CN104840484B - 一种过氧化钙微胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种过氧化钙微胶囊的制备方法。该方法包括下述步骤：1)将聚合物溶于二氯甲烷中得到聚合物溶液；所述聚合物为乙基纤维素或者聚乳酸和乙基纤维素的混合物；2)将过氧化钙加于步骤1)所述的聚合物溶液中，搅拌分散；3)在步骤2)的反应体系中滴加石油醚，搅拌分散，得到过氧化钙微胶囊。本发明的过氧化钙微胶囊的制备方法，使产物尺寸可控，外形规则，药物释放速率可控，粉剂便于口腔局部应用，制备工艺简单可行，制备效率高，便于大规模应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于口腔局部应用的过氧化钙微胶囊及其制备方法。
背景技术
微胶囊化是指采用特定技术制备包括微囊(球)、纳米粒、胶束、脂质体和微丸(粒)。狭义来讲，药物微胶囊化是指采用特定技术利用天然、合成或半合成高分子材料将药物包裹(形成微囊)或将材料分散于高分子载体中(形成微球)。微胶囊化能够解决传统药物的缺点不足，其中通过微胶囊化实现缓释或控释药物能够达到降低药物毒性和延长药效的作用。
过氧化钙是一种白色或黄色固态过氧化物，是食品果蔬保鲜等领域的常用杀菌剂。常温下干燥品很稳定，在遇水或潮湿情况下缓慢分解。其本身无毒无味，不污染环境，生产原料易得。过氧化钙含有高能量的过氧共价键，与水反应形成过氧化氢和氢氧化钙，且1g过氧化钙最多能生成0.47g氢氧化钙。过氧化钙释放活性氧，通过氧化细菌体活性基团而发挥杀菌作用，同时过氧化钙分解形成的氢氧化钙可以改善感染根管局部酸性pH环境。QinSF等研究推测过氧化钙能产生ROS(reactive oxygen species，活性氧)。Mura等研究表明过氧化钙通过释放ROS发挥作用，并且推测ROS是超氧化物(O2-)。因此，过氧化钙也被认为是固态的过氧化氢。
细菌在根管系统的各个部位均可定植。研究发现：在感染根管内，主根管、侧枝根管、根尖分歧及根管峡部均可发现细菌的存在。感染根管内的细菌可以侵入牙本质小管内，感染深层牙本质而导致其更难被清除。定植在根管系统内的细菌种类呈多样性，分子检测技术检出达到20余种细菌，菌落数量在102～108CFU/mL之间，这些细菌以专性厌氧菌为主，涉及多个菌属，包括梭杆菌属、卟啉菌属、普雷沃菌属、放线菌属、优杆菌属以及消化链球菌属。过氧化钙有可能通过改善根管内微环境中氧的含量，来抑制根管感染的发生和发展，达到有效控制根管内细菌感染，有望成为新一代根管消毒药物，但是现有过氧化钙制剂缺乏一种有效缓释包膜。以往有研究利用静电纺丝技术在聚己内酯(PCL)抗菌纳米纤维中加入不同比例过氧化钙，并证实了由于过氧化钙从纳米纤维明显的突释从而抑制大肠杆菌的增长。但是，这种剂型不适用于口腔局部特别是根管内的应用。
发明内容
为此，本发明要解决现有过氧化钙微胶囊化问题，由于过氧化钙易于同水发生反应，本发明所用方法可以避免使用水作为反应体系中的一部分，同时还能高效实现过氧化钙微胶囊化。所用设备简单，方法易行。
本发明的目的是提供一种产物尺寸可控，外形规则，释药速率可控的适用于根管内的过氧化钙微胶囊的制备方法。
本发明提供的过氧化钙微胶囊的制备方法，包括下述步骤：
1)将聚合物溶于二氯甲烷中得到聚合物溶液；所述聚合物为乙基纤维素或者聚乳酸和乙基纤维素的混合物；
2)将过氧化钙加于步骤1)所述的聚合物溶液中，搅拌分散；
3)在步骤2)的反应体系中滴加石油醚，搅拌分散，得到过氧化钙微胶囊，真空干燥。
本发明原理是在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或不良溶剂，或降低温度或用超临界流体提取等手段使材料的溶解度降低，自溶液中产生一个新相(凝聚相)，从而得到微囊或微球。具体为：将囊心分散于壳材料的溶液中，通过机械搅拌等方法形成一个稳定的、分散相呈细小微粒的分散体系，分散相是囊心的溶液或固体颗粒，连续相是壳材料的溶液；根据壳材料溶液的性质改变条件，如在连续相中加入电解质无机盐、壳材料的不良溶剂、或者改变溶液的温度、浓度、pH等方法使连续相发生相分离，形成两个新相，一个是壳材料丰富相，另一个是壳材料缺乏相，这一步骤是制备关键；由于体系中存在降低表面自由能的自发倾向，可以自由流动的聚合物丰富相会在囊心分散相表面聚集；壳材料逐渐把囊心包裹，最后囊心周围的壳材料形成连续的包膜并固化。通过本发明，成功将过氧化钙微胶囊化，可以有效实现过氧化钙长效发挥作用。
