难(dysphagia)的患者而言是重大挑战。制药工业已经开发了一些药物递送方案来应对这一挑战，包括快速口内崩解片剂、在咽下前于液体中崩解的片剂、液体和糖浆剂、胶姆剂，以及甚至透皮贴剂。可惜，这些方法都有其自身的问题。例如，透皮贴剂可能不方便或不舒服，并且其生产可能相当昂贵。通过皮肤的药物通量也会形成复杂的给药问题。
掩盖活性药物成分(API)的不良味道会使其被愉快地咀嚼和吞咽，因此更容易使病人遵守其用药规定。微胶囊化是一种掩盖味道的方法，其中粒子被涂层包住，因此可能能够掩盖API的味道。微胶囊化已用于例如药物、化妆品、农产品和复印机碳粉等许多商业应用。
许多微胶囊化方法需要溶剂，如湿法和喷雾干燥法。溶剂特别是有机溶剂在制造过程中可能会导致环境污染和危险状况。除了增加能源成本和需要相对较长的处理时间外，有机溶剂还增加了额外成本。因此，希望开发不使用溶剂的掩盖味道的方法。
已经开发了用于此目的的两类方法，即使用增塑剂的方法和使用机械能来施加涂层的方法。使用增塑剂的方法仅限于尺寸大于500微米的粗粒子/颗粒/丸粒/片剂。机械包衣方法可能会将核心粒子破坏成不希望的小粒子，并且通常仅限于应用到厚度仅为约1-5微米的相对薄的涂层的粗壮粒子(robust particle)上。机械包衣的优点是，通常不需要增塑剂和热处理来制备该涂层。
Obara等公开了使用聚合物粉末的干包衣法(Obara,S；Maruyama,N；Nishiyama,Y；Kokubo,H.,“Dry coating:an innovative enteric coating method using a cellulosederivative,”European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,Vol.47,1999,pages 51-59)。此方法涉及使用离心造粒机、流化床或片剂包衣机直接输送聚合物粉末并同时喷涂塑化剂，其中不使用有机溶剂和水。与常规包衣相比，该方法需要较高的包衣荷载来实现抗胃液性，但处理时间显著降低。
Kim等公开了一种机械干包衣方法(Kim,J；Satoh,M；Iwasaki,T.,“Mechanical-dry coating of wax onto copper powder by ball milling,”Materials Science andEngineering A,Vol.342,2003,pages 258-263)。该方法用常规的球磨处理在球形铜颗粒(平均粒径69.1μm)上产生聚合物蜡的抗氧化膜。所述聚合物蜡用作密封剂材料以填充硬蜡的空腔，这可有效地稳定该涂层并提高覆盖度。
Wang等公开了一种包衣方法，其中使用流体能量磨(fluid energymilling)研磨抗坏血酸微粒并同时使用细蜡粒子进行包衣(Wang,P；Zhu,Linjie；Teng,S；Zhang,Q；Young,MW；Gogos,C.,“A novel process for simultaneous milling and coating ofparticulates,”Powder Technology,Vol.193,2009,65-68)。在研磨过程中，抗坏血酸微粒彼此之间、并与蜡粉粒子和壁发生碰撞，从而在离散的聚合物涂层内产生细粒子。这种新颖的方法具有几个优点，如不使用溶剂，减少团聚，并极大地提高了生产效率。核心颗粒通常也被磨成直径约为10微米的细粒子。
Zhang等公开了同时研磨并包衣粗粒子的基于流体能量的方法和设备(Zhang,Q；Wang,P；Qian,Z；Zhu,Linjie；Gogos,C.,“Simultaneous Milling and Coating ofInorganic Particulates with Polymeric Coating Materials Using a Fluid EnergyMill,”Polymer Engineering and Science,Vol.50,2010,pages 2366-2374)。该涂料包括3微米大小的粒子—巴西棕榈蜡、聚乙烯(PE)、聚四氟乙烯(PTFE)粒子和一种纳米粒子。该聚合物涂层用作润滑剂和缓冲层，吸收部分动能，并产生具有较大粒径的包衣颗粒。在此过程中，核心粒子通常也被磨成细粉末。
美国专利第US 7862848号公开了用于干法涂布固体剂型的方法和装置。该方法包括将固体剂型置于可旋转的、接有地线的壳体中并在其旋转过程中将成膜聚合物粉末组合物喷涂到该壳体中以在固体剂型上形成聚合物涂层的步骤。该聚合物粉末组合物用静电喷枪喷涂。还需要固化在固体剂型上的聚合物涂层。
美国专利第US 5628945号公开了一种用受控分布的固体状态下的物质干法涂布核心粒子的方法。使用球磨和机械融合(mechanofusion)在金属-有机基质中产生颗粒状陶瓷粒子。需要热处理和多个处理步骤以实现微型胶囊粒子的颗粒。该方法在核心粒子上产生了结构化涂层和受控的划分层。该方法也可用于将微型胶囊凝聚成颗粒。
仍然需要改进的用于包衣API的无溶剂方法。更具体地，具有可接受的处理时间的用于包衣API的无溶剂方法是理想的。此外，能够涂布细粒子以提供具有改善的口感和无磨损/破裂的产品的方法也是合乎需要的。这种涂层还应在API被咽下后使API在相对短的时间内释放，或使缓释制剂的API更为平缓地释放。
发明概述
在第一方面，本发明涉及一种用于由包含活性药物成分的核心粒子制备微粒状药物制剂的方法。将核心粒子与水溶性和/或吸水膨胀性涂料和实质上水不溶性聚合物粒子混合，以在包含包衣的核心粒子的微粒状药物制剂上产生离散的涂层。接着，令包衣的微粒状药物制剂经受机械应力以使涂层变形为连续膜。该涂层使得API在口中释放的至少前一分钟有明显的延迟或降低，但允许没有该涂层时能够释放的API的至少90％的量可从该包衣的微粒状药物制剂中释放，两种释放都在标准USP溶解试验中以30分钟进行测定。
本发明提供了一种生产聚合物包衣的API的无溶剂方法，使得API在口中释放的前一分钟或前两分钟内受到控制，但实质上所有的API在相对短的时间内释放。该方法可以使用API粒子、可溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子和实质上水不溶性聚合物粒子的高能振动或声混合，使用或不使用其它介质。该方法能够单独产生无团聚的各自包衣的药物颗粒，并避免或最小化与溶剂类包衣方法相关的破损和长时间干燥。
本发明的另一个方面涉及一种掩盖味道的、包衣的微粒状药物制剂，其包括包含API的核心和涂层，该涂层使得API在口中释放的至少前一分钟有明显的延迟或降低，但允许没有该涂层时能够释放的API的至少90％的量可从该包衣的微粒状药物制剂中释放，两种释放都在标准USP溶解试验中以30分钟进行测定。
附图说明
图1示出了使用流体能量磨(FEM)包衣有聚乙烯(PE)蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图2A是包衣有20wt％PE蜡的抗坏血酸在低放大倍数下的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图2B是包衣有20wt％PE蜡的抗坏血酸在高放大倍数下的SEM图像。
图3示出了各种处理时间下包衣有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图4A是包衣有PE蜡的抗坏血酸的SEM图像。
图4B是包衣有PE蜡的抗坏血酸的SEM图像，其中所述聚合物层被磨损。
图5示出了以各种荷载包衣有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图6示出了包衣有PE蜡的各种尺寸的抗坏血酸粒子的溶解效率。
图7示出了通过逐步加入或单一剂量加入PE蜡的包衣有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图8示出了在介质的存在下包衣有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图9A是包衣有PE蜡(无介质)的粗抗坏血酸(362μm)在低放大倍数下的SEM图像。
图9B是包衣有PE蜡(无介质)的粗抗坏血酸(362μm)在高放大倍数下的SEM图像。
图10A是包衣有PE蜡(有介质)的粗抗坏血酸(362μm)在低放大倍数下的SEM图像。
图10B是包衣有PE蜡(有介质)的粗抗坏血酸(362μm)在高放大倍数下的SEM图像。
图11A是包衣有PE蜡(无介质)的细抗坏血酸(55μm)在低放大倍数下的SEM图像。
图11B是包衣有PE蜡(无介质)的细抗坏血酸(55μm)在高放大倍数下的SEM图像。
图12A是包衣有PE蜡(有介质)的细抗坏血酸(55μm)在低放大倍数下的SEM图像。
图12B是包衣有PE蜡(有介质)的细抗坏血酸(55μm)在高放大倍数下的SEM图像。
图13是一块显示出连续顶部PE聚合物层并在下方带有几个离散PE蜡层的剥掉的涂层(chipped away coating)的SEM图像。
图14示出了在介质存在下包衣有PE蜡的抗坏血酸在各种浓度下的溶解曲线。
图15示出了包衣有PE蜡和羟丙基纤维素(HPC)的抗坏血酸在各种荷载下的溶解曲线。
图16示出了包衣有PE蜡和羟丙基纤维素(HPC)的布洛芬(87μm)在各种荷载下的溶解曲线。
图17示出了包衣有PE蜡和HPC的布洛芬(41μm)在各种荷载下的溶解曲线。
图18示出了包衣有PE蜡和HPC的布洛芬经或不经增强型预混合(enhancedpremixing)时的溶解曲线。
图19示出了在PE蜡涂层中有或没有乙基纤维素时的布洛芬的溶解曲线。
图20示出了二氧化硅包衣的乳糖(100％SAC的Sorbolac 400、300％SAC的Sorbolac 400和300％SAC的Granulac 230)与PE蜡混合的制剂的溶解曲线。
图21示出了包衣有PE蜡和HPC的抗坏血酸在各种荷载下的溶解曲线。
图22示出了在包衣过程中使用各种介质粒子的包衣有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图23示出了包衣有PE蜡的不同尺寸的抗坏血酸的溶解曲线。
图24A是带有连续聚合物层的抗坏血酸粒子在低放大倍数下的SEM图像。
图24B是带有连续聚合物层的抗坏血酸粒子在高放大倍数下的SEM图像。
图25A是带有离散聚合物层的抗坏血酸粒子在低放大倍数下的SEM图像。
图25B是带有离散聚合物层的抗坏血酸粒子在高放大倍数下的SEM图像。
图26示出了包衣有PE蜡的不同尺寸的抗坏血酸的溶解曲线。
图27示出了包衣有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图28示出了在不同尺寸的玻璃珠存在下包衣有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图29示出了包衣有按尺寸分为不同部分的PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
图30示出了包衣有PE蜡和各种亲水聚合物的抗坏血酸的溶解曲线。
图31示出了在表9所列的条件下用各种PE蜡荷载处理的425μm-500μm(上-左)、150μm-250μm(中-左)和90μm-125μm(下-左)的筛下累积产率(cumulative percentundersize)分布。由等式(2)-(4)计算出的相应尺寸统计x10、x50、x90(右)和理论尺寸增加(右)由虚线表示。
图32示出了在表9所列的条件下用各种PE蜡加载处理的45μm-63μm(上-左)和45μm-500μm(下-左)的筛下累积产率分布。由等式(2)-(4)计算出的相应尺寸统计x10、x50、x90(右)和理论尺寸增加(右)由虚线表示。
图33A-33D示出了来自(a)包衣有23.5wt％PE(SC～7.4)的425μm-500μm抗坏血酸、(b)包衣有15.1wt％PE(SC～4.7)的425μm-500μm抗坏血酸、(c)包衣有29.9wt％PE(SC～4.4)的250μm-500μm抗坏血酸、(d)包衣有26.5wt％PE(SC～2.0)的90μm-125μm抗坏血酸的聚合物壳断面的SEM图。
图34示出了通过表9所列的条件处理的包衣有各种量的PE蜡的各种尺寸的抗坏血酸的涂层厚度。涂层厚度由等式(2)-(4)和形变因子推导得出。点对应于x50的涂层厚度，上横线对应于x90，下横线对应于x10。
图35示出了在表9所列的条件下用各种PE蜡荷载处理的425μm-500μm(上-左)、150μm-250μm(中-左)和90μm-125μm(下-左)的释放曲线。实验数据通过点和溶解模型给出。通过显示自相似性的t50标准化的释放曲线在右侧给出。
图36示出了在表9所列的条件下用各种PE蜡荷载处理的45μm-63μm(上-左)和45μm-500μm(下-左)的释放曲线。实验数据通过点给出，溶解模型通过实线给出。通过显示自相似性的t50标准化的释放曲线在右侧给出。
图37示出了在LabRAM中以100g’s用25wt％PE蜡在各种处理时间下处理的各种尺寸的抗坏血酸的质量分数密度分布。在6μm处的峰对应于从抗坏血酸的表面除去的未变形的PE蜡。
图38示出了在LabRAM中、以100g’s、用25wt％PE蜡在(a)1分钟、(b)120分钟、(c)240分钟和(d)300分钟下处理的90μm-125μm粒径的抗坏血酸的SEM图。
图39示出了在LabRAM中用25wt％PE蜡以100g’s(上)、75g’s(中)和55g’s(下)处理1分钟—300分钟的各种尺寸粒子的抗坏血酸的初始溶解速率。溶解速率的降低对应于离散涂层向连续涂层的转化。
优选实施方案详述
为了说明的目的，本发明的原理通过引用各种示例性实施方案进行描述。虽然本发明的某些实施方案在本文中进行了具体描述，本领域普通技术人员应当容易地认识到，同样的原理同样适用于、并且可以应用于其它系统和方法。在详细解释本发明所公开的实施方案之前，应当理解的是，本发明并不将其应用限于所显示的任何特定实施方案的细节。此外，本文中使用的术语是出于描述的目的，而非用于限制。
虽然某些方法根据本文以特定顺序所呈现的步骤进行描述，但在许多情况下，这些步骤可以以如可被本领域技术人员所领会的任何顺序来执行；因此，该新型方法并不限于本文所公开的特定的步骤设置。此外，本文所公开的材料和方法的多个实施方案中的每一个已经以速记方式进行了描述，因此应被理解的是，本文所描述的材料和/或方法的每个实施方案、选项、范围或其它特征可与本申请所描述的任何一个或多个其它实施方案、选项、范围或其它特征进行结合。
必须注意，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数个所述事物，除非文中另有明确说明。此外，术语“一个/种(a)”(或“一个/种(an)”)、“一个或多个(one or more)”和“至少一个(at least one)”可在文中互换使用。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“具有(having)”和“由…构成(constructed from)”也可以互换使用。
本发明涉及一种用于制备掩盖味道的药物制剂的无溶剂包衣方法。本发明的无溶剂包衣方法也可在没有液态增塑剂的情况下使用。无溶剂包衣方法起始于包含API的核心粒子。涂料包括可溶性涂料和实际上水不溶性聚合物。
本发明也是一种机械干燥方法。可包衣粒径为30μm到2mm的API。该方法对于包衣在所述尺寸范围较下端(即小于100μm)的API粒子特别有效。涂层可用于所有类型的主体(host)或其任意组合的味道掩盖、释放控制和膜包衣。对于水溶性API包衣更受到关注，因为对其造粒(另一种标准方法)是困难的。使用现有技术对于包衣含有API的细粒子或难以流化的粒子(即具有小于100微米直径的粒子)也是一个问题。
本发明采用水溶性和/或吸水膨胀性涂料和实际上不溶于水的涂料，其中至少一种材料是可变形的，以使得通过包衣方法可以形成膜。本发明使用涂料的这种组合来获得控释制剂。
本发明的方法可以是无溶剂的，且优选不需要使用增塑剂。在本发明方法的一个实施方案中，媒介如主体粒子的双峰混合物(bimodal mixture)或主体粒子的多分散混合物被用来实现更细主体的包衣，也用来避免或最小化大粒子的磨损。也可使用其它非主体材料的媒介如糖或玻璃珠。同样的包衣方法也适用于非药用材料，但在本文中使用API来举例说明。
在本发明方法的第一步骤中，将API核心粒子与水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子和水不溶性聚合物粒子的组合物混合，以产生包衣的API核心粒子，其中所述水溶性和/或吸水膨胀性粒子嵌入水不溶性、可变形的连续聚合物层内。然后使包衣的API核心粒子经受机械应力、高温或其组合，以使涂层变形为连续膜。包衣的API核心粒子中的API不会在口腔内立即释放，因此该颗粒可以通过这种方式掩盖味道，但该API在相对较短的时间内从包衣的药物制剂中释放。
该API核心粒子可以包含具有不良味道或导致麻木的活性药物成分。出于改变溶解速率的目的，任何类型的API都可以通过本发明的方法进行包衣。也可以使用本发明的方法来使具有不良味道或导致麻木的API的味道被掩盖。可在本发明的方法中进行包衣的示例性的API可包括但不限于：抗坏血酸、布洛芬、二甲双胍、对乙酰氨基酚、西替利嗪、茚洛秦、昂丹司琼、蒿甲醚、尼氟灭酸、双氯灭痛、用于勃起功能障碍的药物和其它非甾体类抗炎药。
核心颗粒的体积平均中值粒径范围可以为10μm至2000μm、10μm至1000μm、40μm至500μm、30μm至400μm、或40μm到300μm。在一些实施方案中，所述API核心颗粒的体积平均中值粒径接近上述范围的下端，即30μm至100μm。
该API核心粒子可以在不同的粒子中或在同一粒子中包含两种或多种活性药物成分。这可以为可将两种药物配制成同一药物制剂的联合疗法提供优势。该API核心颗粒可以由API形成，或者可以包含用其它药学上可接受的成分配制的API。
在一些实施方案中，可以使用具有显著不同粒径的API核心粒子的组合。例如，可以使用两种尺寸的API核心粒子，其中一种API核心粒子尺寸是另一种API核心粒子尺寸1-100倍或3-10倍。例如，API核心粒子的一种尺寸的体积平均中值粒径范围可以为250-1000μm，更优选为300μm至500μm。API核心粒子的其它尺寸的体积平均中值粒径范围可以为20μm至100μm。
在一些实施方案中，相比于仅使用具有相似尺寸的API核心粒子，使用不同尺寸的API核心粒子可以在两种尺寸的API核心粒子上提供具有更好的味道掩盖性能的聚合物涂层。已经证明，在混合过程中使用显著不同的颗粒尺寸能在所述粒子上提供连续的膜涂层。
水溶性和/或吸水膨胀性材料粒子形式，其中值粒径范围为0.5μm至20μm，或者1μm至10μm。吸水膨胀性材料是吸水后膨胀的材料，并且可以选自制药工业中作为用于压片的混合物的添加剂所使用的典型的崩解剂。示例性的吸水膨胀性材料包括交聚维酮、交联羧甲基纤维素和羟基乙酸淀粉钠。这样的材料如果不溶于水，则必须在吸水后溶胀，使得其直径可增加至接触水前的原直径的120-600％，更优选200-600％。也可以使用甚至更高膨胀的材料，但这种高程度的膨胀对于成功实施不是必要的。
在中性pH和20℃下水溶性材料在水中的溶解度为至少50mg/ml。所述水溶性材料应当容易溶于水，并且其固有溶解速率为3-60μg/m2s。也可以使用具有60-300μg/m2s的更高固有溶解速率的水溶性材料，但如在下面更详细地讨论，应首先将其用疏水性二氧化硅层以100-300％表面覆盖率的量进行包衣。水溶性材料的实例包括微粉化的材料，如糖如蔗糖、多元醇如甘露醇和山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乳糖、和聚(环氧乙烷)(PEO)、聚甲基丙烯酸酯(Eudragit品牌聚合物)及其组合。亲水聚合物是可以使用的一类特别有用的材料。
所述水溶性和/或吸水膨胀性材料在混合步骤中所用的量的范围为API核心粒子和涂料的总重量的0.1wt％至25wt％，或者0.5wt％至13wt％。
包衣有水溶性和/或吸水膨胀性材料的粒子可以任选地用疏水性二氧化硅进行干法包衣，使得SAC为100％至400％,以减缓API的溶解速率。此措施对于溶解和/或膨胀太快而不能掩盖API味道的涂料特别有利。用疏水性二氧化硅进行干法包衣可产生润湿不良但仍然可溶的粒子。
用于干法包衣的二氧化硅粒子包括疏水性二氧化硅或疏水处理的二氧化硅。其实例包括AEROSIL R972二氧化硅(Degussa)、CAB-O-SILEH-5二氧化硅(Cabot)、OX-50二氧化硅(Degussa)，COSMO55(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))、P-500亲水二氧化硅(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(日本))和TS5二氧化硅(Cabot)。在一些实施方案中，可以组合使用一种以上的二氧化硅。例如，TS5和AEROSIL R972可一起用于包衣API核心粒子。
用二氧化硅进行的干法包衣可通过本领域技术人员已知的任何合适的设备来实现。合适的设备包括但不限于：COMIL(U3 Quadro Comil of Quadro Pennsylvania,U.S.)、LabRam(Resodyne Minnesota,U.S.)、磁辅助冲击包衣机(MAIC,Aveka Minnesota,U.S.)和流体能量磨(FEM,Qualification Micronizer of Sturtevant Massachusetts U.S.)。如果需要更小的粒子，FEM能够同时研磨和干法包衣粒子以达到等于或小于初始粒子尺寸50％的粒子尺寸。使用这样的设备，粒子的干法包衣可以在相对短的时间内实现，例如，使用LabRAM，100克包衣的API核心粒子可以在5-10分钟内进行干法包衣。
水不溶性聚合物也是粒子形式，其中值粒径范围为1μm至20μm、5μm至12μm、或5-6μm。水不溶性聚合物在机械应力、高温或其组合的条件下可变形，由此选择其杨氏模量在20℃下测量时不大于420MPa，或者不大于200MPa，或者不大于100MPa。作为选择，当在实际上用于处理的升高或降低的温度下测量时，可变形性应相当于在20℃下测量时杨氏模量不大于420MPa，或者不大于200MPa，或者不大于100MPa。因此，可以预期，例如可以使用升高的处理温度来软化水不溶性聚合物以用于变形，或使用升高温度下的软化和机械应力的组合。
水不溶性聚合物可以选自易变形的微粉化聚合物。水不溶性聚合物可以选自聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、聚酰胺蜡及其组合。