所述步骤1)中，聚乳酸和乙基纤维素的混合物中，聚乳酸和乙基纤维素的质量比为8:1以下，如8:1、4:1等，其中，聚乳酸数均分子量为28000，重均分子量为48000，多分散系数为1.71。
所述过氧化钙与所述聚合物的重量比为1:1-8:1。如所述过氧化钙与所述聚合物的重量比为1:1、8:1。
所述步骤2)中，搅拌分散的条件是转速为100-1200rpm，时间为10min-2h；优选转速为1200rpm，时间为2h。
所述步骤3)中，搅拌分散的条件是100-1200rpm，时间为0.5-2h；优选转速为1200rpm，时间为2h。
所述步骤1)中，聚合物与二氯甲烷的比例为0.4-2.4g：50-200mL，优选2.4g：50mL。
所述聚合物与石油醚的添加比例为0.4-2.4g：160-320mL，优选2.4g：160mL。
所述步骤3)中，所述石油醚滴加的速度是0.5-2滴/秒，优选2滴/秒。
上述方法还可以包括，将反应所得的微胶囊过滤，再使用石油醚洗涤，进一步真空干燥24h去除有机溶剂。该有机溶剂包括石油醚和二氯甲烷。
上述方法之制备的过氧化钙微胶囊也属于本发明的保护范围。
本发明具有以下积极意义：
1.本发明采用药物微胶囊化技术实现过氧化钙的缓释和控释。本发明的过氧化钙微胶囊的制备方法，使产物尺寸可控，外形较规则。本发明制备方法在配制过氧化钙微胶囊过程中未使用水，不会造成过氧化钙反应损失而导致活性丧失。制备产物为粉末状，便于口腔局部特别是根管内应用。
2.本发明通过研究聚合物组成和配比，调整过氧化钙微胶囊释药速率。结果显示：随着微胶囊核壳比降低以及聚合物中乙基纤维素含量增加，释药速率减缓，释药时间延长。
3.本发明制备方法简单易行，适合大规模制备生产，制备工艺简单、制备效率高，包封率可达70％左右，过氧化钙损失少，且本发明制备的过氧化钙微胶囊能更有效地稳定缓释过氧化钙。
4.本发明制备方法制备的过氧化钙微胶囊外观形态完整均匀，呈典型球形，具有典型的核壳结构，粒径约为400纳米-2微米，尺寸可控。
本发明属于国家自然科学基金资助项目(81100749，51103001)和北京市科委基金(Z141100000514016)中的一部分，所获得的结果将应用于口腔局部特别是根管内长效作用制剂的生产及临床应用。
附图说明
图1表示过氧化钙微胶囊的扫描电镜和透射电镜观察结果。
图2实施例过氧化钙微胶囊累积释药曲线。
图3实施例过氧化钙微胶囊抗菌性能结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步说明，为本发明的优选例，并不用来限制本发明，凡在本发明的原则之内，所做的任何修改和变化，均在本发明的保护范围之内。下面结合附图和实施例对本发明进一步阐述：
实施例1.过氧化钙微胶囊的制备
本发明过氧化钙微胶囊的制备方法如下所述：
1.过氧化钙预处理：
使用粉碎器处理过氧化钙1小时，处理后过氧化钙粉末粒径是100-300nm，待用；
2.过氧化钙微胶囊的制备：
1)取2.4g乙基纤维素溶于50mL二氯甲烷，乙基纤维素作为药物载体即包囊材料，使用JJ-1型高速搅拌器搅拌，使聚合物乙基纤维素完全溶解；
2)将19.2g过氧化钙分散于溶液中(即药物与聚合物投入重量比为8比1)，设定转速为1200rpm，搅拌分散2h；
3)将160mL石油醚缓慢加入反应体系中，滴加速度为2滴/秒；继续搅拌分散2h，转速仍为1200rpm得到过氧化钙微胶囊，再使用石油醚洗涤两次，进一步使用DZF-6050真空干燥箱真空干燥24h以彻底去除有机溶剂，裂解色谱质谱联用仪检测制剂中无残留二氯甲烷和石油醚。
实施例2.过氧化钙微胶囊的制备
本发明过氧化钙微胶囊的制备方法如下所述：
1.过氧化钙预处理：
使用粉碎器处理过氧化钙1小时，处理后过氧化钙粉末粒径是100-300nm，待用；