水不溶性层应该允许API的扩散率在0-20×10-12m2/s或更优选5-15×10-12m2/s的范围内。在指示口中味道释放的溶解试验中，所述涂层导致API释放在释放的前一分钟或者更优选释放的前两分钟有显著的延迟或降低。所述涂层也允许在指示胃肠(GI)道中溶解的标准USP溶解试验中使至少90％未包衣的API核心粒子在30分钟内释放。具体而言，在前60秒内，由包衣粒子组成的试验样品中的释放几乎被涂层所阻止，在指示口中味道释放的溶解试验中少于0.1％的药物溶解，更优选在指示口中味道释放的溶解试验中少于0.01％的药物溶解。此外，在一些实施方案中，与类似尺寸未包衣药物粒子的试验样品的释放相比，小于约1％、更优选小于0.5％的药物在指示口中味道释放的溶解试验中在120秒溶解。
成功的味道掩盖可通过显著的延迟或几乎被阻止的释放来实现，其不应该不利于胃肠(GI)道中药物的释放。因此，在前5分钟后该涂层可能不显著影响释放曲线，使得在指示胃肠(GI)道中溶解的USP溶解试验中，药物释放的量为从类似尺寸未包衣药物粒子的试验样品中释放的量的至少90％，更优选至少95％，甚至更优选为在指示胃肠道中溶解的USP溶解试验中从类似尺寸未包衣药物粒子的试验样品中释放的量的至少99％。
水不溶性聚合物粒子的数量必须远远大于水溶性和/或吸水膨胀性粒子的数量；具体来说，不将硅石算作添加剂，水不溶性粒子的数量可以是所有其他包衣添加剂的粒子数量的10-1000倍，或更优选在所有其他包衣添加剂的粒子数量的20-100倍的范围内。在一些实施方案中，混合步骤中水溶性和/或吸水膨胀性粒子和水不溶性聚合物粒子之间的粒子数量比在1:10至1:100的范围内，或在1:20至1:80的范围内。在混合步骤中使用的水不溶性聚合物粒子的量的范围为核心粒子和涂层的总重量0wt％至50wt％、10wt％至50wt％、或5wt％至25wt％。
在混合步骤中使用的API核心粒子和用于包衣API核心粒子的粒子之间的粒子数量比可以根据所述粒子的尺寸进行调节。一般而言，所述包衣粒子对于API核心粒子的表面覆盖率应该达到至少90-100％，更优选100-200％。假定所述粒子为球形且具有统一尺寸，所述API核心粒子的理论表面覆盖率可根据颗粒尺寸进行计算。为了实现API核心粒子的100％的理论表面覆盖率，可以计算所需包衣粒子的量。当所述粒子具有不同的形状或并非均匀时，本领域技术人员可以调整计算方法。在一些实施方案中，可以使用足以提供100％至400％的理论表面覆盖率的过量包衣粒子，在某些情况下，甚至可以使用提供高达1000％的表面覆盖率的过量包衣粒子。理论表面覆盖率如下面实施例22中所示进行计算。
水溶性和/或吸水膨胀性包衣粒子和水不溶性聚合物粒子的中值粒径经选择彼此可以在六倍之内，其中水溶性和/或吸水膨胀性涂料的粒子尺寸最好较小。在某些实施方案中，水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子比水不溶性聚合物粒子要大。水不溶性聚合物粒子与水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子的尺寸比可以在1:1.5至1:3的范围内。这可以防止涂层中的较大粒子伸出涂层。当水溶性和/或吸水膨胀性粒子伸出该涂层时，因为水溶性材料可能溶解得太快，可能导致味道掩盖或受控释放差。另一方面，如果水溶性和/或水可溶胀粒子相对于水不溶性聚合物过小，则所述粒子可能不足够接近聚合物涂层的表面，因此将不能迅速溶解和影响自包衣的API核心粒子的API释放。
在一些实施方案中,水溶性和/或吸水膨胀性材料和实质上水不溶性聚合物两者是可变形的聚合物。材料/聚合物中的至少一方的可变形性对于本发明的无溶剂包衣是重要的,因为所述材料/聚合物将通过机械应力变形为连续涂层。通常,可变形材料具有的玻璃化转变温度Tg比其熔化温度低。热塑性聚合物在低于其Tg下变硬,并且在高于其Tg时变软。可变形聚合物可以是橡胶状的,并且能够弹性变形或塑性变形而不会断裂。
在一些实施方案中，预混合涂层成分以确保API核心粒子和包衣粒子之间更均匀的接触。采用预混合以产生包衣粒子即水溶性和/或吸水膨胀性粒子以及水不溶性聚合物粒子的完全混合，通常没有粒子的磨损。例如，预混合可以使用LabRAM声混合器以100G’s经过1分钟，或使用滚动鼓以60RPM旋转1小时来实现。
然后将核心粒子与预混合的包衣粒子相混合，或者所述包衣粒子可被分批或逐步加入到核心粒子。然后通过例如使用更有力的混合步骤将机械应力施加到包衣粒子。混合步骤中各成分的混合是充分分散的，并将涂料离散地包衣到API粒子上，以随后使API核心粒子上的离散涂层变形。碰撞促进未附着的包衣粒子附着到API核心粒子的表面上。持久的碰撞使包衣粒子变形，其会在API核心粒子的表面上形成实质上连续的涂层。
取决于涂料的特性、核心粒子的尺寸和荷载，施加机械应力的混合步骤可以进行约1分钟至约40分钟。在特别是涉及细核心粒子的一些情况下，可以使用的时间长达4小时。本领域技术人员可以通过使用在处理过程中不同时间采集的样品的SEM图像来监测干法包衣的API粒子的尺寸，来确定混合步骤的合适时长。在一些实施方案中，可以将包衣粒子逐步加入到API核心粒子中，同时混合所述成分。在一个实施方案中，包衣粒子以相等的时间间隔分三个等量批料添加，而不是一次将所有的包衣粒子添加到API核心粒子。逐步加入涂料能够使每个包衣层分别变形，而非仅仅使最外层变形。
在一个实施方案中，通过高能振动进行混合。振动可以通过振动强度数值来描述，其中的强度数值是混合容器的加速度除以9.81m/s2。10-100之间的强度数值适合本发明。粗粒子需要较低的强度数值，使用太大的强度数值会导致API破裂。较细粒子需要高达100的高强度数值。振动连同粒径/密度将决定碰撞能量，当碰撞能量足够高时会使聚合物变形。碰撞能量可以通过加入重介质如玻璃、氧化锆或钢珠或粗粒料如蔗糖来增加。这在包衣粒径小于100μm的API中特别重要。例如，可以将成分置于混合室中，然后摇动混合室。摇动使粒子高速碰撞，从而使API核心粒子表面上的包衣粒子变形而遍布所述表面，由此形成实质上连续的涂层。可以在本发明中使用能够提供高能振动的装置。通过改变混合容器的加速度，可以实现所需强度数值。
在另一个实施方案中，混合通过使用低频率、高强度声能的声混合来进行，所述声能通过传播进入混合室的声压力波来转移到混合室中。频率约60Hz的10-100范围内的振动强度数值是合适的。声混合具有无总体流动(bulk flow)的优点，并且在整个混合容积内发生微观尺度上的混合。在一个典型的声混合装置中，振荡机械传动器(oscillatingmechanical driver)在由工程板(engineered plate)、偏心锤(eccentric weight)和弹簧组成的机械系统中创建运动。然后这种能量以声学方式传递到混合室中混合步骤的成分中。该系统可以在共振下操作。
用于混合的示例性设备包括混合器、2L或20L声波混合器(Sonic Mixer,Design Integrated Technology,Inc.)和单旋风混合器(Uni-cyclonemixer)；UM113S或更大、UM125；由东京的日本Unix公司(Japan Unix Company,Tokyo)制造。例如，在LabRAM中，所述混合步骤提供了通过声学压力波直接向混合步骤中的成分传递机械能的一种高效方式。通过匹配混合器的操作参数与要进行混合的材料的特性来实现共振。通常，可以使用允许足够数量的具有适当强度的碰撞以使得可以发生聚合物变形而没有要包衣的API或主体显著磨损的任何装置。
本领域技术人员可以对装置、操作条件、处理时间和要被包衣的API的多分散性进行选择，使得：(a)该涂层均匀且充分变形，和(b)所述处理不会导致核心粒子的显著磨损。在一个经选择的方法中，水不溶性聚合物应分散在API的表面，并随后例如在由于冲击而提供足够应力的合适的混合器或研磨机中通过翻滚、振动或冲击进行机械变形，以产生聚合物变形。应力可能产生自粒子本身、冲击介质、容器壁和/或混合器的其它零件如叶片或叶轮的机械相互作用。合适的设备可通过粒子、介质或容器几何结构产生相对速度约0.1-10m/s或约1-5m/s的冲击。这样的冲击速度可能不容易测量，但可以通过计算机模拟来估算。
作为选择，处理的效果可以通过包衣产物的性能以各种其它方式进行量化。混合强度应足够高，以使聚合物会变形；但并不过度，从而不会破坏或磨损主体粒子或已经变形并良好散布的包衣层。磨损可以通过在粒径分析仪中测量的或通过在与最佳处理时间相比延长的处理时间下包衣API的释放增加所鉴定的细料的存在和/或增加来确定。更具体地，包衣的药物粉末的平均尺寸预期与原来未包衣粉末的大致相同或者比其更大，例如处理后的包衣粒子的平均粒径通常不低于原始粒径的90％；更优选不低于原始粒径的95％。
尽管尺寸减小表明方法可能未良好工作，但它本身并不保证不溶性包衣聚合物充分变形并良好散布，或者变形层没有由于过度处理而被破坏。由于所选择的方法或设备导致的良好涂料的试验能够获得初期几乎被阻止的溶解的所期望的溶解特性，同时在30分钟内实现几乎可与未包衣粉末相当的溶解。由处理装置赋予的涂层的质量也可以通过其他方式，如下面实施例24-25中所例示的那些方法进行评价。首先，如实施例24中所说明的，在粒径测定中使用Rodos/Helos可指示涂层是否充分变形。当不溶性聚合物仅是离散地或松散地附着时，这样的测量显示出因为由Rodos装置产生的分散力所导致的包衣粒子的分离而引起的细粉的存在。另一方面，如果涂层通过所述方法充分变形，则在Rodos/Helos粒径测量中不会发现细粉的显著存在。也可对包衣的颗粒进行分析以测量其有效表面积，如实施例25所示。使用不足的强度和/或不足的处理时间所制备的涂层预计是离散的，并会显示出比指示适合强度和/或处理时间的充分变形的涂层更高的表面积。此外，如果处理时间太高，所测量的表面积预计会比最佳水平提高，这表明涂层磨损和/或破坏。
在一些实施方案中，混合步骤的成分还包含介质粒子以增加碰撞数或碰撞强度。介质粒子可以选自无机粒子、玻璃珠、陶瓷珠、金属珠如不锈钢珠、盐、糖、玛瑙及其组合。通常，可以使用密度等于或高于API密度的任何材料作为介质。通常，对介质的尺寸和类型进行选择，以避免过度的磨损，并能使聚合物充分变形。可采用具有至少约1.6g/ml密度的任何粒子。
在一些实施方案中，介质粒子的存在改善了API核心粒子上可能导致更好的味道掩蔽的实质上连续的聚合物涂层的形成。介质粒子优选具有与API核心粒子显著不同的中值粒径，典型的中值粒径比为3:1至25:1，优选3:1至10:1。在本发明不同的实施方案中，介质粒子或API核心粒子经选择可以为粒子中的较大者。在混合步骤的成分中，API核心粒子的数量和介质粒子的数量的数目之间的比率可以在1:30至1:300的范围内，更优选在1:50至1:200的范围内。各成分混合后，介质粒子可基于粒径上的差别通过筛分与包衣的API核心粒子分离。使用不同尺寸的介质粒子和API核心粒子使得分离高效简单。在后处理步骤中，通过干法包衣纳米二氧化硅或实质上等效的材料所施加的纳米涂层有利于此分离。
作为使用介质粒子的替代方案，可以在所述方法中使用两种不同尺寸的API核心粒子。例如，可以使用体积平均中值粒径范围为300μm至500μm的API核心粒子和体积平均中值粒径范围为30μm至100μm的API核心粒子的组合。两种尺寸的API核心粒子都可以包含相同的API。基于尺寸上的差异，包衣粒子可以随后通过例如筛分进行分离。在又一个实施方案中，可以使用含有30-500μm范围内粒子的API粒子的多分散尺寸分布。
可选地，在一些实施方案中，本发明的方法可以采用使用热处理的固化步骤。所述固化步骤在升高的温度下进行。固化温度Tc取决于聚合物的玻璃化转变温度Tg或软化温度Ts。通常，Tc比Tg或Ts高5-40℃更高，优选高10-30℃，更优选高10-20℃。取决于Tc和Tg之间的差异，固化时间通常在半小时到一小时之间变化，较大的差异要求较短的固化时间。在一个实施方案中，固化可以在热空气炉中进行，同时间歇搅拌包衣的API粒子。