2.过氧化钙微胶囊的制备：
1)将聚乳酸和乙基纤维素按照一定比例(重量比分别为8:1混合，混合后的材料作为药物载体即包囊材料；取2.4g聚合物溶于50ml二氯甲烷，使用JJ-1型高速搅拌器搅拌，使聚合物完全溶解；其中，聚乳酸数均分子量为28000，重均分子量为48000，多分散系数为1.71。
2)将19.2g过氧化钙分散于溶液中(即药物与聚合物投入重量比为8比1)，设定转速为1200rpm，搅拌分散2h；
3)将160mL石油醚缓慢加入反应体系中，滴加速度为2滴/秒；继续搅拌分散2h，转速仍为1200rpm得到过氧化钙微胶囊，再使用石油醚洗涤两次，进一步使用DZF-6050真空干燥箱真空干燥24h以彻底去除有机溶剂，裂解色谱质谱联用仪检测制剂中无残留二氯甲烷和石油醚。
实施例3.过氧化钙微胶囊的制备
本发明过氧化钙微胶囊的制备方法如下所述：
1.过氧化钙预处理：
使用粉碎器处理过氧化钙1小时，处理后过氧化钙粉末粒径是100-300nm，待用；
2.过氧化钙微胶囊的制备：
1)取2.4g乙基纤维素溶于50mL二氯甲烷，乙基纤维素作为药物载体即包囊材料，使用JJ-1型高速搅拌器搅拌，使聚合物完全溶解；
2)将2.4g过氧化钙分散于溶液中(即药物与聚合物投入重量比为1比1)，设定转速为1200rpm，搅拌分散2h；
3)将160mL石油醚缓慢加入反应体系中，滴加速度为2滴/秒；继续搅拌分散2h，转速仍为1200rpm得到过氧化钙微胶囊，再使用石油醚洗涤两次，进一步使用DZF-6050真空干燥箱真空干燥24h以彻底去除有机溶剂，裂解色谱质谱联用仪检测制剂中无残留二氯甲烷和石油醚。
实施例4.过氧化钙微胶囊的性能检测
对实施例1、2和3制备的过氧化钙微胶囊的性能进行检测，具体方法和结果如下所述：
1.过氧化钙微胶囊的表面形貌的观察：使用扫描电子显微镜S-4800分别观察粉剂过氧化钙制剂和相分离法制备制剂的表面形貌。具体方法为：将样本分散后置于硅片上，使用导电胶将硅片置于铜样本台上。使用离子溅射仪喷金(铂金)，使样本表面导电，进一步使用扫描电镜观察。
2.过氧化钙微胶囊的结构观察：使用JEM-1011透射电子显微镜分别观察粉剂过氧化钙制剂和相分离法制备制剂的表面形貌。具体方法为：将样本分散后置于碳涂层铜网上，使用红外灯照射使样本干燥后再置于透射电镜下观察。
图1为制备的过氧化钙微胶囊的扫描电镜和投射电镜观察结果。扫描电镜结果显示制备的过氧化钙微胶囊为形态较为规则的球形。透射电镜结果显示制备的微胶囊为典型的核壳结构，证实过氧化钙被成功地包覆于乙基纤维素壳内或者聚乳酸和乙基纤维素壳内。
3.实施例1、2和3制备的过氧化钙微胶囊缓释效果试验：
具体实验步骤为：
1)50mg样本放入透析袋中，加入1mL去离子水后封闭透析袋；
2)将透析袋放入规格为100mL的血清瓶中，瓶中加入100mL去离子水；
3)将血清瓶置于恒温振荡摇床中，保持37℃，转速50rpm；
4)分别于6,8,12,24,48,72,120,168,216,264,312,360,408,456,504h取200μL样本，取样同时补充同样体积的去离子水。使用日立7180全自动生化分析仪(东京，日本)，使用的试剂盒为钙离子试剂盒(Biosino生物技术科学公司，北京，中国)测定钙离子。每组5个样本，根据测定结果绘制药物累积释放曲线。
图2为实施例1、2和3制备的过氧化钙微胶囊累积释药曲线，从结果中可以看到：过氧化钙粉末72小时即已释放90％以上，而过氧化钙微胶囊实施例1、实施例2、实施例3分别到432小时、216小时、504小时才达到释放90％以上。可见过氧化钙微胶囊显著延缓了过氧化钙的释放。
4.过氧化钙微胶囊载药量和包封率检测
具体实验步骤为：将0.15g微胶囊分别溶于二氯甲烷和乙醇，溶解后离心，离心后弃上清。重复5次以彻底去除PLA和EC(通过预实验已证明能够彻底去除聚合物)。将剩余材料真空干燥24小时后称重，每组重复三次。根据以下公式计算4种微胶囊的载药量和包封率。
载药量(％)＝微球中药物的含量/微球质量×100％
包封率(％)＝微球中药物的含量/加入药物的质量×100％
结果见下表1：
表1.