某些类型的包衣API核心粒子在储存过程中可能发生粘附和结块。为了防止这种情况，本发明可以包括用二氧化硅对包衣的API核心粒子进行干法包衣的进一步的步骤，这也可有助于在口中分散。所述二氧化硅可以是上面描述的相同的二氧化硅。在一个实施方案中，包衣的API核心粒子与足量二氧化硅粒子混合，以提供至少100％的表面覆盖率，例如使用1wt％的二氧化硅粒子如Aerosil R972煅制二氧化硅以改善包衣的API核心粒子的流动性。可以使用二氧化硅的量在0.1至2wt％的范围内；或者足以提供约20至约100％的表面覆盖率的量。二氧化硅涂层可以使用LabRAM在50G’s经30秒进行施加，或通过简单混合包衣的API核心粒子与二氧化硅粒子进行施加。
包衣的API核心粒子使API的味道得以掩盖，以使患者容易吞咽甚至咀嚼。API仍然在相对短的时间内从包衣的API核心粒子中释放。USP溶解试验可用于评估API从包衣的API核心粒子中的释放。该溶解试验在37℃下使用具有0.4g/L十二烷基硫酸钠(SDS，用于确保粉末的润湿)的pH7.2的磷酸盐缓冲液作为介质，并在以50RPM旋转的USP装置II(桨式)中进行测定。随时间测量溶解的活性药物成分的百分比。在USP溶解试验中测得包衣的API核心粒子可以在30分钟或更少的时间或20分钟或更少的时间内释放API。
本发明的方法是用于在API核心粒子的表面上产生实质上连续的聚合物涂层的无溶剂方法。包衣的API核心粒子流动良好，并且可以使得实质上无味或完全无味，而不显著影响活性成分的生物利用度。包衣的API核心粒子没有通常与基于溶剂的包衣方法相关的显著团聚或干燥时间长的问题。此外，本发明极大地降低了处理时间并使API核心粒子磨损最小，但没有显著影响粉末的流动性、味道掩盖能力或生物利用度。当流动性不充分时，可以采用如上所述纳米二氧化硅涂层的应用，以进一步改善流动性。
本发明现在将进一步通过以下非限制性实施例进行说明。
实施例
实施例1
使用5.5μm粒径的可变形聚合物聚乙烯(PE)蜡包衣抗坏血酸。除非另外指明，在下面给出的其它实施例中使用此相同的PE蜡。聚乙烯蜡具有200MPa的杨氏模量并以10wt％的荷载与抗坏血酸混合。使用流体能量磨(FEM)在20psi(磅/平方英寸)和30psi的研磨压力下将粉末进行处理。图1显示了在各种条件下包衣了聚乙烯蜡的抗坏血酸的溶解曲线。当在20psi的研磨压力下用聚乙烯蜡包衣时，抗坏血酸的溶解速率明显下降，并且在30psi下时则进一步下降。该实施例表明，当抗坏血酸在FEM中研磨时，聚乙烯蜡变形并扩散。由于与粒子间更高的粒子速度和更高的冲击力相关，更高的研磨压力进一步促进了变形过程。图1还表明，由于形成新的药物表面，在研磨步骤后固化聚合物涂层显著降低了抗坏血酸的溶解速度。本发明通过避免或使在该方法的混合和/或包衣步骤过程中形成新的药物表面最小化而解决了这个问题。
实施例2
使用可变形的蜡状聚合物巴西棕榈蜡在FEM中包衣抗坏血酸。巴西棕榈蜡具有15μm的中值粒径和比聚乙烯蜡(<200MPa)更低的杨氏模量。将三种不同体积平均中值粒径(341μm、192μm、93μm)的抗坏血酸与10wt％的巴西棕榈蜡在三个不同的压力(10psi、20psi和30psi)下共研磨。表1示出该包衣结果。高研磨压力促进了高速粒子碰撞并导致聚合物在API核心粒子的表面上更好地扩散，同时降低包衣粒子尺寸。
表1：用巴西棕榈蜡在不同的压力下包衣
*基于d50的理论计算
还观察到，聚合物涂层随较小的初始粒径而提高，见表1。此影响不能归因于抗坏血酸粒子的破损程度或表面面积的增加(随着粒子破损，必须包衣暴露的新表面)。从在表面区域中百分比的增加看出，较小的初始粒径实际上需要包衣较少的新形成表面。
粒子涂层的质量受两个因素影响：第一个因素是相互作用并碰撞的粒子数目；第二个因素是初始核心粒子尺寸。由于包衣通过磨中粒子碰撞来实现，更多的粒子碰撞导致更好的包衣。正如预期的那样，与具有更小尺寸的相同重量的核心粒子相比，较大的核心粒子需要较少量的涂料以完全包衣所述粒子。
实施例3
使用LabRAM在50G’s下用10wt％的PE蜡(中值粒径5.5μm)经各种处理时间包衣体积平均中值粒径为344μm的抗坏血酸。图3表明，溶解达到最小速率的处理时间为30分钟，对应于最佳包衣(图4A)。30分钟后的进一步混合增加了溶解速率。图4B的SEM图像揭示了“过度处理(overprocessing)”或大于30分钟时间的处理造成聚合物层磨损或侵蚀。这种“过度处理”可能是由于一些磨损/破裂所致，其可通过使用较低的混合强度来避免。
实施例4
使用LabRAM在100G’s下将各种量的PE蜡(中值粒径5.5μm)经30分钟包衣到体积平均中值粒径为344μm的抗坏血酸上(图5)。溶解试验的结果显示，当聚乙烯蜡荷载从10wt％增大至25wt％时有显著改善。而通过将PE荷载从25wt％增加至50wt％时，观察到仅有极小的进一步的改善。包衣的额外改善(即溶解速率的降低)通过固化来实现。固化样品显示出非常慢的溶解和在1分时抗坏血酸最小量的溶解。
实施例5
使用LabRAM用PE蜡包衣各种粒径的抗坏血酸，如图6所示。观察到抗坏血酸的溶解受PE蜡对于大范围API核心粒径(23-344μm)的表面覆盖率所控制。此处，溶解效率是API溶解有多快的量度。0％的溶解效率对应于溶解的完全阻止，100％的溶解效率对应于瞬时溶解。
实施例6
将PE蜡逐步加入到体积平均中值粒径大于250μm(AA>250)的抗坏血酸(AA)核心粒子中。在每个步骤中，将8.3％的PE蜡加入到该抗坏血酸粒子中，随后用LabRAM在40G’s下进行声混合10分钟。此过程重复3次，以达到25％的总聚合物荷载。将逐步包衣的抗坏血酸在110℃固化20分钟。溶解曲线表明，相比于一次加入所有PE蜡的类似过程，逐步包衣显著减缓了抗坏血酸的溶解，如图7所示。这一观察结果表明，对于味道掩盖来说，逐步加入包衣粒子比分批加入可能更有效。逐步加入允许每个层的变形，而不是仅仅是外层。这表明，应该在逐步加入的各步骤中加入100％的表面覆盖率。聚合物层的固化提供了溶解速率的少量进一步的降低，如图7所示。
实施例7
在介质粒子不存在或存在下，用25wt％的PE蜡包衣体积平均中值粒径为362μm的抗坏血酸(图8)。当抗坏血酸在玻璃珠或额外较小抗坏血酸粒子(体积平均中值粒径为54μm)的存在下进行包衣时，观察到抗坏血酸的溶解速率显著降低。对于在所述方法中使用的两种尺寸的抗坏血酸粒子而言，第二种方法产生了几乎阻止抗坏血酸溶解高达5分钟的涂层。当用介质粒子如具有与抗坏血酸粒子不同尺寸的玻璃珠进行包衣时，也观察到类似的效果。
这些实验在API核心粒子上形成了几乎阻止API溶解的优异聚合物涂层。聚合物层的物理性质也受介质粒子存在的影响。当没有介质粒子存在时，粗抗坏血酸粒子(图9A和9B)或细抗坏血酸粒子(图11A和11B)被包衣成离散的聚合物层。然而，当在包衣过程中使用介质粒子时，粗抗坏血酸粒子(图10A和10B)和细抗坏血酸粒子(图12A和12B)两者都被包衣成连续的聚合物层。所述连续的聚合物层可以是连续的顶层与它下面的几个离散层(图13)。
实施例8
为了说明介质粒子量对包衣过程的影响，在体积平均中值粒径为55μm的抗坏血酸粒子的存在下，使用25wt％的PE蜡包衣体积平均中值粒径为362μm的抗坏血酸粒子。约1:100的粗粒子对于细粒子的比例提供了最好的结果(图14)。所述比例可以代表粒子碰撞数量和碰撞力之间的平衡。
实施例9
为了获得不仅在短时间内阻止API的溶解(掩盖味道)，还在高达30分钟的较长时间内提供API充分释放(生物利用度)的聚合物涂层，使用亲水性聚合物羟丙基纤维素(HPC)与疏水性PE蜡一起来包衣抗坏血酸粒子。用25wt％的PE蜡及各种较小量且中值粒径为13μm的HPC来包衣体积平均中值粒径为372μm的抗坏血酸。所得的聚合物层在连续的聚合物层中含有水溶性HPC粒子和水不溶性PE粒子。图15示出了在前60秒，对于含有或不含HPC的所有制剂而言，溶解速率是相同的。然而，在60秒后，溶解速率随HPC用量的增加而增加。本实施例说明，在对于HPC润湿和溶解的约60秒的延迟时间后，由于通过溶解的HPC露出的表面积，溶解速度增加。这个包衣制剂能够在延迟时期内几乎完全阻止抗坏血酸溶解，并在5分钟内提供抗坏血酸的几乎完全溶解。
实施例10
在中值粒径为402μm的36wt％的蔗糖的存在下，在LabRAM中，以100G’s、用12.5wt％的PE蜡(中值粒径5.5μm)包衣体积平均中值粒径(d50)为87μm的布洛芬(d10＝45μm，d50＝87μm，d90＝177μm)30分钟。这相当于布洛芬和蔗糖之间约200的粒子数比例。加入各种量的HPC(0wt％、0.5wt％或2.9wt％)以允许完全释放API。溶解曲线显示在图16中。0％HPC的制剂产生了极好的味道掩盖，没有苦味感或咽喉烧灼，但API在2分钟内的溶解不超过2％。随着加入0.5wt％的HPC，包衣的布洛芬粒子显示出优异的味道掩盖，溶解速率提高到90％的API在2分钟内释放。随着加入2.9wt％的HPC，布洛芬的味道掩盖仅达30秒，溶解试验表明100％的API在2分钟内释放。
然后将包衣有12.5wt％PE和0.5wt％HPC制剂的布洛芬颗粒与1wt％的气相二氧化硅(Aerosil)R972二氧化硅混合，以提高所述味道掩盖的药物制剂的流动性。休止角从51.1°提高到40.2°，证实在粉末流动方面的显著改善。此外，该包衣的布洛芬粒子的溶解曲线没有受到二氧化硅的影响。
在除去介质粒子(蔗糖)后，使用63μm筛将包衣的布洛芬进一步分离成细级分和粗级分。发现细级分和粗级分都是完全无味的，这表明，确实可以在相当宽的尺寸范围内掩盖布洛芬粒子的味道。
实施例11
用PE蜡和HPC粒子(12.5wt％的PE和0.5wt％的HPC)包衣具有宽粒径分布(跨度1.95，d10＝24μm，d50＝70μm，d90＝160μm)的布洛芬粒子。本实施例说明API核心粒子的尺寸分布对于无溶剂包衣方法的味道掩盖效率的影响。如使用与实施例10所述相同的包衣条件，逐步加入PE蜡，即向布洛芬和介质粒子中加入一半涂料，处理30分钟，然后加入另一半涂料，进行另外30分钟的处理。此PE蜡的逐步加入允许对布洛芬进行良好的味道掩盖。然后将布洛芬过筛分为5份(<38,38–63,63–90,90–125,>125)。口味测试表明，除了最细部分，其余所有尺寸部分都有很好的味道掩盖。
实施例12
通过与实施例10相同的步骤包衣体积平均中值粒径为41μm(ibu-41)的布洛芬粒子。在31wt％的蔗糖(d50 235μm)存在下，在LabRAM中用25wt％的PE蜡(中值粒径5.5μm)包衣布洛芬。这相当于布洛芬和蔗糖之间的粒子数比例为约200。溶解结果示于图17中。0％HPC的制剂产生优良的味道掩盖，没有苦味或咽喉烧灼。然而，溶解极其缓慢，API在2分钟内释放小于1.5％，在三小时内释放少于20％。向制剂中添加0.5wt％的HPC产生了一丝苦味和轻微但明显的喉咙烧灼。然而，溶解仍然缓慢，在三小时内不完全释放少于60％的API。其原因可能为，布洛芬的尺寸接近HPC的尺寸(13μm)，从而使得难以在涂层中包含HPC。已知HPC是一种相对快速溶解的聚合物，特别是在这些小尺寸时更是如此。此外，为了既实现味道掩盖又实现完全溶解，可能必须添加尺寸更小(约5μm)或溶解性质更慢的另一类添加剂。
实施例13
用LabRAM在100G’s下，将HPC粒子与适当比例的PE蜡粒子预混合1分钟。然后将这些预混合的粉末加入到布洛芬粒子和介质粒子中。包衣过程与实施例12相同。图18显示了预混合可用于显著提高布洛芬的释放，但是完全释放仍然没有在三小时内完成。其原因可能为，疏水性PE蜡粒子可能覆盖一些亲水性HPC粒子。结果，HPC不能够在聚合物涂层中产生实现完全释放所需的足够的孔。
使用另一种亲水性聚合物即乙基纤维素(d50＝17μm的EC)来代替包衣过程中的HPC。在蔗糖介质粒子(d50＝235μm)的存在下，以下表2中记载的浓度，用PE蜡和EC的混合物包衣布洛芬粒子。所有的包衣制剂都实现了几乎完全释放(图19)。使用HPC和乙基纤维素的包衣制剂之间溶解曲线的差异，可能至少部分是由于尺寸上的差别(HPC具有d50＝13μm，EC具有d50＝17μm)所致。较大的EC粒子不容易被蜡粒子覆盖(预计蜡层的厚度为11μm)，因此实现了完全释放。虽然所有的包衣制剂实现了几乎完全释放，但只有最低的EC荷载量能够充分掩盖布洛芬的味道。更高EC荷载使得唾液通过包衣层更快地渗透。
表2：提供味道掩盖和释放的包衣制剂
成分％ 0.5％EC 1％EC 2.5％EC
Ibu-41 31.1 31.1 31.1
蔗糖(235) 43.7 43.7 43.7
PE 24.7 24.2 22.7
EC 0.5 1.0 2.5
味道 良好 差 差
还使用两个其它的亲水性聚合物即市售乳糖粉末(Sorbolac 400＝8μm和Granulac 230＝18μm)与PE蜡一起来包衣的布洛芬粒子ibu-41(体积平均中值粒径为41μm)。乳糖粒子用气相二氧化硅R972(疏水性二氧化硅)进行预处理，以减缓乳糖粒子的润湿和溶解。将乳糖粉末以100％或300％的表面积覆盖率用二氧化硅进行预处理，以产生润湿不良但可溶的乳糖粒子(表3)。通过将少量的包衣乳糖放置在去离子水中来观察乳糖粉末是否可润湿并最终浸没在水面以下，对二氧化硅包衣的乳糖的润湿进行定性评估。据观察，仅用100％SAC的气相二氧化硅R972进行预处理的Granulac 230提供了浸没在表面以下的足够的润湿性。
表3：产生润湿不良的乳糖粉末的R972二氧化硅浓度
*所有粉末在75G’s下干法包衣5分钟
将二氧化硅包衣的乳糖(100％SAC的Sorbolac 400、300％SAC的Sorbolac 400，300％SAC的Granulac 230)与PE蜡进行混合，以在整个系统中获得0.5％的最终乳糖浓度，如表4所描述。所有包衣制剂实现了API的几乎完全释放，但是只有其中Sorbolac 400用300％SAC的二氧化硅进行包衣的制剂1获得了良好的味道掩盖(见图20)。
表4：具有二氧化硅包衣乳糖的包衣制剂
*在100G’s下包衣1小时
实施例14
本发明的声混合过程没有造成API核心粒子的破碎或团聚。在包衣前和包衣后对布洛芬-87(体积平均中值粒径＝87μm)和布洛芬-41(体积平均中值粒径＝41μm)的粒径分布进行测定(表5)。d10、d50和d90显示粒径增加，但这是因为添加了聚合物层所致。通过SEM图像对此进行确认，其中没有观察到API颗粒的团聚。这里，布洛芬-87的包衣制剂为表6中的制剂2，布洛芬-41的包衣制剂为表7中的制剂5。
表5：在LabRAM中聚合物包衣前和包衣后API粒子的粒径分布
主体 d10 d50 d90
包衣前布洛芬-87 37.54 87.22 200.56
包衣后布洛芬-87* 42.48 95.62 215.45
包衣前布洛芬-41Λ 14.31 40.88 86.28
包衣后布洛芬-41 20.41 52.17 95.85
实施例15
使用各种制剂来包衣布洛芬-87(表6)和布洛芬-41(表7)。
80％的布洛芬释放的时间被用作评价标准，因为最佳的味道掩盖制剂未必允许快速或完全的溶解。此外据观察，在包衣的API核心粒子上加入气相二氧化硅R972二氧化硅作为助流剂也提高了介质粒子(蔗糖)和布洛芬分离的容易程度。这里，蔗糖在包衣过程中作为介质加入，而不是最终制剂的一部分。
表6：用于包衣布洛芬-87的优选制剂
*布洛芬d50＝87μm
^蔗糖d50＝402μm
表7：用于包衣布洛芬-41的优选制剂
*布洛芬d50＝41μm
^蔗糖d50＝235μm
实施例16
使用LabRAM在各种类型介质粒子的存在下，用PE蜡25 wt％包衣抗坏血酸粒子(362μm)。所有介质的浓度为25 wt％。介质粒子包括1/8英寸的不锈钢珠、34μm的马铃薯淀粉粒子、75μm的玻璃珠、55μm抗坏血酸(AA)粒子。由重的不锈钢球(1/8英寸)产生的高强度碰撞导致的磨损和差的溶解。目视观测显示362μm抗坏血酸粒子严重破损。另一方面，由柔软的马铃薯淀粉产生的低强度碰撞也导致差的涂层。观察到75μm的玻璃珠有更好的结果，其提供了溶解曲线中的显著降低。令人惊讶的是，55μm的抗坏血酸导致更慢的溶解，并且没有像玻璃珠那样的潜在污染的问题。见图22。
实施例17
使用LabRAM在100G’s下用25％的PE蜡对粗抗坏血酸粒子(体积平均中值粒径为362μm)和细抗坏血酸粒子(体积平均中值粒径为55μm)进行包衣30分钟。包衣粒子的溶解曲线表明，与粗粒子和细粒子分别包衣时相比，粗粒子和细粒子的同时包衣获得了更优秀的结果(图23)。
SEM图像表明，使用介质可以提供连续的表面而无需使用固化(图24A-24B)，而当不加入介质粒子时，聚合物涂层是离散的层(图25A-25B)。连续的聚合物层显著降低了溶解速率并改善了味道掩盖。
当不使用介质粒子时，需要明显较高的聚合物加载量以实现高品质包衣(362μmAA使用50％的PE，或55μm AA使用66％的PE)。此水平的聚合物荷载导致药物组合物整体效力的降低。当粗粒子(362μm)和细粒子(55μm)抗坏血酸同时包衣时，较低的PE荷载能达到同样的溶解时间降低(图26)。
实施例18
使用LabRAM在100G’s下用25％的PE蜡对粗抗坏血酸粒子(体积平均中值粒径为362μm)和细抗坏血酸粒子(体积平均中值粒径为55μm)进行包衣30分钟。包衣之后，将粗粒子和细粒子通过筛分进行分离，并比较所述级分之间的溶解曲线(图27)。细粒子和未筛分粉末具有同样的溶解曲线，而粗粒子的溶解比细粒子和未筛分粉末慢得多。
实施例19
在各种尺寸玻璃珠的存在下，对体积平均中值粒径为354μm的抗坏血酸粒子进行包衣。以每克抗坏血酸包衣0.0363g PE蜡来包衣抗坏血酸粒子，这相当于使用LabRAM在100G’s下于1小时内大约2倍的表面覆盖。在溶解试验前通过筛分除去介质粒子。结果表明，较高的介质浓度和较小的介质粒径显著改善了涂层并减缓了抗坏血酸的溶解(图28)。
实施例20
用重量比4:96的HPC(中值粒径＝9μm)和PE蜡(中值粒径＝5.5μm)的共混物包衣布洛芬(d10＝24，d50＝70，d90＝170)。在可食用402μm蔗糖介质粒子的存在下，将13％的这种聚合物共混物涂敷于布洛芬的表面。聚合物可以以单一剂量加入，并用LabRAM在100G’s下包衣30分钟，或者聚合物共混物可以分2步骤添加(用LabRAM在100G’s下包衣6.5％的聚合物15分钟，然后用LabRAM在100G’s下加入另外6.5％的聚合物再包衣15分钟)。
用以单一剂量加入的聚合物共混物包衣的布洛芬产生了令人不快的味道。将包衣的粉末筛分成3部分：<45、45-63和63-90，所有这些部分的味道掩盖均不佳。另一方面，使用逐步加入用聚合物共混物包衣的布洛芬具有良好的味道掩盖。将包衣的粉末筛分成3部分：<45、45-63和63-90，除最细部分(<45)外，所有这些部分都具有良好的味道掩盖。除去最细的粒子之后，包衣的布洛芬粉末完全无味。溶解结果表明，最细的粒子具有最快的初始溶解率，这会引入不愉快的味道。然而，最细的粒子在3小时后也没有完全溶解。对于<45、45-63和63-90尺寸部分，85％的释放分别在40、18和32分钟内取得(图29)。
实施例21
用PE蜡(中值粒径为5.5μm)作为疏水性聚合物，各种不同的聚合物作为亲水性聚合物，以96:4(疏水性对亲水性)的荷载包衣体积平均中值粒径为41μm的布洛芬粒子。亲水性聚合物粒子为HPC(9μm)、EC(17μm)、用Aerosil R972干法包衣的乳糖(8μm)和用AerosilR972干法包衣的乳糖(18μm)。具有不同亲水聚合物的包衣制剂都能够掩盖布洛芬的味道，同时还能实现快速释放。较大尺寸的亲水性聚合物粒子提供了比小尺寸的粒子稍好的溶解(图30)。
实施例22
为了确定处理后聚合物含量对涂层厚度的影响，将抗坏血酸45μm-63μm、90μm-125μm、150μm-250μm、425μm-500μm和45μm-500μm的筛分部分与不同量的PE蜡(0-30wt％)进行混合，并按照表8中的条件进行处理。表2中的处理条件没进行优化，但提供了理解聚合物含量对最终涂层厚度影响的基础。在使用玻璃珠的实验中，在尺寸测量前将玻璃珠筛除。
表8–对于抗坏血酸、玻璃珠和PE蜡的筛分部分和相应尺寸统计
表9–处理条件
各种尺寸的包衣有0-30wt％的抗坏血酸的累积质量分数粒径分布和相应的统计信息(x10、x50和x90)示于图31-32中。通过激光衍射测定的尺寸分布没有显示出粒子破损或团聚的明显特征。此外，x10、x50和x90都随聚合物含量线性上升，也确认了没有细粒子对于粗粒子的团聚或粘附。在425μm-500μm抗坏血酸的尺寸测量中有一点散射，因为该粒径已接近粒径分析仪的检测上限。
为了估计聚合物的厚度(从设计的角度来看是必要的)，使用的表面覆盖的理念。以单层覆盖主体表面所需的包衣粒子的数量可以通过简单的几何形状进行估算。由于包衣粒子的横截面面积必须占据用包衣粒子层积的主体的表面面积，形成抗坏血酸单层所需的PE蜡粒子的数量由等式(2)给出，
其中lAA是立方体抗坏血酸粒子的边长，并且dPE是被假定为球形的PE蜡的直径。由于N给出了涂层单层(即一层表面覆盖)的粒子数目，可以理论上通过给定的PE蜡和抗坏血酸的质量所形成的层数或表面覆盖倍数SC由等式(2)给出，
其中，ρAA和ρPE分别是抗坏血酸和PE蜡的粒子密度。然后继续进行计算，粘附于抗坏血酸的PE蜡的层数(即SC)对应于变形处理后的涂层厚度t涂层，t涂层由等式(4)给出，
t涂层＝(SC)(dPE)(f变形) (4)
其中f变形是变形系数，并被引入以说明由冲击引入的聚合物层的变形/压缩。由于变形系数是该组等式中唯一的未知参数(所有其它参数可直接测量)，它被用来作为“拟合参数(fitting parameter)”。在聚合物厚度的估算中，还假定PE蜡在尺寸上是单分散的(mono-dispersed)，其直径等于其中值粒径。此外，对于SC>1，假定该涂料遵照六方密堆积，因为一个聚合物层在另一层上堆积。另外，根据施加到表面上的每个单独的涂层相应地校正lAA，以说明由包衣粒子所致的粒子表面积的增加。
等式(2)-(4)被用来估算对于各种聚合物含量和主体粒径的x10、x50和x90,并示于图31-32中。理论聚合物的厚度能够非常好地预测所有尺寸的粒径增加。不包括45μm-63μm的抗坏血酸,x10、x50和x90的实验测量值能匹配理论值，得出的结论是，虽然没有一种粒径分布特别宽，但PE蜡在每一质量基准上有相等的分成，这意味着较大粒子不会比较细粒子被优先包衣，反之亦然。对于45μm-63μm的抗坏血酸，x10的增加比预期大，而x90的增加低于预期，意味着最细粒子被优先用PE蜡包衣至一定程度。
如前所述，需要变形系数来准确估算涂层厚度。有趣的是，对于45μm-63μm、90μm-125μm、150μm-250μm、425μm-500μm的抗坏血酸而言,变形系数十分相似，并分别具有0.70、0.60、0.72和0.60的值,所有值都表现出显著变形/压缩。因为在处理条件和粒径上有较大差异,变形系数中的这种一致性可能是聚合物的特性，并可能与其可变形性(即杨氏模量)相关。相反，45μm-500μm的抗坏血酸具有0.9的变形系数。