| 分组 | 载药量(％) | 包封率(％) |
| 实施例1 | 90.2±8.3 | 68.7±6.2 |
| 实施例2 | 91.0±7.7 | 70.3±3.4 |
| 实施例3 | 52.3±4.8 | 71.4±7.9 |
5.过氧化钙微胶囊抗菌性能研究
以根管内常见感染菌粪肠球菌为例，研究过氧化钙微胶囊长效抗菌性能。具体实验步骤为：
1)取粪肠球菌菌液划线接种于BHI培养基上，待24小时后，取单克隆菌落置于1mLBHI培养液中于CO2孵箱内孵育24小时；
2)取孵育后菌液100μL，稀释10倍，调整稀释后菌液浓度约为3×108CFU/mL，取20μL稀释后的菌液分别加入到24孔板内，每孔另加1.5mLBHI培养液；取悬挂式PET膜(聚酯膜)Millicell细胞培养小室，称取15mg药物样本(分别为15mg粉剂过氧化钙、15mg实施例1微胶囊含过氧化钙13.62mg、15mg实施例2微胶囊含过氧化钙13.71mg、15mg实施例3微胶囊含过氧化钙7.77mg，每组3个复孔)，放置入小室内，取0.2mLBHI培养液滴加至小室内以润湿制剂，再将小室置于上述24孔板孔内，空白对照为小室内不加药物组；
3)将孔板放入CO2孵箱内孵育1天，之后平板菌落计数法检测液体中菌落形成单位(colony-forming unit,CFU)，记为第1天数据；具体方法为：移出孔内菌液至离心管内，振荡混匀，每孔重复测定3次，取平均值；
4)将第3步含剩余药物的小室使用PBS冲洗外表面后，加入至新的含1.5mLBHI培养液的24孔板内，取20μL菌液浓度约为3×108CFU/mL的菌液加入孔内，孵育1天后检测第2天数据；
5)以此类推，分别检测第3、4、5、6、7天的数据。
图3为实施例过氧化钙微胶囊抗菌性能结果，从结果中可以看到：过氧化钙粉末仅1天和2天时具有抗菌作用，而过氧化钙微胶囊实施例1、实施例2、实施例3具有抗菌作用的时间分别可以达到5天、4天、6天。可见过氧化钙微胶囊通过延缓过氧化钙的释放而显著延长了发挥抗菌功能的时间。
Claims (12)
1.一种过氧化钙微胶囊的制备方法，其特征在于所述过氧化钙微胶囊为过氧化钙缓释微胶囊，制备包括下述步骤：
1)将聚合物溶于二氯甲烷中得到聚合物溶液；所述聚合物为乙基纤维素或者聚乳酸和乙基纤维素的混合物；聚乳酸和乙基纤维素的混合物中，聚乳酸和乙基纤维素的质量比为8:1以下；
2)将过氧化钙加于步骤1)所述的聚合物溶液中，搅拌分散；所述过氧化钙与所述聚合物的重量比为1:1-8:1；
3)在步骤2)的反应体系中滴加石油醚，搅拌分散，得到过氧化钙微胶囊，真空干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，搅拌分散的条件是转速为100-1200rpm，时间为10min-2h。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，搅拌分散的条件是转速为1200rpm，时间为2h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，搅拌分散的条件是转速为100-1200rpm，时间为0.5-2h。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，搅拌分散的条件是转速为1200rpm，时间为2h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，聚合物与二氯甲烷的比例为0.4-2.4g：50-200mL。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，聚合物与二氯甲烷的比例为2.4g：50mL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述聚合物与石油醚的添加比例为0.4-2.4g：160-320mL。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述聚合物与石油醚的添加比例为2.4g：160mL。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述石油醚滴加的速度是0.5-2滴/秒。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述石油醚滴加的速度是2滴/秒。
12.权利要求1-11中任意一项所述的方法之制备的过氧化钙微胶囊。
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