在这种基于表面覆盖率的涂层厚度的分析中，可能有问题的是，在变形成连续的膜之前，PE蜡是否确实会形成多层。出于这个原因，将包衣有23.5wt％PE蜡的425μm-500μm抗坏血酸的样品溶解在水中，仅留下聚合物壳，将其切成两份并用SEM成像，如图33A所示。基于中值粒径x50，预期SC为7.5，且基于变形系数，预期实际厚度为29.2μm。图33A显示出良好的一致，其中对于SC最佳估算确实约为7，厚度约为30μm。这一结果为用来估计表面覆盖率和聚合物厚度的分析提供了很大的可信性。此外，在图33A中，尽管似乎只有PE蜡的外层变形为连续层，而后续层仍然大多是离散的，但压缩形成了多孔内涂层。
由于涂层厚度的理论测定非常好地预测了粒径测量值，其在图34中被重新标绘以表示涂层厚度与聚合物含量和主体粒子尺寸的关系。图34清楚地表明，宽范围的涂层厚度(0-50μm)可通过干法-聚合物-包衣(dry-polymer-coating)来实现。此外，主体粒子尺寸对涂层厚度造成显著限制。由于其表面积高，45μm-63μm的抗坏血酸需要大量的聚合物(约25wt％)以获得约5μm的涂层厚度。另一方面，425μm-500μm的抗坏血酸仅需要约5wt％以达到相同的厚度。尽管如此，已证明，干法-聚合物-包衣包衣56.8μm-521.6μm的粒子而没有团聚或破损。此外，涂层厚度能够被精确预测，并可在微粒设计(例如控制释放应用)中用作有用的工具，如下一实施例中所讨论。
实施例23
为了评估干法-聚合物-包衣的受控释放潜力，将实施例22中用于粒径表征而处理过的抗坏血酸也进行溶解试验。图35-36示出关于各种尺寸和聚合物含量(即涂层厚度)的抗坏血酸的释放曲线。抗坏血酸是高度水溶性的，如这些附图所示，在用PE蜡包衣后，观察到溶解速率的大幅降低。425μm-500μm的抗坏血酸在少于60秒内溶解，但是，当用30wt％的PE包衣时，完全溶解需要2.5小时，这给出了超过两个数量级的较慢溶解速率。类似地，150μm-250μm的抗坏血酸在少于60秒内溶解，但是，当用30wt％的PE包衣时，充分溶解需要超过1.5小时。90μm-125μm的抗坏血酸在少于20秒内溶解，但是，当用27wt％的PE包衣时，充分溶解需要超过2小时。45μm-63μm的抗坏血酸由于其用24wt％的PE包衣时的涂层薄，在10分钟内溶解，但当其未包衣时，溶解时间为10秒。考虑到溶解涉及初级微粒，而非粒剂、丸剂或片剂，这些结果相当显著的。此外，经过如在塑化剂-干法-聚合物-包衣中的冗长固化步骤后，通常观察到溶解速率的降低，但在本方法中，在获得溶解速率的大量降低的同时，可以避免固化步骤。
为调查溶解机理，确定样品溶解50％需要的时间t50。通过t50来标准化每个样品的溶解时间显示样品之间自相似行为，如图35-36所示。自相似性表明，不论聚合物的量或厚度如何，主体通过相同的机制溶解，唯一的差别在于时间标度。在这种情况下，溶解的抗坏血酸％对比时间点的线性轮廓(linear profile)朝向零级扩散机制(zero-orderdiffusion mechanism)。此结论对于90μm-125μm、150μm-250μm和425μm-500μm的抗坏血酸是有效的。45μm-63μm和45μm-500μm的抗坏血酸仍显示出自相似溶解行为，但从零级释放偏离几分，并显示出比预期慢的溶解速度。
在这一节中，我们已经证明，高水溶性抗坏血酸的释放速率通过无增塑剂、溶剂或附加热处理的干法-聚合物-包衣而显著降低。为425μm-500μm、150μm-250μm和90μm-125μm的抗坏血酸实现了对于缓释药物制剂有利的零级释放机制。已证明，表面覆盖率对释放速率/扩散率有很大影响。这些结果可以合理地扩展到包括水溶性较差的药物的其他药物，用于各种剂型的延长释药制剂，包括条膜剂、口腔分散剂、片剂和胶囊剂。
然而，应该理解的是，尽管本发明的许多特征和优点连同本发明的结构和功能的细节已在前面的描述中进行了陈述，但其公开内容仅仅是说明性的，且在细节上，尤其是在部件的形状、尺寸和设置上，可以在本发明的原则内作出改变，直至所述术语的广泛一般含义所指示的全部范围，该范围由所附的权利要求书进行表述。
实施例24–离散蜡对比变形蜡
在处理之前和之后进行粒径测量，以确定干法-包衣步骤之后聚合物层的厚度，并确定粒子破损或团聚的任何影响。在此研究中使用的Helos激光衍射粒径分析仪配备有Rodos粉末分散单元。所述粉末分散单元使用压缩空气来分散粘着粉末，否则其将被测量为团聚而非初级粒子(primary particle)。可以使用这种测量来识别或说明基于所选择的处理强度和处理时间的涂层的性质。如果该涂层没有被充分扩散和充分变形，蜡粒子可能从表面分离。据观察，当PE蜡作为离散粒子而非变形层保留在抗坏血酸表面上时，分散单元可以分离这两个部分。因此测量后，可在粒径分布中观察到PE蜡和抗坏血酸的独特贡献。对于各种样品的粒径分布示于图37中。对于1分钟处理的所有样品，可以在1-20μm范围内看到密度分布中的大的贡献，其对应于PE蜡的尺寸。即使对于5分钟的处理，在较窄范围内也有粒子大量存在，尽管如所预期的，小于在1分钟处理时间下的存在。由于PE蜡此时作为离散颗粒存在，如在SEM图像中所观察到的，它们可以被拉离抗坏血酸的表面并单独测量。在离散的聚合物层变形的较长的处理时间下，有一个来自对应于PE蜡的峰值较小贡献。在离散层已完全变形为连续层的甚至更长的处理时间内，没有观察到PE蜡的峰值。未观察到PE蜡峰值的处理时间也良好地对应于SEM图像例如图38，和最小溶解速率例如图39。结果，这样的粒径测量也可以确定聚合物是否以离散粒子或由于变形以连续层存在，并且也可用于测试涂层的完整性。
实施例25–评价涂层质量的表面积测量
在LabRAM中于75G’s下将20wt％的PE蜡包衣于d50＝405微米的抗坏血酸上，在5分钟、30分钟和2小时的处理时间下取样。在5分钟时，观察到涂层是离散的，几乎类似于图38部分(a)所示的SEM图像，并且使用表面能分析器(New Inverse Gas Chromatographyinstrument,SEA,from Surface Measurement Systems,Ltd.,UK)的表面积分析器选项，测得其表面积为3.71m2/g。在30分钟时，涂层完全变形并测量到0.88m2/g的大大减少的表面积。在2小时时，观察到存在磨损，且测量的表面积增大，为1.21m2/g。表面积的增加归因于在过于激烈的混合条件下的过度处理。还观察到溶解速率在这些延长的处理时间下也增加了(例如图39；通过表面积测量证实)。作为参照，405微米抗坏血酸本身的表面积预计要少得多，例如约0.01m2/克，而未经处理的细蜡的表面积经测量超过30m2/g。因此，这些组分以相同比例的物理混合物会具有约6m2/g的表面积，从而确认该复合物包衣的粉末表现出高表面积，表明该涂层没有充分变形且不均匀。同样，较低的表面积表示较高水平的变形。虽然本实施例因多孔涂层而说明了表面积的作用，这种方法也可以提供涂层的指示，因为表面积从充分分散到充分连续的涂层有明显的下降，然后由于一些磨损而上升。
前述实施例仅出于说明和描述的目的给出。本发明的范围由所附的权利要求确定。

Claims (36)

1.一种用于由包含活性药物成分的核心粒子制备微粒状药物制剂的方法，其包括下列步骤：
将所述核心粒子与水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子和水不溶性聚合物粒子混合，以产生包含包衣的核心粒子的微粒状药物制剂；以及
使所述包衣的核心粒子经受机械应力以使所述包衣的核心粒子上的涂层变形为连续膜；
其中所述核心粒子的体积平均中值粒径是所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子以及所述水不溶性聚合物粒子两者的中值粒径的至少三倍；
根据USP溶解试验，在37℃下使用具有0.4g/L十二烷基硫酸钠的pH7.2的磷酸盐缓冲液作为介质，在以50RPM旋转的USP装置II(桨式)中测得，小于0.1％的所述活性药物成分在60秒内溶解；并且
根据USP溶解试验，在37℃下使用具有0.4g/L十二烷基硫酸钠的pH7.2的磷酸盐缓冲液作为介质，在以50RPM旋转的USP装置II(桨式)中测得，从具有相同组成和尺寸的未包衣核心粒子中释放的至少90％的API量在30分钟内溶解。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述USP溶解试验中，在37℃下使用具有0.4g/L十二烷基硫酸钠的pH7.2的磷酸盐缓冲液作为介质，在以50RPM旋转的USP装置II(桨式)中测得，所述活性药物成分在30分钟内从所述微粒状药物制剂中完全释放。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述核心粒子的体积平均中值粒径在10μm至1000μm的范围内。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述核心粒子的体积平均中值粒径在40μm至500μm的范围内。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子以及所述水不溶性聚合物粒子的中值粒径独立选择为在1μm至20μm的范围内。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子是亲水性聚合物粒子，所述亲水性聚合物粒子包含选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(环氧乙烷)、聚甲基丙烯酸酯、乳糖及其组合的聚合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述水不溶性聚合物粒子包含选自聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、聚酰胺蜡及其组合的聚合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述水不溶性聚合物粒子的中值粒径和所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子的中值粒径之间的比例在1:1.5至1:6的范围内。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在所述混合步骤中，所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子占所述核心粒子、所述水不溶性聚合物粒子和水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子总重量的0.1wt％至25wt％。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在所述混合步骤中，所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子占所述核心粒子、所述水不溶性聚合物粒子和水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子总重量的0.5wt％至20wt％。
11.根据权利要求1所述的方法，其中在所述混合步骤中，所述水不溶性聚合物粒子占所述核心粒子、所述水不溶性聚合物粒子和水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子总重量的0wt％至50wt％。
12.根据权利要求1所述的方法，其中在所述混合步骤中，所述水不溶性聚合物粒子占所述核心粒子、所述水不溶性聚合物粒子和水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子的总重量的5wt％至25wt％。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合步骤的所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子和所述水不溶性聚合物粒子之间的粒子数量比例在1:10至1:100的范围内。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合步骤的所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子和所述水不溶性聚合物粒子之间的粒子数量比例在1:20至1:80的范围内。
15.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含在所述混合步骤之前，用中值粒径不大于100nm的疏水性二氧化硅干法对所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子进行包衣的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疏水性二氧化硅的中值粒径不大于20nm。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合步骤包括以下步骤：
1)预混合所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子和水不溶性聚合物粒子；
2)将所述预混合的水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子和水不溶性聚合物粒子与核心粒子进行混合，以产生所述包衣的核心粒子。
18.根据权利要求1所述的方法，其中在所述混合步骤过程中，将所述水溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子逐步加入到所述核心粒子和水不溶性聚合物粒子中。
19.根据权利要求1所述的方法，其中在所述混合步骤过程中，将所述水不溶性聚合物粒子逐步加入到所述核心粒子和水溶性和/或膨胀性涂料粒子中。
20.根据权利要求1所述的方法，其中在所述混合步骤过程中存在介质粒子，且具有体积平均中值粒径的所述介质粒子可通过筛分与所述包衣的核心粒子分离。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述介质粒子的中值粒径在10μm至1000μm的范围内。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述介质粒子的中值粒径在50μm至500μm的范围内。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述核心粒子包含核心粒子的混合物，且其中至少一部分包衣的核心粒子可通过筛分与至少另一部分包衣的核心粒子分离。
24.根据权利要求20所述的方法，其中在所述混合步骤中，所述核心粒子和所述介质粒子之间的粒子数量比例在1:30至1:300的范围内。
25.根据权利要求20所述的方法，其中在所述混合步骤的成分中，所述核心粒子和所述介质粒子之间的粒子数量比例在1:50至1:200的范围内。
26.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括固化所述包衣的核心粒子的步骤。
27.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括用中值粒径在20nm至500nm范围内的疏水性二氧化硅干法包衣所述包衣的核心粒子的步骤。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疏水性二氧化硅的中值粒径在50nm至200nm的范围内。
29.根据权利要求1所述的方法，其中根据USP溶解试验，在37℃下使用具有0.4g/L十二烷基硫酸钠的pH7.2的磷酸盐缓冲液作为介质，在以50RPM旋转的USP装置II(桨式)中测得，从具有相同组成和尺寸的未包衣核心粒子中释放的至少95％的API量在30分钟内溶解。
30.根据权利要求1所述的方法，其中根据USP溶解试验，在37℃下使用具有0.4g/L十二烷基硫酸钠的pH7.2的磷酸盐缓冲液作为介质，在以50RPM旋转的USP装置II(桨式)中测得，从具有相同组成和尺寸的未包衣核心粒子中释放的至少99％的API量在30分钟内溶解。
31.根据权利要求1所述的方法，其中根据USP溶解试验，在37℃下使用具有0.4g/L十二烷基硫酸钠的pH7.2的磷酸盐缓冲液作为介质，在以50RPM旋转的USP装置II(桨式)中测得，小于1％的API在120秒内溶解。
32.根据权利要求1所述的方法，其中根据USP溶解试验，在37℃下使用具有0.4g/L十二烷基硫酸钠的pH7.2的磷酸盐缓冲液作为介质，在以50RPM旋转的USP装置II(桨式)中测得，小于0.5％的API在120秒内溶解。
33.根据权利要求1所述的方法，其中同时进行所述混合步骤和所述使所述包衣的核心粒子经受机械应力以使所述包衣的核心粒子上的涂层变形为连续膜的步骤。
34.根据权利要求33所述的方法，其中通过强度值为10-100的振动进行所述混合步骤和所述使所述包衣的核心粒子经受机械应力以使所述包衣的核心粒子上的涂层变形为连续膜的步骤。
35.根据权利要求33所述的方法，其中通过声混合进行所述混合步骤和所述使所述包衣的核心粒子经受机械应力以使所述包衣的核心粒子上的涂层变形为连续膜的步骤。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述声混合在60Hz频率时振动强度值为10-100。
CN201380053927.5A 2012-10-15 2013-10-09 用于包衣药物成分的无溶剂混合方法 Active CN104853751B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/651,977 2012-10-15
US13/651,977 US9107851B2 (en) 2012-10-15 2012-10-15 Solventless mixing process for coating pharmaceutical ingredients
PCT/US2013/064058 WO2014062444A1 (en) 2012-10-15 2013-10-09 Solventless mixing process for coating pharmaceutical ingredients

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104853751A CN104853751A (zh) 2015-08-19
CN104853751B true CN104853751B (zh) 2018-06-22

Family

ID=49474713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380053927.5A Active CN104853751B (zh) 2012-10-15 2013-10-09 用于包衣药物成分的无溶剂混合方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9107851B2 (zh)
EP (1) EP2906205B1 (zh)
JP (1) JP6159504B2 (zh)
CN (1) CN104853751B (zh)
AR (1) AR093013A1 (zh)
BR (1) BR112015008285B1 (zh)
CY (1) CY1121241T1 (zh)
DK (1) DK2906205T3 (zh)
ES (1) ES2688889T3 (zh)
HR (1) HRP20181463T1 (zh)
HU (1) HUE039772T2 (zh)
PL (1) PL2906205T3 (zh)
PT (1) PT2906205T (zh)
RS (1) RS57918B1 (zh)
SI (1) SI2906205T1 (zh)
WO (1) WO2014062444A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016011412A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Ada Technologies, Inc. Extreme long life, high energy density batteries and method of making and using the same
CN104587472B (zh) * 2014-12-31 2017-12-15 广东国方医药科技有限公司 一种含纳米SiO2的包衣剂及其制备方法
WO2016209460A2 (en) 2015-05-21 2016-12-29 Ada Technologies, Inc. High energy density hybrid pseudocapacitors and method of making and using the same
US11996564B2 (en) 2015-06-01 2024-05-28 Forge Nano Inc. Nano-engineered coatings for anode active materials, cathode active materials, and solid-state electrolytes and methods of making batteries containing nano-engineered coatings
WO2017023797A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 Ada Technologies, Inc. High energy and power electrochemical device and method of making and using same
JP7069538B2 (ja) * 2016-12-05 2022-05-18 マルボシ酢株式会社 食酢含有飲料組成物
US11024846B2 (en) 2017-03-23 2021-06-01 Ada Technologies, Inc. High energy/power density, long cycle life, safe lithium-ion battery capable of long-term deep discharge/storage near zero volt and method of making and using the same
JPWO2019009335A1 (ja) * 2017-07-04 2020-07-02 村上　正裕 微粒子の製造方法及び微粒子
MX2021009679A (es) 2019-02-22 2021-09-10 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Minimizacion de aglomeracion, aireacion y conservacion del revestimiento de composiciones farmaceuticas que comprenden ibuprofeno.
TW202045140A (zh) 2019-02-22 2020-12-16 英商康泰倫特英國斯文敦載迪斯有限公司 保存水性懸浮液中以無溶劑混合方法製備的功能性塗覆之活性醫藥成份微粒
SG11202109022UA (en) 2019-02-22 2021-09-29 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Minimizing agglomeration of drug particle coating material during storage to stabilize disintegration times of pharmaceutical products
US20210009767A1 (en) * 2019-07-11 2021-01-14 International Flavors & Fragrances Inc. Solventless particle coating via acoustic mixing
US20220031610A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Pharmaceutical compositions comprising coated api

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101060835A (zh) * 2004-12-10 2007-10-24 罗姆有限公司 包含粘膜粘附性配制的核酸活性成分的多颗粒状药物剂型以及制备所述药物剂型的方法
WO2011155451A1 (ja) * 2010-06-08 2011-12-15 学校法人神戸学院 コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5628945A (en) 1992-08-03 1997-05-13 Riman; Richard E. Multicomponent powder mixing process and compositions produced thereby
WO1994015374A1 (en) * 1992-12-25 1994-07-07 Tdk Corporation Lithium secondary cell
US5769917A (en) * 1996-12-09 1998-06-23 Belko; William C. Process for producing low shrink ceramic bodies
US6740341B1 (en) 1998-11-25 2004-05-25 Cima Labs Inc. Taste masking rapid release coating system
DE10062176A1 (de) * 2000-12-14 2002-07-04 Wacker Polymer Systems Gmbh Polyvinylacetal-gepfropfte Polymerisate
US8163114B2 (en) 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
US20060210694A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Chappell Rulon A Anti-caking agents and methods
CA2617190C (en) 2005-08-03 2017-07-18 The University Of Western Ontario Direct coating solid dosage forms using powdered materials
GB201205632D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Vectura Ltd Method and apparatus
US8993041B2 (en) * 2012-10-15 2015-03-31 New Jersey Institute Of Technology Taste masked active pharmaceutical powder compositions and processes for making them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101060835A (zh) * 2004-12-10 2007-10-24 罗姆有限公司 包含粘膜粘附性配制的核酸活性成分的多颗粒状药物剂型以及制备所述药物剂型的方法
WO2011155451A1 (ja) * 2010-06-08 2011-12-15 学校法人神戸学院 コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SiC纳米/微米粒子表面修饰、涂覆的研究进展;宿辉，等;《材料工程》;20041231(第10期);第57-60页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9107851B2 (en) 2015-08-18
HRP20181463T1 (hr) 2018-12-14
DK2906205T3 (en) 2018-09-24
US20140106059A1 (en) 2014-04-17
SI2906205T1 (sl) 2018-12-31
CY1121241T1 (el) 2020-05-29
BR112015008285A2 (pt) 2017-07-04
PT2906205T (pt) 2018-11-07
JP2015533162A (ja) 2015-11-19
EP2906205A1 (en) 2015-08-19
WO2014062444A1 (en) 2014-04-24
EP2906205B1 (en) 2018-06-13
AR093013A1 (es) 2015-05-13
BR112015008285B1 (pt) 2022-11-16
HUE039772T2 (hu) 2019-02-28
JP6159504B2 (ja) 2017-07-05
CN104853751A (zh) 2015-08-19
RS57918B1 (sr) 2019-01-31
ES2688889T3 (es) 2018-11-07
PL2906205T3 (pl) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104853751B (zh) 用于包衣药物成分的无溶剂混合方法
JP3447042B2 (ja) 単一物質球形粒の製造方法
JP5461179B2 (ja) セルロース系微小核粒子及びその製造方法
JP6460562B2 (ja) 医薬コアシェル複合粉末、及びそれを作成するための方法
WO1994008709A1 (en) Production method for fine granulate
JP6166859B2 (ja) 味マスクされた活性医薬粉末組成物およびその製造方法
CN101243130A (zh) 显示具有改善的流动性的组合物
CN110123634A (zh) 颗粒的制造方法，颗粒的制造装置，以及颗粒
EP2841057B1 (en) Crystalline microspheres and the process for manufacturing the same
WO2003077886A1 (fr) Procede de fabrication de particules composites contenant un produit chimique
Cantor et al. Pharmaceutical granulation processes, mechanism, and the use of binders
Yadav et al. Pharmaceutical pellets: a versatile carrier for oral controlled delivery of drugs
WO1998010751A1 (fr) Groupe de particules spheriques, son procede de production et produits pharmaceutiques particulaires spheriques constitues desdits groupes de particules
Gera et al. Mechanical methods for dry particle coating processes and their applications in drug delivery and development
JP4142318B2 (ja) 薬物含有複合粒子の製造方法
CN109985021A (zh) 掩味药物颗粒及其制备方法
Sanganwar et al. Enhancement of shelf life and handling properties of drug nanoparticles: nanoscale mixing of itraconazole with silica
Saeki et al. Design of taste-masked swellable drug particles using dry-coating technology with mechanical curing
JP2004067670A (ja) 単一物質球形粒、それらを用いた食品、医薬及びそれらの製法
Priya et al. Design and evaluation of atomoxetine HCL pellets by MUPS technology
Kawashima Spherical crystallization as a new platform for particle design engineering
JP2012087073A (ja) コーティング粒子の製造方法、及び該製造方法で製造されたコーティング粒子
Uhumwangho et al. Effect of matrix granulation and wax coating on the dissolution rates of paracetamol granules
Puranam et al. An Empirical Approach To Mitigate The Risk Of Content Uniformity Variability During The Tablet Compression Of Drug Coated Extended Release Beads
Elsergany Particle Engineering for Multiparticulate Drug Delivery Systems

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant