CN104837501A - 治疗乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法 - Google Patents

治疗乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104837501A
CN104837501A CN201380045796.6A CN201380045796A CN104837501A CN 104837501 A CN104837501 A CN 104837501A CN 201380045796 A CN201380045796 A CN 201380045796A CN 104837501 A CN104837501 A CN 104837501A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hepatitis
pharmaceutically acceptable
medicament
seq
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380045796.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104837501B (zh
Inventor
米歇尔·巴齐内
安德鲁·瓦利恩特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Replicor Inc
Original Assignee
Replicor Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Replicor Inc filed Critical Replicor Inc
Publication of CN104837501A publication Critical patent/CN104837501A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104837501B publication Critical patent/CN104837501B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开一种用于治疗HBV感染或HBV/HDV共感染的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的药剂。

Description

治疗乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年8月30日申请的美国临时申请系列号61/695,040以及2012年9月21日申请的美国临时申请系列号61/703,816的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及治疗具有乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎病毒共感染的受试者的方法，所述方法使用包含将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂的治疗。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)折磨着全世界4亿个体并且据估计每年因HBV感染所引起的并发症造成600,000人死亡。虽然批准使用若干抗病毒治疗，但其中没有一种能引发治疗上有效的免疫应答，所述免疫应答能够提供持久的感染控制，除小部分正经历治疗的患者外。因而，对于可在大部分接受此治疗的患者中引发HBV感染的持久性免疫控制的治疗方案存在明确的未满足的医学需要。
HBV感染导致产生两种不同颗粒：1)HBV病毒本身(或丹氏颗粒)，其包含由HBV核心抗原蛋白(HBcAg)装配的病毒衣壳并且由乙型肝炎表面抗原(HBsAg)覆盖且能够使细胞再感染；以及2)亚病毒颗粒(或SVP)，其为由脂质、胆固醇、胆固醇酯以及小及中等形式的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)构成的高密度脂蛋白样颗粒，其为非传染性的。对于所产生的每个病毒颗粒，有1,000-10,000个SVP释放到血液中。因此，SVP(以及它们所携带的HBsAg蛋白)代表血液中绝大多数的病毒蛋白。HBV受感染细胞还分泌前核心蛋白的可溶性蛋白水解产物，称为HBV e抗原(HBeAg)。
丁型肝炎病毒(HDV)使用HBsAg形成其病毒结构(Taylor,2006,Virology,344:71-76)且因此，HDV感染只存在于伴随有HBV感染的受试者中。虽然HDV共感染在无症状的HBV携带者及慢性HBV相关肝病中的发病率在HBV感染低发病率的国家中较低，但是它在HBV感染高发病率的国家中是HBV感染受试者的一种显著并发症并且可以提高肝病向暴发型肝炎的进展率。因此，在HBV感染中的明确未满足的医学需要在HBV/HDV共感染的受试者中更为迫切。
用于HBV的现行标准治疗方法包括基于干扰素或胸腺素α1的免疫疗法以及通过抑制HBV聚合酶来抑制病毒产生。HBV聚合酶抑制剂有效减少病毒产生，但在快速减少HBsAg方面具有极少或没有作用或者可以在有限数目的患者中用长期治疗缓慢减少HBsAg(如在使用替诺福韦地索普西(tenofovir disoproxil)富马酸盐的情况下)。基于干扰素的免疫疗法可以实现减少病毒产生以及尽早从血液中除去HBsAg，但是仅在一小部分治疗的受试者中。HBsAg在血液中公认的作用是螯合抗HBsAg抗体并且使得传染性病毒颗粒逃避免疫检测，这就是为什么HBV感染保持慢性病状的一个可能的原因。另外，HBsAg、HBeAg及HBcAg如下所论述全部具有免疫抑制特性并且在施用如上所述针对HBV的任何当前可用的治疗之后这些病毒蛋白在患者血液中的存留可能在阻止患者实现其HBV感染的免疫控制上有显著影响。
虽然三种主要HBV蛋白(HBsAg、HBeAg及HBcAg)全部具有免疫抑制特性(参见下文)，但HBsAg占HBV感染受试者的循环中的绝大多数HBV蛋白。另外，虽然HBeAg的除去(经由血清转化)或血清病毒血症的减轻与在停止治疗时持续控制HBV感染的进展不相关联，但血清HBsAg从HBV感染的血液(及血清转化)中的除去是治疗时的抗病毒反应的公认的极佳预后指标，这将造成在停止治疗时的HBV感染控制(不过这仅存在于一小部分接受免疫疗法的患者中)。因此，虽然所有三种主要HBV蛋白(HBsAg、HBeAg及HBcAg)的减少可产生最佳的去除抑制效果，但HBsAg单独的去除可能本身就足以在具有HBV感染的受试者中去除大量的病毒抑制免疫功能。
因此，在不存在可以恢复一大部分患者的HBV免疫控制的任一现有治疗方案下，需要提供一种针对HBV感染及HBV/HDV共感染的有效治疗，所述治疗可以恢复大多数患者的免疫控制。
概述
根据本发明，现提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方法，所述方法包括施用将HBsAg从HBV受感染宿主的血液中除去的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方法，所述方法包括施用抑制HBsAg从受感染细胞中释放的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方法，所述方法包括施用有效给药方案的抑制HBV亚病毒颗粒从受感染细胞中释放的第一药学上可接受的药剂以及有效给药方案的刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方法，所述方法包括施用抑制HBV亚病毒颗粒在受感染细胞中形成的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方法，所述方法包括施用抑制HBsAg在受感染细胞中的合成或降低HBsAg在受感染细胞中的细胞内浓度的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方法，所述方法包括在单一药物组合物中以组合形式或者在通过相同施用途径给予的两种不同药物组合物中施用如上所述的第一药学上可接受的药剂及第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方法，所述方法包括向患者同时施用如上所述的第一药剂及第二药剂，不管是通过相同或不同施用途径给予。
根据本发明，现提供将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂与刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂组合用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
还提供抑制HBsAg从受感染细胞中释放的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
还提供抑制HBV亚病毒颗粒从受感染细胞中释放的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
还提供抑制HBV亚病毒颗粒在受感染细胞中形成的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
还提供抑制HBsAg在受感染细胞中的合成或降低HBsAg在受感染细胞中的细胞内浓度的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
还提供将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂与刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂组合在制造用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的药物中的用途。
根据本发明，现提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含有效剂量的将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂以及有效给药方案的刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
在一个实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制HBV亚病毒颗粒的形成。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制HBV亚病毒颗粒的细胞内转运。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制HBV亚病毒颗粒释放到血液中。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制乙型肝炎表面抗原从受感染细胞中的释放。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制HBsAg和或另一病毒蛋白的合成。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制载脂蛋白H的合成或功能。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是小分子。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列AC的重复序列。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列CA的重复序列。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列TG的重复序列。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列GT的重复序列。
在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含至少一个2’核糖修饰。
在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含具有2'修饰的所有核糖。
在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'O甲基核糖修饰。
在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含具有2'O甲基修饰的所有核糖。
在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含至少一个5'甲基胞嘧啶。
在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含作为5'甲基胞嘧啶存在的所有胞嘧啶。
在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'核糖修饰以及至少一个5'甲基胞嘧啶。
在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含具有2'O甲基修饰的所有核糖以及作为5'甲基胞嘧啶存在的所有胞嘧啶。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是选自由SEQ ID NO:1-10组成的组的寡核苷酸。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含选自由SEQ ID NO:1-10组成的组的寡核苷酸的寡核苷酸螯合复合体。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是由SEQ ID NO:2组成的寡核苷酸。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是由SEQ ID NO:3组成的寡核苷酸。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含选自由SEQ ID NO:3组成的组的寡核苷酸的寡核苷酸螯合复合体。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是由SEQ ID NO:10组成的寡核苷酸。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含选自由SEQ ID NO:10组成的组的寡核苷酸的寡核苷酸螯合复合体。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是靶向任何HBV mRNA的任何部分的反义寡核苷酸。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的反义寡核苷酸。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是靶向任何HBV mRNA的任何部分的siRNA。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的siRNA。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是靶向任何HBV mRNA或人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的shRNA。
在另一实施方案中，核酸聚合物、反义寡核苷酸或siRNA进一步被配制成寡核苷酸螯合复合体。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是靶向乙型肝炎表面抗原的寡核苷酸适体或Speigelmer。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是靶向载脂蛋白H的寡核苷酸适体或Speigelmer。
在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是识别乙型肝炎表面抗原的抗体或抗体片段。
在另一实施方案中，刺激免疫功能的免疫治疗剂包含一种或更多种选自由以下组成的组的化合物：
胸腺素α1；
任何α-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何β-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何γ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何λ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
干扰素α-2a或α-2b或α-N3；
干扰素β-1a或β-1b；
干扰素γ-1b；
干扰素λ1或λ2或λ3
聚乙二醇化干扰素α-2a或α-2b或λ1或λ2；
任何抗病毒细胞因子或其聚乙二醇化衍生物；
胸腺蛋白A；
显示具有抗病毒活性或免疫刺激活性的任何多肽；
包括IMO-2055或IMO-2125的非CpG免疫刺激性寡核苷酸；
包含GS-9620或ANA-773的小分子Toll样受体(TLR)激动剂；以及
包括DHEA或其代谢物的任何抗病毒或免疫刺激性激素。
在另一实施方案中，刺激免疫功能的免疫治疗剂包含一种或更多种选自由以下组成的组的化合物：
包括IMO-2055或IMO-2125的免疫刺激性寡核苷酸；
包含GS-9620或ANA-773的小分子Toll样受体(TLR)激动剂；以及
包括DHEA或其代谢物的任何抗病毒或免疫刺激性激素。
在又一实施方案中，第一药学上可接受的药剂及第二药学上可接受的药剂是在相同药物组合物内配制。
在又一实施方案中，第一药剂及第二药剂是在单独的药物组合物内配制。
在又一实施方案中，第一药剂及第二药剂被配制以供同时施用。
在又一实施方案中，第一药剂及第二药剂被配制以供通过不同途径来施用。
在又一实施方案中，第一药剂及第二药剂被配制以供使用以下一种或更多种来施用：口服摄取、气雾剂吸入、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉内注射以及静脉内输注。
在又一实施方案中，将HBsAg从血液中除去的药剂包含一种或更多种选自由以下组成的组的分子：
结合至乙型肝炎表面抗原的抗体或抗体片段；
以下三唑并嘧啶衍生物：
选自以下的寡核苷酸：
SEQ ID NO:2；
SEQ ID NO:3；
SEQ ID NO:10；
SEQ ID NO:1及4-9；
选自以下的核酸聚合物：
包含序列AC的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列CA的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列TG的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；以及
包含序列GT的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的siRNA；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的siRNA；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的shRNA；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的shRNA；
靶向乙型肝炎表面抗原的Speigelmer或适体；以及
靶向人类载脂蛋白H的Speigelmer或适体；
并且第二免疫治疗剂包含一种或更多种来自由以下组成的组的分子：
胸腺素α1；
任何α-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何β-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何γ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何λ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
干扰素α-2a或α-2b或α-N3；
干扰素β-1a或β-1b；
干扰素γ-1b；
干扰素λ1或λ2或λ3
聚乙二醇化干扰素α-2a或α-2b或λ2或λ2；
任何抗病毒细胞因子或其聚乙二醇化衍生物；
胸腺蛋白A；
显示具有抗病毒活性或免疫刺激活性的任何多肽；
包括IMO-2055或IMO-2125的免疫刺激性寡核苷酸；
包含GS-9620或ANA-773的小分子Toll样受体(TLR)激动剂；以及
包括DHEA或其代谢物的任何抗病毒或免疫刺激性激素。
在又一实施方案中，以下寡核苷酸可进一步被配制成寡核苷酸螯合复合体：
SEQ ID NO:2；
SEQ ID NO:3；
SEQ ID NO 10；
SEQ ID NO:1及4-9；
选自以下的核酸聚合物：
包含序列AC的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列CA的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列TG的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；以及
包含序列GT的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的siRNA；以及
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的siRNA。
在另一实施方案中，如上所述的治疗用途或方法进一步包括同时施用或使用选自以下的第三药学上可接受的药剂：
替诺福韦地索普西富马酸盐；
恩替卡韦；
替比夫定；
阿德福韦酯；以及
拉米夫定。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1a的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
还提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法或在治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染中以下的用途，所述方法或用途包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
附图说明
图1展示两种三唑并嘧啶衍生物，其如Yu等人,2011,J.Med.Chem.54:5660-5670中所述显示阻断HBsAg从产生HBV的细胞系HepG2.2.15中的释放。图1A描绘先导候选化合物1a(PBHBV-001)并且图1B描绘如本文所鉴别的先导候选化合物3c(PBHBV-2-15)。
具体实施方式
HBsAg在HBV感染以及HBV/HDV共感染中发挥关键作用。除了其作为病毒粒子形成的必要结构组分的作用以外，HBsAg还以亚病毒颗粒(SVP)形式大量地释放到感染受试者的血液里，亚病毒颗粒缺乏病毒衣壳及基因组并且似乎主要用于传送HBsAg到血液中。SVP是从受感染细胞中以超过病毒分泌1,000-10,000倍过量分泌，这允许SVP有效地螯合HBsAg抗体(抗HBs)以便血液中的HBV或HDV病毒可以通过适应性免疫逃避识别。虽然若干研究也已表明HBsAg也可直接地用于阻断针对HBV感染的适应性和先天性免疫应答的激活(Cheng等人,2005,Journal ofhepatology,43:4 65-471；Op den Brouw等人,2009,Immunology,126:280-289；Vanlandschoot等人,2002,The Journal of general virology,83:1281-1289；Wu等人,2009,Hepatology,49:1132-1140；Xu等人,2009,Molecular immunology,46:2640-2646)，但这个作用在人类HBV感染及HBV/HDV共感染中的存在以及其对免疫治疗剂活性的影响尚未被研究或确立。HBeAg及HBcAg还显示具有免疫抑制特性(Kanda等人2012 J.Inf.Dis.206:415-420；Lang等人2011 J.Hepatol.55:762-769；Gruffaz等人2013,J.Hepatol.58(增刊1),p s155,Abstract 378)。
除血液中的过量HBsAg螯合抗HBs(如SVP)的所认可活性之外，HBsAg在一些体外及体内系统中阻断细胞因子信号传导的能力表明HBsAg的这些免疫抑制特性也可存在于人类受试者的HBV感染以及HBV/HDV共感染中。由于HBsAg在受感染患者的血液中的大量过量，还可能存在对于最佳免疫功能(适应性及先天性两者)来说关键的许多信号传导机制的有效破坏。本文提出的新型公开首次进一步确立：这些信号传导机制中的许多还可能对于免疫治疗剂充分实现效果来说是必需的。这些公开还首次确立：循环HBsAg在抑制免疫治疗剂的作用中的关键效应。
在本文中提供针对HBV感染及HBV/HDV共感染的有效治疗的示例，其是由能够将HBsAg从血液中除去的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的免疫治疗剂组成。该种组合治疗允许循环抗HBsAg抗体直接攻击循环病毒及病毒产生细胞并且在不存在HBsAg的免疫抑制特性下，对于免疫疗法的效果造成极大的改善，这从而产生与单独使用免疫疗法相比比例大得多的实现其HBV感染的免疫控制的患者。
本文公开了以下新型示例：除其先前描述的体外阻断细胞因子信号传导的能力之外，循环HBsAg除抑制针对HBV感染的宿主免疫应答之外还出人意料地直接抑制用于治疗HBV的所批准的免疫疗法的功能。因此，将能够将HBsAg从血液中除去的第一药剂与刺激免疫功能的第二药剂组合的疗法产生一种在这两种药剂之间的新型协同作用，这对于使得能够恢复HBV感染的免疫控制具有极大改善效果。
在本文中提供人类患者中的数据，这些数据显示HBsAg(及其它HBV抗原)从具有慢性HBV的患者血液中的除去(使用核酸聚合物或NAP)可以允许某种程度的免疫恢复，但这个水平的免疫重新激活不足以产生对大部分患者的持久性控制。这些数据清楚地教导，造成HBsAg(或另外其它HBV蛋白)在受感染患者的血液中的减少或除去的任何其它药学上可接受的药剂或方法将不会预期到实现比用NAP所实现的任何更佳的治疗结果。
在本文中进一步提供人类患者中的数据，这些数据首次证明了HBsAg在具有HBV感染的患者血液中的存在抑制免疫治疗剂像胸腺素α1或聚乙二醇化干扰素α-2a的生化活性。使用NAP REP 2139，在具有HBV感染的患者血液中的HBsAg是在用胸腺素α1或聚乙二醇化干扰素a-2α治疗之前被除去。在HBsAg阴性环境中，用这两种免疫治疗剂进行的治疗在激活免疫应答(如通过抗HBsAg抗体在血液中的产生来测量)中产生极深及出乎意料的协同作用，这实质上比通常当这些免疫治疗剂用于单一疗法中时所观察到的更强并且发生快速得多。最重要的是，HBsAg从这些患者的血液中的除去允许针对免疫疗法的这些显著应答存在于大多数患者中。任何种类的阳性免疫应答在以用于单一疗法中的免疫治疗剂治疗的患者中是少见的。
这些结果还首次表明HBsAg从具有HBV感染或HBV/HDV感染的患者血液中的除去将对于在大多数或所有接受比通常所采用更短的治疗方案的免疫疗法的患者中引发更强免疫应答的任何免疫治疗剂能力的协同影响。这些结果现在对本领域技术人员清楚地教导，将HBsAg从HBV或HBV/HDV共感染的患者血液中除去的任何方法或药学上可接受的药剂将预期对提高任何药学上可接受的免疫治疗剂的生化活性具有相同的有益和协同作用。当在免疫疗法之前或伴随免疫疗法实现HBsAg的减少或除去时或当免疫疗法已经先前开始和继续之后实现HBsAg的减少或除去时，将实现对免疫治疗剂活性的这种提高。
认识到用将HBsAg从血液中除去(以任何手段)的药学上可接受的药剂与刺激免疫功能的药学上可接受的药剂组合治疗患者的极深协同抗病毒效果代表一种实现用现有免疫疗法显著增强抗病毒应答应答的新型方法，所述免疫疗法在本公开之前在本领域中未被预测或教导。
术语寡核苷酸(ON)是指核糖核酸(RNA)和/或脱氧核糖核酸(DNA)的寡聚物或聚合物。这个术语包括由修饰的核酸碱基(包括5'甲基胞嘧啶及4'硫尿嘧啶)、糖以及共价核苷间(主链)键组成的ON以及具有功能类似的非天然存在部分的ON。该种修饰或置换的ON可因为合乎需要的特性而优于天然形式，这些特性例如像降低的免疫反应性、增加的细胞摄取、对于核酸靶标的增强亲和力(在反义ON、siRNA以及shRNA的背景下)和/或对于核酸酶介导的降解的提高稳定性。ON还可以是双链的。ON还包括单链分子，如反义寡核苷酸、Speigelmer及适体，以及双链分子，如小干扰RNA(siRNA)或小发夹RNA(shRNA)。
ON可以包括各种修饰，例如稳定的修饰，并且因此可以在磷酸二酯键和/或糖和/或碱中包括至少一个修饰。举例来说，ON可以包括但不限于一个或更多个修饰或被充分修饰以便含有具有所述修饰的所有键或糖或碱。修饰的键可以包括硫代磷酸酯键、二硫代磷酸酯键和/或甲基膦酸酯键。虽然修饰的键是适用的，但ON可以包括磷酸二酯键。另外适用的修饰包括但不限于在糖的2'位处的修饰，包括2'-O-烷基修饰，如2'-O-甲基修饰、2'O-甲氧基乙基(2'MOE)、2'-氨基修饰、2'-卤基修饰如2'-氟代；无环核苷酸类似物。其它2'修饰也是本领域中已知的并且可以使用，如锁核酸。具体来说，ON具有修饰的键遍及ON或每个键都被修饰，例如被硫代磷酸化；具有3'-和/或5'-帽；包括末端3'-5'键；ON是或包括由两个或更多个通过接头连接的ON序列组成的多联体。碱基修饰可以包括胞嘧啶碱基的5'甲基化(5'甲基胞嘧啶或在核苷酸的背景下，5'甲基胞苷)和/或尿嘧啶碱基的4'硫代化(4'硫尿嘧啶或在核苷酸的背景下，4'硫尿核苷)。不同的化学上相容的修饰键可以组合，其中合成条件是化学上相容，如具有拥有硫代磷酸酯键的寡核苷酸、2’核糖修饰(如2’O-甲基化)以及修饰碱基(如5'甲基胞嘧啶)。ON可以进一步用所有这些不同的修饰来完全修饰(例如每个键被硫代磷酸化、每个核糖被2'修饰并且每个碱基被修饰)。
在本申请中，术语“核酸聚合物”或NAP旨在鉴别不含有序列特异性功能的任何单链ON，或是与核酸靶标杂交或是采用造成结合至特异性蛋白质的序列特异性二级结构。NAP的生化活性不取决于ON的Toll样受体识别、与靶标核酸的杂交或需要源自所存在的核苷酸的特定顺序的特异性二级/三级ON结构的适体相互作用。NAP可以包括如上所述的碱和或键和或糖修饰。示例性NAP化合物包括：
包含序列AC的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列CA的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列TG的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列GT的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列UG的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列GU的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；以及
SEQ ID NO:1-10。
ON螯合复合体是通过二价或多价金属阳离子在分子间连接的两个或更多个ON。ON螯合复合体中和ON的固有螯合特性，这可有助于这些化合物的施用相关副作用。ON螯合复合体的施用是一种向受试者施用ON的方法，其中与未螯合的ON(其是作为钠盐施用的ON，如本领域中通常使用的)有关的施用相关副作用得以减轻。这些副作用可包括在静脉内输注时的颤抖、发热及寒战或在皮下施用时在注射部位处的硬结、炎症及疼痛。此外，通过制备作为螯合复合体的ON，其药代动力学行为可得以改善，提供与未螯合的ON相比在类似给药下的提高的治疗性能，如国际申请公布号WO 2012/021985及美国申请公布号2012/0046348中所述，所述申请以引用的方式整体并入本文。ON螯合复合体的施用当通常作为钠盐使用时不干扰ON的生化活性。因此，如本文所述的任何反义ON、siRNA或NAP可任选地作为ON螯合复合体来制备而不影响其生化活性。
ON螯合复合体可含有不同的多价金属阳离子，包括钙、镁、钴、铁、锰、钡、镍、铜、锌、镉、汞以及铅。进一步显示，这些多价金属阳离子的螯合作用导致ON螯合复合体的形成，所述ON螯合复合体由两个或更多个经由金属阳离子连接的ON组成并且在ON长度大于6个核苷酸时且在具有磷酸二酯或硫代磷酸酯键的ON存在下出现。ON可任选地每个键被硫代磷酸化。螯合作用还发生在核糖处含有2'修饰(如2'O甲基)或含有修饰的碱基如5'甲基胞嘧啶或4-硫尿嘧啶的ON中。这些2'修饰可以存在于一个或更多个或所有核糖上并且修饰的碱基可以存在于一个或更多个碱基上或普遍存在于每个碱基上(即，所有胞嘧啶都以5'甲基胞嘧啶存在)。另外，ON螯合复合体可以包括含有多重修饰的ON，如每个键被硫代磷酸化，每个核糖被2'修饰以及每个碱基被修饰。与ON螯合复合体形成相容的ON修饰进一步在上文中定义。此外，金属阳离子的螯合作用不是取决于所存在的核苷酸序列，而是依赖于对所有ON通用的生理化学特征。
虽然ON螯合复合体的形成可以任何二价金属阳离子完成，但旨在用作药物的ON螯合复合体应优选不仅含有钙和或镁，而且含有痕量的铁、锰、铜或锌并且将不会包括钴、钡、镍、镉、汞、铅或本文未列举的任何其它二价金属。
ON可以通过序列依赖性或非序列依赖性的众多机制来发挥其治疗效果。序列依赖性机制是以下那些：其需要特定核酸序列用于其活性并且其中活性因为所存在的核苷酸序列中的一个或更多个改变而降低。这个特定序列可包括ON的整个长度或仅为其一部分(序列基序)。序列依赖性ON的实例包括：
1.单链或双链的反义ON(例如合成的干扰RNA(siRNA)或小发夹RNA(shRNA))被设计来通过反义ON与目标mRNA的靶向部分中的序列之间的特异性杂交靶向目标信使RNA(mRNA)或微小RNA(miRNA)的特定区。当反义ON被引入细胞中时，它们导致在mRNA上或与指导这种特定mRNA降解的miRNA或通过RNA酶H与miRNA形成双链体区。当siRNA被引入细胞中(或shRNA在细胞中表达)时，反义链(或引导链)被并入RISC(RNA诱导的沉默复合体)中，所述RISC使用与靶标mRNA上的互补区的引导链靶向的杂交来通过称为Argonaute的RISC的催化组分实现其裂解。
2.硬脂酸阻断ON是单链反义ON，其与mRNA或不成熟mRNA的特定部分互补，但其通过每个核糖含有2'修饰(一种已知防止RNA酶H的作用的修饰)或通过使用不被RNA酶H识别的修饰的ON化学物(如吗啉代ON)而被工程改造，从而不会活化RNA酶H。这些ON与其靶标mRNA的杂交产生双链部分，所述双链部分向通常作用于RNA(如剪接蛋白或核糖体)的蛋白质提供硬脂酸位阻。该种ON可以用于阻断具体mRNA的翻译或修饰转录后剪接以及具体mRNA的成熟。
3.适体是采用能够进行特异性蛋白质相互作用的特定三维构象并且不容易与宿主DNA或RNA相互作用的ON。适体还可包括Spiegelmer，其使用L-核苷酸代替D-核苷酸以向ON赋予高的酶促稳定性。
4.免疫刺激性ON含有特定的修饰，这些修饰导致经由非CpG基序介导的机制结合并且活化toll样受体7、8及9并且能够刺激免疫功能(Kandimalla等人2011.Cell.Immunol.270:126-134；Struthers等人2010.Cell.Immunol.263:105-113)。
在反义ON、siRNA或shRNA的设计中，这些分子序列被设计成与以下准则内的特异性RNA的预定靶标序列100％互补：
反义ON在长度上是15-25个核苷酸并且含有与预定靶标序列100％互补的序列。
siRNA的引导链含有一个与目标mRNA的靶向部分100％互补的长度为19-21个核苷酸的寡核糖核苷酸并且乘客链(在双链体中的另一条链)含有与引导链100％互补的相同长度的核糖核苷酸序列。导向及乘客链两者在每条链的3'端上还具有两种另外的脱氧胸苷核苷酸。
shRNA分子是由表达载体如质粒或基于病毒(例如慢病毒或腺病毒)的表达构建体产生，所述表达载体产生包含在一个连续的寡核苷酸中但由被设计来形成发夹的短的非互补寡核苷酸序列分开的引导链及乘客链序列(如上针对siRNA所述，但其长度可以是19-29个核苷酸)的长RNA。RNA从这个表达构建体的转录导致形成短发夹RNA，所述短发夹RNA是由dicer酶加工并且如上针对siRNA所述装载至RISC中。
在本说明书中，术语“抗病毒ON”是指任何反义ON、siRNA、shRNA或NAP，其借助于其特定生化活性(不管是序列依赖性还是非序列依赖性)具有直接或间接地抑制某方面的病毒复制的能力或直接或间接地增强宿主通过免疫或其它机制清除病毒感染的能力。
在本公开中，术语“ON螯合物复合体”是指通过二价金属阳离子在分子间连接的溶液中的两种或两种以上ON的复合体，如国际申请公布号WO 2012/021985及美国申请公布号2012/0046348中所述，所述申请以引用的方式整体并入本文。ON螯合复合体可以用反义ON、siRNA或NAP形成。
在本公开中，术语“抗病毒ON螯合复合体”是指通过多价金属阳离子分子间连接的在溶液中的两种或更多种抗病毒ON的复合体。
硫代磷酸化的NAP是一种新型类别的基于ON的广谱抗病毒剂(Bernstein等人,2008,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,52:2727-2733；Cardin等人,2009,Virology Journal,6:214；Guzman等人,2007,Antiviral Therapy,12:1147-1156；Lee等人,2008,Virology,372:107-117；Matsumura等人,2009,Gastroenterology,137:673-681；Vaillant等人,2006,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,50:1393-1401以及美国专利8,008,269、8,008,270及8,067,385)，其还阻断SVP的形成和从HBV感染的肝细胞中的释放(参见实施例I)。因为SVP构成>99.9％的具有HBV的患者血液中的HBsAg，所以通过NAP阻止SVP形成和/或从受感染肝细胞中的释放是将HBsAg从感染HBV的患者血液中除去的高度有效的方法。
如实施例II中所述，HBsAg通过NAP从受感染患者血液中的除去引起免疫应答的部分恢复，这从而将HBV e抗原(HBeAg)从血液中除去并且实质上降低治疗期间病毒在血液中的水平，但是在治疗终止之后不能在大多数患者中维持。虽然免疫应答的这种部分恢复(在不存在HBsAg及其它病毒抗原时)可以造成在小比例的患者中在终止治疗之后建立对HBV感染的持久性免疫控制，但其不足以实现在大多数治疗患者中在停止治疗时的这种控制。因此，只是通过任何方法或使用任何其它具有类似作用的药学上可接受的药剂将HBsAg从血液中除去的方法将仅仅提供相同的中等水平的免疫恢复，这将导致在有限比例的患者中在停止治疗时建立持久性控制。
除了NAP以外，没有其它已经对公众公开的具有快速地将HBsAg从HBV感染的人类患者的血液中除去能力的药剂。然而，除了使用NAP之外存在若干其它可以采用的方法来可预测地实现本领域中众所周知的HBsAg从血液中的除去。该种方法包括(但不限于)以下：
A.使用小分子方法以靶向SVP形成所涉及的HBsAg蛋白或其它病毒或宿主因子的部分以便阻断SVP形成、阻断SVP经由受感染细胞的分泌机构的转运、阻断SVP从受感染的肝细胞释放到血液中或一般阻断HBsAg从受感染细胞中的释放。用于这种方法中的小分子可以包括如Yu等人(2011,J.Med Chem.54:5660-5670)中所述的三唑并嘧啶衍生物并且可以包括如图1中所述的特定三唑并嘧啶衍生物，其已显示阻断HBsAg从产生HBV的细胞系中的释放。还可以使用靶向Apo H蛋白的其它小分子，Apo H蛋白对于SVP的产生很重要(如加拿大申请号2,746,981中所述)。
B.使用基于反义ON的方法，包括反义寡核苷酸、siRNA或shRNA分子以靶向特异性mRNA并且由此催化其降解，从而抑制HBsAg(即催化用于产生HBsAg蛋白的mRNA的降解)或SVP形成中所涉及的其它病毒或宿主因子(包括如加拿大申请号2,746,981中所述的Apo H)的合成、SVP经由受感染细胞的分泌机构的转运或SVP从受感染的肝细胞向血液中的释放。该种基于反义的方法还可以用于与对于SVP的形成、细胞内转运或从受感染的肝细胞中的释放来说重要的蛋白质合成所需的病毒或宿主mRNA杂交并且致使这些mRNA通过如上所述的机构降解。具体来说，在HBV中的一些基于反义的方法可能尤其有利，因为单一反义分子如siRNA可被设计来干扰由病毒基因组通过杂交到HBV基因组上的单一区而产生的所有HBV mRNA，这造成由同时影响HBsAg、HBeAg以及HBcAg合成的HBV基因组产生的所有mRNA的降解，如Fu等人(2008,Acta Pharmacol.Sin.29:1522-1528)中所述。两个或更多个反义分子还可以或者作为单独的分子或者作为由被引入受感染宿主中的单一表达载体产生的分子同时使用，如由Snyder等人(2008,Antiviral Res.,80:36-44)所述。用于HBV蛋白合成的基于反义的抑制的本领域中已知的实例包括：
a.阿卓糖醇修饰的siRNA脂质体(Hean等人,2010,Artificial DNA:PNA&XNA,1:17-26)。
b.一个或更多个siRNA序列(Xin等人,2008,World J.Gastroenterol.,14:3849-3854；Zhe等人,2005,J.Zhejiang Univ.Sci.,6B:236-241并且在Chen等人,2008,Pharmaceutical Res.,25:72-86中综述)。
c.一个或更多个siRNA序列以及聚缀合物系统(ARC-520)，http://www.arrowheadresearch.com/press-releases/arrowhead-research-advances-arc-520-ind-enabling-studies-treatment-hepatitis-b-and；http://www.arrowheadresearch.com/sites/default/files/press_releases/pdf/whitepaper-hbv-3-7-12.pdf。
d.锁核酸修饰的反义分子(Sum等人,2011,Biochem.Biophys.Res.Comm.,409:430-435)。
e.一个或更多个shRNA(Zhang等人,2010,BMC Microbiol.10:214；Starkey等人,2009,J.Gen Virol.90:115-126并且在Chen等人,2008,Pharmaceutical Res.,25:72-86中综述)。
C.使用基于ON的适体方法(包括经典的适体或Spiegelmer)以靶向存在于循环中的HBsAg、HBeAg或HBcAg蛋白或其它病毒或宿主因子(包括Apo H)的部分，从而加速其从血液中的除去。经典的适体及Spiegelmer可如Waters等人2011Blood 117:5514-5522及Wlotzka等人2002Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.99:8898-8902中所述被进一步聚乙二醇化以改善其稳定性及循环半衰期。
D.使用直接靶向HBsAg并且促进其从血液中除去的基于抗体的方法。
如本文所用的术语“HBsAg从血液中的除去”意指HBsAg在血液中的浓度相对于治疗前HBsAg血液浓度的任何统计上显著的降低，如通过Abbott ArchitectTM定量HBsAg测定来测量。这个血清HBsAg测定是用于测量HBsAg在血液中的水平的所接受的标准并且被批准用于人类患者中的诊断用途。
可以适用于本公开中的ON的实例提供于表1中。
表1
可以适用于本公开中的ON的实例。
PS＝硫代磷酸化，2’OMe＝2’O甲基，5’MeC＝5’甲基胞嘧啶
可用于实现HBsAg从血液中除去的如上所述的各种药学上可接受的药剂的示例性有效给药方案是：
对于致使HBV或apoH mRNA降解的所有NAP及硫代磷酸化的反义寡核苷酸，每周肠胃外施用100-500mg化合物的常规使用在本领域中是充分确立的以便实现这些化合物在肝脏中的治疗活性水平，如在以下实施例中针对NAP所述以及由Akdim等人2010 Journal of the AmericalCollege of Cardiology 55：1611-1618针对硫代磷酸化的反义ON所述致使肝脏特异性mRNA(对于载脂蛋白B100)的降解。
为了实现在肝脏中的治疗活性水平，siRNA通常被封装并且如下所述针对在人类患者的肝脏中降解PCSK9的mRNA的特定应用而给药：
http：//www.google.com/url？sa＝t&rct＝j&q＝&esrc＝s&source＝web&cd＝2&ved＝0CDgQFjAB&url＝http％3A％2F％2Fwww.alnylam.com％2Fcapella％2Fwp-content％2Fuploads％2F2012％2F01％2FALNY-PCS-Phl-PrelimResutls-Jan2012.pdf&ei＝ii6UUZnBLZbe4AO8roHoBA&usg＝AFQjCNGiN3K7_fVEcY-_2F91nDuepwraZA&sig2＝3ZAZvGQOJXQ1xU4W--Rb5w&bvm＝bv.46471029，d.dmg&cad＝rja
如上所述，封装的siRNA可在0.015-0.20mg/kg范围内的肠胃外剂量下在人类患者的肝脏中实现治疗效果并且预计在每两周一次或每月一次的给药下能够提供持久作用。
shRNA还没有用于人类背景中，但是在啮齿动物中的体内研究显示，被设计来表达shRNA的表达载体当在小鼠中以与siRNA相当的浓度给药时可以与siRNA同样有效(McAnuff等人2007.Journal of PharmaceuticalScience 96:2922-2930)。因此，预期使用如上所述的基于病毒或基于胶囊化的递送系统进行的shRNA给药在肝脏中实现与用于siRNA的给药方案相当的效果。
适体通常被聚乙二醇化以实现提高的稳定性并且可以在100-600μg/kg的每周肠胃外剂量下在治疗上有效，如由Waters等人2011 Blood117:5514-5522所述。
Speiglemer通常也被聚乙二醇化以实现改善的循环半衰期并且可以在每隔一天给予的>1.2mg/kg的肠胃外剂量下是治疗上有效的，如在54thAnnual ASH Meeting and Exposition,Atlanta,GA,U.S.A.上发表的Riecke等人2012摘要2432中所述。在结合至HBsAg或其它HBV蛋白并促进HBsAg或其它HBV蛋白从HBV感染患者的血液中除去的背景下，可能由于通常存在于具有HBV感染的患者中的高浓度HBsAg而需要更高剂量的适体或Speiglemer。
如上所述，对于HBV感染治疗的免疫治疗方法具有有限的功效。基于干扰素的单一疗法的一个限制是在极少部分的患者中实现HBsAg从血液中的除去(Moucari等人,2009,Antiviral Ther.,14:1183-1188；Reijnders等人,2011,J.Hepatol.,54:449-454)。这种HBsAg除去可成为在小部分治疗患者中实现治疗时和停止治疗时的持久性HBV DNA控制的基础(Moucari等人,2009,Hepatology,49:1151-1157)。基于干扰素疗法的另一重要限制是其仅仅在暴露48周之后于治疗时在极小比例的患者中引发中等水平(<50mIU/ml)的抗HBs产生(Reijnders等人,2011,J.Hepatol.,54:449-454；Harayiannis等人,1990,J.Hepatol.,10:350-352)。这些重要限制是在免疫疗法之后仅在有限的患者中实现持续的病毒学反应的潜在可能关键因素。
如上所述，HBsAg可以阻断对于细胞因子介导的免疫功能刺激来说重要的信号传导途径。在本领域中众所周知的是，许多不同类别的免疫治疗剂利用若干常见的信号传导途径以实现免疫激活。本文提出的公开内容进一步显示许多(或大多数)由免疫治疗剂使用的这些信号传导途径还在HBsAg的作用下被阻断。本文的新型公开表明，不同免疫疗法的作用具体地说是因为HBsAg的存在而受到抑制并且这些不同免疫疗法当提供于治疗方案中时的治疗效果在不存在HBsAg时得以协同地改善。因此，HBsAg从血液中的除去反过来将造成众多不同免疫治疗剂的最佳活性所需的信号传导途径的较弱抑制。因此，免疫疗法在先前已经将其血液中的HBsAg除去或在免疫疗法时主动地除去血液中的HBsAg的患者中的应用可能将对任何免疫疗法的免疫刺激性效果具有类似协同影响。
在本公开中，术语免疫治疗剂是指借助于它们的特定生化活性具有直接或间接地增强宿主的免疫功能的能力的小分子或多肽或细胞因子或激素。多肽可以是天然来源的或重组的。所述多肽可以重组地源自天然存在的多肽的一部分。所述多肽可以是聚乙二醇化的或不是聚乙二醇化的。
用于多肽的聚乙二醇化的方法以及聚乙二醇化与这些多肽的生化活性的相容性在本领域中是众所周知的并且由聚乙二醇(PEG)链与所讨论的多肽在特定氨基酸残基处的连接组成。聚乙二醇化的主要作用是增加多肽的循环寿命并且还降低其免疫原性。这些特征改善所讨论的多肽的耐受性并且降低最佳治疗效果所需的给药频率。本领域中进一步已知的是，PEG残基与多肽的结合可以在不影响所讨论的多肽的特定生化活性的情况下完成。还已知聚乙二醇化提高所讨论的多肽的水溶性，改善其配制的简便性。聚乙二醇化多肽的众多实例在本领域中是已知的并且包括：MirceraTM，聚乙二醇化形式的促红细胞生成素；NeulastaTM，聚乙二醇化形式的人类粒细胞集落刺激因子；PegasysTM，聚乙二醇化形式的人类干扰素α-2a；Peg-intronTM，聚乙二醇化形式的人类干扰素α-2b；以及聚乙二醇化干扰素λ1(其目前正在临床开发中)。
另外，先前在HBV蛋白存在下(例如在受感染的患者、黑猩猩或细胞模型中)显示不具有有用的免疫治疗活性的免疫治疗剂现在可显示具有有用的免疫治疗活性(其中HBsAg从血液中除去)并且可进一步适用于与将HBsAg从血液中除去的任何药剂组合治疗HBV。
任何免疫治疗剂的抗病毒活性的示例通常被公认为能够刺激免疫功能的间接测量，这样使得所述刺激免疫功能具有抗病毒影响。因此，具有抗病毒活性的任何免疫治疗剂能够刺激免疫功能。
若干免疫治疗剂目前被批准用于治疗病毒感染，包括用于治疗HBV及丙型肝炎(HCV)的聚乙二醇化干扰素α-2a(PegasysTM)、用于治疗HBV及HCV)的干扰素α-2b(Intron-ATM)以及在大部分亚洲国家中用于治疗HBV的胸腺素α1(ZadaxinTM)。还存在具有所示抗病毒活性的其它免疫治疗剂，包括细胞因子干扰素λ1、λ2、λ3和γ以及TNFα(Friborg等人,2013,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,57:1312-1322；Lau等人1991,Hepatology 14:975-979；McClary等人2000.Journal of Virology 74:2255-2264；Robek等人2005.Journal of Virology 79:3851-3854)、聚乙二醇化干扰素λ1(Muir等人,2010,Hepatology,52:822-832)及小分子Toll样受体激动剂像GS-9620(目前由Gilead Sciences研发)、ANA-773(目前由Anadys研发)以及免疫刺激性寡核苷酸IMO-2055及IMO-2125(目前由Idera Pharmaceuticals研发)(Wu等人,2007,Hepatology,46:1769-1778；Horscroft等人,2012,J.Antimicrob.Chemotherapy,67:789-801；Lanford等人2013 Gastroenterology 2月12日在印刷中；www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_39.htm)。另外，激素脱氢表雄甾酮(5-雄烯-3β-17-酮，DHEA)及其许多代谢物(包括雄烯二醇(5-雄烯-3β-17β-二醇，βAED)、雄烯三醇(5-雄烯-3β-7β-17β三醇，βAET)具有明确的、非常确实的免疫刺激功能，具有促进针对病毒感染的保护性疫苗反应的进展及提供体内针对众多病毒感染的直接抗病毒活性的能力(Araeno等人,1993,J.Inf.Dis.,167:830-840；Danenberg等人,1995,Vaccine,13:1445-1448；Khorram等人,1997,J.Gerontol.A.Biol.Sci.Med.Sci.,52:M1-M7；Loria和Padgett,1998,Rinsho Byori,46:505-517；Loria,2002,Steroids,67:953-966；Knoferl等人,2003,J.Appl.Physiol.,95:529-535；Oberbeck等人,2007,Inten.Car Med.,33:2207-2213；Burdnick等人,2009,Int.Immunopharmacol.,9:1342-1346；Hazeldine等人,2010,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,120:127-136；Schmitz等人,2013,Med.Chem.,2月15日,印刷前的电子出版物)。
如本公开中以及在HBV感染的情况下所述的刺激免疫功能的措施最容易通过但不限于在接受免疫疗法的患者中产生的游离抗HBsAg抗体水平的变化来测量。Abbott ArchitectTM定量抗HBsAg抗体测试的使用是一种全世界接受的用于评估游离抗HBsAg抗体在具有慢性HBV感染的患者血清中的水平的方法并且抗HBsAg抗体在具有HBV感染的患者中的出现或产生增加是一种在接受免疫疗法或HBV聚合酶抑制疗法的这些患者中的所接受的免疫应答的替代措施。
存在可用于监测在如上所述的组合治疗存在下免疫功能的改善的其它所接受的免疫功能措施。这些措施可包含干扰素反应基因的转录活性的提高或血液中HBV特异性CD4+或CD8+T细胞水平的提高或血液中各种细胞因子如IL2水平的提高(Liang等人2011.Virology Journal 8:69)。
使用针对HBV的疫苗接种(通常使用HBsAg作为抗原)是有效预防HBV感染的一种充分认识的方法并且是用于防止HBV感染传播的全世界采用的方法。然而，针对HBV抗原的疫苗接种在治疗背景中仅具有中等至可以忽略的效果，即使当疫苗组合两种不同的HBV抗原如HBsAg与HBcAg也是如此(Mahtab等人2013.J.Hepatol.58(增刊1)abstract 760)。根据本文所提供的公开内容，这种较差效果可能是由于存在于这些患者血液中的循环水平的HBsAg并且因此疫苗刺激针对HBsAg(或针对其它HBV蛋白)的新抗体产生的能力可以通过从血液中除去HBsAg而大大地提高。
因此，存在许多已知能刺激免疫功能的免疫治疗剂，其可在从血液中除去HBsAg之前、期间或之后施用时具有效用，这些免疫治疗剂包括(但不限于)：
胸腺素α1；
任何α-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何β-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何γ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何λ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
干扰素α-2a或α-2b或α-N3；
干扰素β-1a或β-1b；
干扰素γ-1b；
干扰素λ1或λ2或λ3；
聚乙二醇化干扰素α-2a或α-2b或λ1或λ2；
胸腺蛋白A；
任何抗病毒细胞因子或其聚乙二醇化衍生物；
显示具有抗病毒活性或免疫刺激活性的任何多肽；
如IMO-2125或IMO-2055的免疫刺激性寡核苷酸；
靶向任何HBV抗原的疫苗；
如GS-9620及ANA-773的小分子Toll样受体激动剂；以及
显示具有抗病毒活性或免疫刺激性活性的任何激素，如DHEA或其代谢物。
用于实现免疫功能刺激的免疫治疗剂的示例性有效给药方案可包括：
在PegasysTM的情况下90-180ug的每周剂量(根据包装说明书)；
在ZadaxinTM的情况下1.6mg的每周剂量(根据包装说明书)；
在Intron-ATM的情况下1×107U的每周剂量(根据包装说明书)；
在聚乙二醇化干扰素λ1的情况下1.5-3.0ug/kg的每周剂量，如Muir等人，2010，Hepatology，52：822-832中所述；
如上对于任何细胞因子或免疫治疗肽所述的类似每周剂量，不管是聚乙二醇化或非聚乙二醇化的；
对于非CpG免疫刺激性寡核苷酸IMO-2125的0.16-0.48mg/kg/周的每周剂量，如以下中所述：
http：//www.google.com/url？sa＝t&rct＝j&q＝&esrc＝s&source＝web&cd＝4&ved＝0CEsQFjAD&url＝http％3A％2F％2Fwww.iderapharma.com％2Fdevelopment％2FIMO-2125-AASLD-10312010.pdf&ei＝WTiUUfnxHdWp4AO9vYGoBw&usg＝AFQjCNENcwjLWM1B2r8Gf0JmWPRaeh-Xbw&sig2＝kyENERyNTYmQoADWGoP1uQ&bvm＝bv.46471029，d.dmg&cad＝rja
根据本领域中并且具体来说对于HBV疫苗Energix-B TM、Recombivax-HBTM的常规惯例的通常处方的疫苗剂量。
因此，在本文提供的公开下，当与通过任何以上所述的免疫治疗剂刺激宿主免疫功能组合时能够实现将患者血液中的HBsAg除去的任何上述方法或药剂预期对于在具有HBV感染或HBV/HDV共感染的患者中重建免疫功能产生协同效应。除实现免疫功能的恢复以便能在停止治疗时更好地维持感染控制之外，该种协同作用还可预计减少一种或两种药剂的剂量并且甚至缩短使用在大多数患者中建立治疗有效的免疫应答所需的任一药剂的治疗持续时间。实施例III说明当通过NAP REP 2139除去HBsAg之后进行用胸腺素α1或聚乙二醇化干扰素α-2a的附加疗法时对免疫恢复的协同效应。
在将可以将HBsAg从血液中除去的药剂与免疫治疗剂组合的背景下，任何量的HBsAg除去可提供在免疫疗法活性方面的协同改善并且部分剂量的特定免疫治疗剂可产生相当的或甚至更优的免疫治疗剂的免疫刺激活性，即使HBsAg不是被完全除去也是如此。因此，将致使HBsAg从血液中除去的任何药剂与任何免疫治疗剂组合将对两种药剂的作用具有协同效应，这具有改善停止治疗时的抗病毒反应(宿主免疫控制)的持久性的潜能并且可能还需要减少剂量的两种药剂来实现与当用于单一疗法时相比类似或甚至更优的效果。
因此，根据本文提供的公开内容，用造成HBsAg的减少或从血液中的清除的药学上可接受的药剂与第二药学上可接受的免疫治疗剂组合治疗具有HBV感染或HBV/HDV共感染的受试者可以是有用的。
在相同药物组合物中施用两种药学上可接受的药剂或在单独的药物组合物中同时或不同时施用两种药学上可接受的药剂也可以是有用的。
通过相同或不同的施用途径施用药学上可接受的药剂也是有用的。
为了在受试者中提供最佳可能的抗病毒反应，将如(但不限于)以下的HBV聚合酶抑制剂添加到如上所述的组合疗法中可能是必需的：替诺福韦地索普西富马酸盐、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯或拉米夫定。该种抗病毒药物可以防止双链病毒基因组在HBV中复制并且降低HBV病毒在血液中的浓度。
本文所述的组合物可通过任何合适的方法施用，例如口服，如以片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂的形式；舌下；经颊；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌内或注射或输注技术(例如，作为无菌可注射的水溶液或非水溶液或混悬液)；通过吸入；局部地，如以霜剂或软膏剂形式；或经直肠，如以栓剂或灌肠剂形式；以含有无毒、药学上可接受的媒介物或稀释剂的单位剂量制剂形式。本发明的组合物可例如以适合于立即释放或延迟释放的形式施用。立即释放或延迟释放可通过利用适合的药物组合物实现，或尤其在延迟释放的情况下，通过利用如皮下植入或渗透泵的装置实现。因此，上述组合物可适宜于通过以下途径中的任一种来施用：口服摄取、吸入、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉内注射或输注、或局部地。
本公开参考以下实施例将更加容易理解。
实施例I
NAP抑制HBsAg在细胞外的转运
已经显示HBsAg阻断针对HBV感染的免疫应答的许多方面(Cheng等人,2005,J.Hepatology,43:465-471；Moucari等人,Hepatology 49:1151-1157；Vanlandschoot等人,2002,J.Gen.Virol.83:1281-1289；Woltman等人,2011,PloS One 6:e15324；Wu等人,2009,Hepatology 49:1132-1140以及Xu等人,2009,Mol.Immunology 46:2640-2646)。因此，循环HBsAg的消除可能是允许具有慢性乙型肝炎感染的患者中免疫活性恢复的一个关键因素。用于消除循环中的HBsAg的一种有效方法是防止亚病毒颗粒(SVP)的形成和或所述亚病毒颗粒从受感染细胞中释放(SVP是HBsAg进入血液中的主要载体)。SVP的形态发生及细胞内转运可以通过表达小形式(其是具体地在SVP中富集的形式)的HBsAg蛋白(sHBsAg)在BHK-21细胞中在体外模型化。这个模型系统被认为是HBV SVP的形态发生及转运的替代模型(Patient等人,2007,J.Virology 81:3842-3851)。由于血清HBsAg在允许HBV感染的长期性中的关键作用，化合物在这个模型中的功效显示其针对HBV的抗病毒活性。
各种NAP化合物是在表达sHBsAg的BHK-21细胞中测试，包括充分简并的硫代磷酸化NAP REP 2006及REP 2107、非硫代磷酸化的充分2'O甲基化的简并NAP(REP 2086)以及由聚AC序列组成的NAP：REP2055(SEQ ID NO:2)及REP 2148(SEQ ID NO:3)。使用电穿孔将这些NAP作为用于sHBsAg表达的模板RNA同时引入BHK-21细胞中。在BHK模型系统中的活性是通过借助于免疫荧光显微术目测HBsAg蛋白在BHK-21细胞内部的位置来评定。SVP在核周间隙中的形成是通过透射电子显微术目测。如果HBsAg只限于核周间隙并且被阻止转运到细胞外围(分泌)或是如果SVP的形成被阻止，那么化合物被认为是有活性的。各种NAP化合物的活性概括在以下表2中。
表2
各种NAP在BHK-21细胞中对HBsAg转运的影响
-＝未观察到作用
+至++++＝观察到边缘至完全作用
用REP 2006及REP 2107治疗表达sHBsAg的BHK-21细胞的结果显示NAP以非序列依赖性方式阻断SVP的形成及sHBsAg的转运的能力。REP 2086活性的缺乏显示NAP的这些活性严格依赖于硫代磷酸化的存在。此外，这种能力在2'核糖修饰(在REP 2107中)及碱基修饰(在REP 2148的情况下是5'甲基胞嘧啶)的存在下得以保持。另外，已知REP 2107、REP2055完全缺少任何免疫刺激活性并且与REP 2006具有同等活性。同样，聚AC的限定序列(REP 2055及REP 2148)与简并序列(REP 2006及REP2107)具有同等活性。
这些结果显示在简并序列及含有交替嘌呤/嘧啶核苷酸如AC(且因此还有CA)且亦如TG及GT或UG及GU的重复序列并且任选地包含2'核糖修饰和/或碱基修饰的序列的情况下，预期NAP能够根据NAP的非序列依赖性特性在寡核苷酸长度为20-120个核苷酸下阻断SVP的形成及细胞内转运以及从受感染细胞中的分泌，如美国专利8,008,269B2、8,008,270B2及8,067,385B2中所述。
实施例II
HBsAg从HBV感染患者的血液中的清除对其它HBV蛋白的去除及免疫恢复的影响
慢性感染HBV的患者是用NAP REP 2055(又称为REP 9AC，SEQ IDNO:2)治疗以将HBsAg从其血液中除去。REP 2055施用(通常每周给药400mg)对血液中的HBsAg水平的影响是使用Abbott ArchitectTM定量HBsAg测试来监测并且提供于表3中。
表3
用NAP REP 2055的治疗在具有慢性HBV感染的患者中对HBsAg血液水平的影响。
患者 治疗前HBsAg(IU/ml) 治疗结束HBsAg(IU/ml)
1 934 0.14
2 1885.4 0.38
3 384.1 0.00
4 126465.07 0.03
5 158180 0.00
6 36996 7.00
7 4672.5 43.7
HBsAg从血液中的除去引发免疫恢复，如通过循环HBeAg的另外减少(在两个患者中通过Abbott ArchitectTM定量HBeAg测试来测量-参见表4)、游离抗HBsAg抗体的出现(如通过Abbott ArchitectTM定量测试所测量-参见表5)以及血液中HBV病毒的减少(如通过Roche CobasTM定量测试所测量的HBV DNA-参见表6)所证明。虽然在所有患者中观察到循环HBV病毒的减少，但是其具有不同的程度。此外，在大部分这些患者中在治疗时检测的游离抗HBsAg抗体滴度水平最多是中等的并且在大多数情况下不及在健康的非感染成人的HBsAg疫苗接种下所观察到的血液中的抗HBsAg抗体滴度。
表4
HBsAg清除对HBeAg清除的影响。
患者 治疗前HBeAg(IU/ml*) 治疗时HBeAg(IU/ml*)
1 1181.29 7.63
2 78.25 8.211
*使用Abbott ArchitectTM定量测定所测量
表5
HBsAg清除在具有慢性HBV感染的患者中对游离抗HBsAg抗体检测的影响。
患者 治疗前抗HBsAg*(mIU/ml) 治疗结束抗HBsAg*(mIU/ml)
1 0 13.2
2 1 22.8
3 5.68 277
4 3 5.39
5 4.99 385.7
6 1 19.7
7 2 19.2
*使用Abbott ArchitectTM定量测定所测量
表6
HBsAg清除对HBV病毒(HBV DNA)血液水平的影响
*使用Roche CobasTM测定所测量
REP 2055治疗从这些患者中的去除导致在已经清除血清HBV蛋白的5/7患者中病毒血症的最终长期反弹(HBsAg在血液中的重现，抗HBsAg抗体在血液中的减少或消失以及HBV DNA上升至治疗前水平)。因此，用NAP或致使HBsAg(及其它HBV抗原)从血液中除去的任何其它药剂的治疗当在不存在任何伴随免疫疗法下停止治疗时将预期经历病毒活性的类似反弹。
实施例III
在治疗人类患者的慢性乙型肝炎中用NAP螯合复合体的组合疗法及两种不同免疫疗法
REP 2139-Ca是使用每100mg所存在的寡核苷酸30mg CaCl2的比率在生理盐水中制备的NAP REP 2139(SEQ ID NO:10)的钙螯合复合体。REP2139作为钙螯合复合体的制剂是用于改善ON施用的耐受性(参见国际申请公布号WO2012/021985及美国申请公布号2012/0046348)，并且不干扰其特异性抗病毒活性。REP 2139-Ca(通常以每周500mg剂量施用)经由相同作用机制(参见表3、4及6，分别比对7、8及9)以与REP 2055相同的方式将HBV感染患者中的HBsAg从血液中清除(且随后是HBeAg)及HBV病毒粒子(HBV DNA)，并且因此还表明含有2'核糖修饰及修饰碱基(例如REP 2139)的NAP可用于减少血液中的HBsAg且作为螯合复合体(例如REP 2139-Ca)制备的ON可用于减少HBsAg或将HBsAg从血液中清除。
表7
REP 2139-Ca单一疗法在具有慢性HBV感染的患者中对血清HBsAg的影响。
*使用Abbott ArchitectTM定量HBsAg测定来测量
表8
REP 2139-Ca诱导的HBsAg清除对血清HBeAg水平的影响
*<1＝未检测到，≥1＝高度传染性状态
表9
REP 2139-Ca单一疗法在具有慢性HBV感染的患者中对血清HBVDNA(病毒粒子)的影响。
*使用Roche CobasTM TM测定所测量
**定量的上限
如实施例II中所述，NAP疗法(或可清除HBsAg的任何疗法)的限制是在于，虽然患者当前的抗HBs产生水平能“自由”在NAP疗法期间清除病毒，但在大多数患者中这种水平的抗体产生(以及由HBsAg所引起的免疫抑制去除)不足以在终止NAP治疗之后提供对HBV感染的完全控制。REP 2139介导的HBsAg从血液中的清除实现当用于单一疗法(参见表5及10[单一疗法结束])时与REP 2055相同的抗HBsAg抗体在血液中的一般水平并且因此将清楚地预期当撤消治疗时产生相同的较差免疫控制保持，这和NAP REP 2055中的情况一样(参见以上实施例II)。用于单一疗法中的NAP结果发现什么是免疫系统能力中的可能潜在(及先前未被认识的)缺陷以便甚至在不存在这些HBV蛋白下再生针对HBV感染的充分胜任的免疫应答，这可能是由HBsAg、HBeAg及HBcAg的慢性暴露所引起，HBsAg、HBeAg及HBcAg造成持续在HBV感染受试者中的持久性免疫损伤，甚至在这些抗原从血液中清除之后也一样。
为了检查NAP治疗(其将HBsAg从血液中除去)是否可以与免疫疗法(免疫功能的刺激)协同，在REP 2139-Ca单一疗法时已经清除或减少其血清HBV蛋白的患者接受胸腺素α1(ZadaxinTM-以1.6mg皮下注射给予，每周两次)或聚乙二醇化干扰素α-2a(PegasysTM-以90-180μg皮下注射给予，每周一次)作为连续的REP 2139-Ca施用的附加疗法。聚乙二醇化干扰素α-2a是由Roche Inc.(Basel,Switzerland)在商标PegasysTM下售出并且被批准用于治疗慢性HBV感染。胸腺素α1是由SciClone Pharmaceuticals(FosterCity,California,U.S.A.)在商标ZadaxinTM下售出并且同样被批准用于治疗慢性HBV感染。
基于干扰素的单一疗法通常在治疗48周之后通常仅在极小比例的患者(<10％)的血液中产生中等水平(<50mIU/ml)的抗HBsAg抗体(Reijnders等人,2011,J.Hepatol.,54:449-454；Harayiannis等人,1990,J.Hepatol.,10:350-352)并且胸腺素a1的抗病毒效果类似地受到限制(Yang等人,2008,Antiviral Res.77:136-141)。然而，当在已经实现从血液中除去HBsAg之后将胸腺素α1或聚乙二醇化干扰素α-2a添加至REP 2139-Ca治疗中时，在所有患者中实现抗HBsAg抗体水平的极大增加，这大大地超过单独用NAP介导的HBsAg清除所观察到的或那些对于免疫疗法单独所报道的抗HBsAg水平(参见表10)。此外，这种对抗HBsAg抗体水平增加的明显协同效应仅仅用13周与REP 2139-Ca组合的免疫疗法就能实现(与通常为这些免疫疗法处方的48周方案相比)并且还存在于使用通常为治疗HBV开出的一半剂量的Pegasys(90ug)的两个患者中。另外，这种协同反应存在于9/9(100％)患者中。在将HBV蛋白从血液中除去之后用附加免疫疗法所观察到的抗HBsAg产生的极大重新激活仅仅是一种在不存在HBsAg下协同地改善免疫疗法功能的直接措施。基于这些发现，将预见到在免疫刺激的其它方面如T细胞介导的免疫性及先天免疫性中的协同改善的性能，这还可需要来实现对HBV感染的完全免疫控制。
表10
在用REP 2139-Ca及胸腺素α1或聚乙二醇化干扰素α-2a的组合治疗之后对抗HBsAg产生的协同效应
*使用Abbott ArchitectTM定量抗HBsAg ELISA来测量
**HBsAg减少之后的13周连续免疫疗法(附加)是用REP 2139-Ca单一疗法完成。
***这两个患者接受90ug Pegasys/周
表10中提供的结果显示血清HBsAg的清除对胸腺素α1或聚乙二醇化干扰素α-2a刺激免疫功能的能力具有极强的协同效应，这在本领域中未被预测。所有患者都在用比通常实现甚至低得多的血液中抗HBsAg抗体滴度(当用于单一疗法中且甚至仅在一小部分患者中时)所需短得多的免疫疗法方案时实现极高的抗HBsAg抗体滴度(且因此可能实现更有效的总免疫刺激)。在表10中，已经清除血清HBsAg的所有患者都对免疫疗法反应强烈。在很多情况下，在少至6-10周免疫疗法之后检测到抗HBsAg产生的明显增加。对宿主免疫刺激的这些协同效应已在8/9患者中产生HBV感染的停止治疗控制并且清楚地显示在具有HBV感染的大多数患者中当免疫疗法在不存在循环HBsAg下给出时重建胜任的免疫应答的协同影响。
这些结果显示当与免疫治疗剂组合施用时可以减少HBsAg或将HBsAg从血液中清除的任何药学上可接受的药剂将在具有慢性HBV的患者中对免疫功能的刺激(如但不限于抗HBsAg抗体产生)具有有益及协同效应。实施例III清楚地显示HBsAg从血液中的除去协同地提高免疫疗法引发源自宿主的强抗病毒免疫应答的能力并且强烈提示仅接受免疫疗法的患者血液中的持久性的循环HBsAg对免疫疗法的活性具有极强的抑制效果并且可能是所接受的免疫疗法在实现承受停止治疗的感染免疫控制中的较差表现的原因。实施例III还清楚地显示对于所有患者(这些患者全部都实现了在血液中的抗HBsAg水平)中存在的免疫功能的恢复的协同效应比单独用免疫疗法所观察到的快得多并且水平高得多并且在所有情况下，超过通常在健康的、非感染的HBsAg疫苗接种个体中所观察到的抗HBsAg抗体水平。这些效果甚至可以用低剂量的免疫疗法(Pegasys 90ug/周)实现，所述低剂量的免疫疗法已知当用于单一疗法中时是次最佳的。单独用HBV蛋白除去或单独用免疫疗法，很少观察到这些强保护水平的抗HBsAg抗体。
在本公开中用NAP实现的血清HBsAg的除去例证了可用任何其它药剂实现的最佳效果，这些药剂被设计来减少HBsAg(或其它HBV抗原)或将HBsAg(或其它HBV抗原)从血液中清除，不管其作用机制如何。因而，使用NAP以及免疫治疗剂PegasysTM和ZadaxinTM所观察到的HBsAg从血液中的除去与免疫功能刺激之间的协同作用观察结果向任何本领域技术人员清楚地证明免疫疗法的相同协同效应现在可以确实地预见到发生在使用能够减少HBsAg或将HBsAg从血液中清除的任何药剂下，不管所述药剂的化学性质或作用机制如何。因此，本文的公开提供清楚和新型教导，在HBV感染患者中在以与ZadaxinTM或PegasysTM组合使用NAP时对免疫刺激的协同效应可以在HBV感染中用能够减少HBsAg或从血液中清除HBsAg的任何药剂或方法与能够刺激免疫功能的任何第二药剂的组合来实现。用REP 2139-Ca以及胸腺素α1或聚乙二醇化干扰素α-2a论证的协同效应还将预计发生在如本公开所述的药剂的其它组合下，其中第一药剂能够减少HBsAg或从血液中清除HBsAg并且第二药剂能够刺激免疫功能。此外，可以设想两种或更多种能够减少HBsAg或从血液中清除HBsAg的不同药剂的组合与两种或更多种不同免疫治疗剂组合也可具有类似或优越的效果。
虽然HBsAg从血液中的除去单独可能对免疫疗法提供大部分的协同影响，但HBeAg及HBcAg的另外清除也可由于其固有的免疫抑制特性或多或少地促成协同效应。因此，HBeAg及HBcAg从血液中的另外清除(也可用NAP实现的效果)可提供最小的性能优势，但是在不存在HBsAg清除下将几乎没有或没有任何效果。
HBsAg从血液中的除去或清除对常规免疫疗法效果所具有的显著影响还可显著地改善针对HBV抗原的疫苗当在治疗背景中施用时的效果。从本文的公开可见，本领域技术人员将合理地假定循环HBsAg抑制HBV感染受试者中的充分加强的疫苗反应并且进一步推断当在不存在HBsAg或降低水平的HBsAg下施用时疫苗反应将得到大大地改善。
实施例IV
在人类患者中在具有慢性乙型肝炎的患者中疗法开始时的REP2139-Ca/PegasysTM组合治疗
在HBV感染患者的新组中，REP 2139-Ca(500mg，每周一次)及PegasysTM(180ug每周)两者都是从疗法开始时给予以便看看在实施例III中所观察到的协同效应是否可以在治疗方案中较早地实现。在这三个患者中，观察到血清HBsAg的快速和显著减少以及游离抗HBsAg抗体滴度的快速显现(参见表11)。
表11
疗法开始时当组合时REP 2139-Ca与PegasysTM的协同作用
*如使用Abbott ArchitectTM平台所测量
实施例IV的结果显示HBsAg从血液中的除去与免疫疗法同时组合的协同作用可以发生在非常早的疗法期间，当NAP和PegasysTM两者都在疗法开始时使用的情况下。此外，这些结果以及实施例III的结果显示免疫疗法效果的极大改善可以发生在HBsAg从血液中除去实现之后添加免疫疗法时或在HBsAg从血液中除去期间(即治疗开始时)添加免疫疗法时。
虽然实施例II、III以及IV是在具有HBV单一感染的患者中进行，但鉴于HBsAg在HBV/HDV共感染中的HDV病毒形成及免疫抑制所发挥的关键及非常确实的作用，这些实施例提供以下明确教导：在本公开中所述的概念可适用于HBV单菌性传染及HBV/HDV共感染两者。
上述描述仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到可在不背离如所附权利要求书所定义的本发明范围的情况下对所述实施方案做出改变。落在如所附权利要求书所定义的本发明范围内的其它修改依据对本公开的回顾对于本领域技术人员来说将是显而易见的。

Claims (98)

1.将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
2.第一药学上可接受的药剂和第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途，所述第一药学上可接受的药剂包含一种或更多种选自由以下组成的组的分子：
靶向所述乙型肝炎表面抗原的抗体；
以下三唑并嘧啶衍生物：
选自以下的寡核苷酸：
SEQ ID NO:2；
SEQ ID NO:3；
SEQ ID NO 10；
SEQ ID NO:1及4-9；
选自以下的核酸聚合物：
包含序列AC的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列CA的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列TG的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；以及
包含序列GT的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的siRNA；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的siRNA；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的shRNA；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的shRNA；
靶向乙型肝炎表面抗原的Speigelmer或适体；以及
靶向人类载脂蛋白H的Speigelmer或适体；
所述第二药学上可接受的药剂包含一种或更多种来自由以下组成的组的分子：
胸腺素α1；
任何α-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何β-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何γ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何λ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
干扰素α-2a或α-2b或α-N3；
干扰素β-1a或β-1b；
干扰素γ-1b；
干扰素λ1或λ2或λ3
聚乙二醇化干扰素α-2a或α-2b或λ1或λ2；
任何抗病毒细胞因子或其聚乙二醇化衍生物；
胸腺蛋白A；
显示具有抗病毒活性或免疫刺激活性的任何多肽；
包括IMO-2055或IMO-2125的免疫刺激性寡核苷酸；
小分子Toll样受体(TLR)激动剂；以及
任何抗病毒或免疫刺激性激素。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述核酸聚合物进一步包含至少一个2’核糖修饰。
4.如权利要求2所述的用途，其中所述核酸聚合物进一步包含具有2'修饰的所有核糖。
5.如权利要求2所述的用途，其中所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'O甲基核糖修饰。
6.如权利要求2所述的用途，其中所述核酸聚合物进一步包含具有2'O甲基修饰的所有核糖。
7.如权利要求2所述的用途，其中所述核酸聚合物进一步包含至少一个5'甲基胞嘧啶。
8.如权利要求2所述的用途，其中所述核酸聚合物进一步包含作为5'甲基胞嘧啶存在的所有胞嘧啶。
9.如权利要求2所述的用途，其中所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'核糖修饰以及至少一个5'甲基胞嘧啶。
10.如权利要求2所述的用途，其中所述核酸聚合物进一步包含具有2'O甲基修饰的所有核糖以及作为5'甲基胞嘧啶存在的所有胞嘧啶。
11.如权利要求2所述的用途，其中以下寡核苷酸进一步被配制成寡核苷酸螯合复合体：
SEQ ID NO:2；
SEQ ID NO:3；
SEQ ID NO 10；
SEQ ID NO:1及4-9；
选自以下的核酸聚合物：
包含序列AC的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列CA的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列TG的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；以及
包含序列GT的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的siRNA；以及
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的siRNA。
12.如权利要求2所述的用途，其中所述小分子Toll样受体激动剂是GS-9620或ANA-773。
13.如权利要求1或2所述的用途，其中所述第一药学上可接受的药剂及第二药学上可接受的药剂是在相同药物组合物内配制。
14.如权利要求1或2所述的用途，其中所述第一药剂及第二药剂是在单独的药物组合物内配制。
15.如权利要求1或2所述的用途，其中所述第一药剂及第二药剂被配制以供同时施用。
16.如权利要求1或2所述的用途，其中所述第一药剂及第二药剂被配制以供通过不同途径施用。
17.如权利要求1或2所述的用途，其中所述第一药剂及第二药剂被配制以供使用以下一种或更多种来施用：口服摄取、气雾剂吸入、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉内注射以及静脉内输注。
18.如权利要求1或2所述的用途，其进一步包括使用第三药学上可接受的药剂，所述药剂包含一种或更多种选自以下的化合物：
替诺福韦地索普西富马酸盐；
恩替卡韦；
替比夫定；
阿德福韦酯；以及
拉米夫定。
19.如权利要求2所述的用途，其中所述抗病毒或免疫刺激性激素是DHEA或其代谢物。
20.包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
21.包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
22.包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
23.包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
24.治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的方法的用途，所述方法包括向需要该种治疗的患者施用包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
25.包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
26.包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
27.包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
28.包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
29.包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
30.包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1a的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
31.包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
32.包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
33.包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
34.包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
35.包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
36.包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
37.包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
38.包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
39.包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
40.包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
41.包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
42.包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
43.包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
44.包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
45.包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
46.包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
47.包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
48.包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
49.包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
50.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的药剂。
51.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含第一药学上可接受的药剂以及第二药学上可接受的药剂，所述第一药学上可接受的药剂包含一种或更多种选自由以下组成的组的分子：
靶向所述乙型肝炎表面抗原的抗体；
以下三唑并嘧啶衍生物：
选自以下的寡核苷酸：
SEQ ID NO:2；
SEQ ID NO:3；
SEQ ID NO 10；
SEQ ID NO:1及4-9；
选自以下的核酸聚合物：
包含序列AC的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列CA的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列TG的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；以及
包含序列GT的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的siRNA；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的siRNA；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的shRNA；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的shRNA；
靶向所述乙型肝炎表面抗原的Speigelmer或适体；以及
靶向人类载脂蛋白H的Speigelmer或适体；
所述第二药学上可接受的药剂包含一种或更多种来自由以下组成的组的分子：
胸腺素α1；
任何α-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何β-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何γ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
任何λ-干扰素或其聚乙二醇化衍生物；
干扰素α-2a或α-2b或α-N3；
干扰素β-1a或β-1b；
干扰素γ-1b；
干扰素λ1或λ2或λ3
聚乙二醇化干扰素α-2a或α-2b或λ1或λ2；
任何抗病毒细胞因子或其聚乙二醇化衍生物；
胸腺蛋白A；
显示具有抗病毒活性或免疫刺激活性的任何多肽；
包括IMO-2055或IMO-2125的免疫刺激性寡核苷酸；
小分子Toll样受体(TLR)激动剂；以及
任何抗病毒或免疫刺激性激素。
52.如权利要求51所述的组合物，其中所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'核糖修饰。
53.如权利要求51所述的组合物，其中所述核酸聚合物进一步包含具有2'修饰的所有核糖。
54.如权利要求51所述的组合物，其中所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'O甲基核糖修饰。
55.如权利要求51所述的组合物，其中所述核酸聚合物进一步包含具有2'O甲基修饰的所有核糖。
56.如权利要求51所述的组合物，其中所述核酸聚合物进一步包含至少一个5'甲基胞嘧啶。
57.如权利要求51所述的组合物，其中所述核酸聚合物进一步包含作为5'甲基胞嘧啶存在的所有胞嘧啶。
58.如权利要求51所述的组合物，其中所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'核糖修饰以及至少一个5'甲基胞嘧啶。
59.如权利要求51所述的组合物，其中所述核酸聚合物进一步包含具有2'O甲基修饰的所有核糖以及作为5'甲基胞嘧啶存在的所有胞嘧啶。
60.如权利要求51所述的组合物，其中以下寡核苷酸进一步被配制成寡核苷酸螯合复合体：
SEQ ID NO:2；
SEQ ID NO:3；
SEQ ID NO 10；
SEQ ID NO:1及4-9；
选自以下的核酸聚合物：
包含序列AC的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列CA的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
包含序列TG的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；以及
包含序列GT的重复序列的长度为20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的反义寡核苷酸；
靶向任何HBV mRNA的任何部分的siRNA；以及
靶向人类载脂蛋白H mRNA的任何部分的siRNA。
61.如权利要求51所述的组合物，其中所述小分子Toll样受体激动剂是GS-9620或ANA-773。
62.如权利要求51所述的组合物，其中所述第一药学上可接受的药剂及第二药学上可接受的药剂是在相同药物组合物内配制。
63.如权利要求51所述的组合物，其中所述第一药剂及第二药剂是在单独的药物组合物内配制。
64.如权利要求51所述的组合物，其中所述第一药剂及第二药剂被配制以供同时施用。
65.如权利要求51所述的组合物，其中所述第一药剂及第二药剂被配制以供通过不同途径来施用。
66.如权利要求51所述的组合物，其中所述第一药剂及第二药剂被配制以供使用以下一种或更多种来施用：口服摄取、气雾剂吸入、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉内注射以及静脉内输注。
67.如权利要求50或51所述的组合物，其进一步包括使用第三药学上可接受的药剂，所述药剂包含一种或更多种选自以下的化合物：
替诺福韦地索普西富马酸盐；
恩替卡韦；
替比夫定；
阿德福韦酯；以及
拉米夫定。
68.如权利要求51所述的组合物，其中所述抗病毒或免疫刺激性激素是DHEA或其代谢物。
69.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
70.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
71.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
72.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
73.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
74.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素α-2a的第二药学上可接受的药剂。
75.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
76.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
77.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
78.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
79.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1a的第二药学上可接受的药剂。
80.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含胸腺素α1的第二药学上可接受的药剂。
81.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
82.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
83.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
84.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
85.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
86.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含干扰素α-2b的第二药学上可接受的药剂。
87.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
88.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
89.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
90.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
91.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
92.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含聚乙二醇化干扰素λ1的第二药学上可接受的药剂。
93.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
94.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:2的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
95.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
96.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:3的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
97.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
98.一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的组合物，所述组合物包含包含SEQ ID NO:10的寡核苷酸螯合复合体的第一药学上可接受的药剂以及包含GS-9620的第二药学上可接受的药剂。
CN201380045796.6A 2012-08-30 2013-05-17 治疗乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法 Active CN104837501B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261695040P 2012-08-30 2012-08-30
US61/695,040 2012-08-30
US201261703816P 2012-09-21 2012-09-21
US61/703,816 2012-09-21
PCT/CA2013/050377 WO2014032176A1 (en) 2012-08-30 2013-05-17 Methods for the treatment of hepatitis b and hepatitis d infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104837501A true CN104837501A (zh) 2015-08-12
CN104837501B CN104837501B (zh) 2018-11-02

Family

ID=50182316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380045796.6A Active CN104837501B (zh) 2012-08-30 2013-05-17 治疗乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9133458B2 (zh)
EP (1) EP2890403A4 (zh)
JP (2) JP6270846B2 (zh)
KR (2) KR20150046309A (zh)
CN (1) CN104837501B (zh)
AU (1) AU2013308045B2 (zh)
BR (1) BR112015003985A2 (zh)
CA (1) CA2883785C (zh)
CL (1) CL2015000499A1 (zh)
CR (1) CR20150107A (zh)
CU (1) CU20150018A7 (zh)
DO (1) DOP2015000041A (zh)
EC (1) ECSP15007345A (zh)
GT (1) GT201500046A (zh)
HK (1) HK1210022A1 (zh)
IL (1) IL237173B (zh)
IN (1) IN2015DN01087A (zh)
MX (1) MX361522B (zh)
MY (1) MY172785A (zh)
NZ (1) NZ705730A (zh)
PH (1) PH12015500361A1 (zh)
SG (1) SG11201501255PA (zh)
TW (1) TWI620568B (zh)
WO (1) WO2014032176A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022100744A1 (zh) * 2020-11-16 2022-05-19 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 寡核苷酸及其在抗乙型肝炎和丁型肝炎病毒中的应用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9492506B2 (en) 2012-05-18 2016-11-15 Replicor Inc. Oligonucleotide chelate complex—polypeptide compositions and methods
IN2015DN01087A (zh) 2012-08-30 2015-06-26 Replicor Inc
KR20230070330A (ko) * 2014-07-10 2023-05-22 레플리코르 인코포레이티드 B형 간염 및 d형 간염 바이러스 감염의 치료 방법
WO2016030863A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds and methods for treating viral infections
US20160175245A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Mycotoxins Therapy, Llc Treatment of diseases associated with mold and mycotoxin exposure
AU2016296592B2 (en) 2015-07-17 2021-08-19 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and agents against Hepatitis B virus and uses thereof
US20170137821A1 (en) 2015-07-17 2017-05-18 Arcturus Therapeutics, Inc. Molecules and agents for treating hepatitis b virus
WO2017019891A2 (en) * 2015-07-29 2017-02-02 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression
WO2017059878A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Humabs Biomed Sa Antibodies that potently neutralize hepatitis b virus and uses thereof
PT3416675T (pt) 2016-02-19 2021-06-14 Eiger Biopharmaceuticals Inc Tratamento de infeção pelo vírus da hepatite delta com interferão lambda
EP3634431A4 (en) * 2017-05-31 2021-06-23 Arbutus Biopharma Corporation THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT FOR HEPATITIS B
TWI815887B (zh) * 2018-05-15 2023-09-21 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 經取代的2,2'-雙嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法
US11166976B2 (en) 2018-11-08 2021-11-09 Aligos Therapeutics, Inc. S-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers and methods
TW202137987A (zh) * 2019-12-24 2021-10-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於治療ｈｂｖ之靶向ｈｂｖ的治療性寡核苷酸及ｔｌｒ７促效劑之醫藥組合

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084232A (zh) * 2004-10-19 2007-12-05 里普利科股份有限公司 抗病毒寡核苷酸
WO2011047312A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Glaxo Group Limited Hbv antisense inhibitors
CN104349793A (zh) * 2012-05-18 2015-02-11 里普利科股份有限公司 寡核苷酸螯合物-多肽组合物和方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6030954A (en) 1991-09-05 2000-02-29 University Of Connecticut Targeted delivery of poly- or oligonucleotides to cells
US20040127446A1 (en) * 1992-05-14 2004-07-01 Lawrence Blatt Oligonucleotide mediated inhibition of hepatitis B virus and hepatitis C virus replication
US20040054156A1 (en) 1992-05-14 2004-03-18 Kenneth Draper Method and reagent for inhibiting hepatitis B viral replication
US20030206887A1 (en) 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
US5646262A (en) 1994-07-28 1997-07-08 Georgetown University Antisense oligonucleotides against hepatitis B viral replication
IL118625A0 (en) * 1996-06-11 1996-10-16 Xtl Biopharmaceuticals Limited Anti HBV antibodies
CA2254931C (en) * 1996-06-11 2007-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Human monoclonal antibodies to the hepatitis b surface antigen
DE19725803C1 (de) 1997-06-18 1999-02-11 Deutsches Krebsforsch HBV-gerichtete Antisense-Nukleinsäuren
DK1284720T3 (da) * 2000-03-29 2007-01-15 Univ Georgetown L-FMAU til behandling af hepatitis delta-virusinfektion
KR101360955B1 (ko) 2002-09-13 2014-02-10 레플리코르 인코포레이티드 비서열 상보적 항바이러스 올리고뉴클레오티드
US20070027099A1 (en) * 2003-05-19 2007-02-01 Lin Marie C Gene therapy of HBV infection via adeno-associated viral vector mediated long term expression of small hairpin RNA (shRNA)
CN1836042A (zh) 2003-06-12 2006-09-20 原子核物理公司 用于基因沉默的hbv和hcv保守序列
US20120219583A1 (en) 2009-10-16 2012-08-30 Los Alamos National Security, Llc Nucleic acid sequences encoding expandable hiv mosaic proteins
CA2746981A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-05 Replicor Inc. Methods for inhibition of apolipoprotein h
CA2806616C (en) 2010-08-20 2015-08-11 Replicor Inc. Oligonucleotide chelate complexes
WO2012047856A2 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
EP3505528B1 (en) 2011-04-21 2020-11-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
CA2833778C (en) 2011-06-30 2021-09-28 Arrowhead Research Corporation Compositions and methods for inhibiting gene expression of hepatitis b virus
AR091065A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Replicor Inc Una formulacion farmaceutica que comprende un quelato de oligonucleotidos antiviral para el tratamiento de una infeccion antiviral
IN2015DN01087A (zh) 2012-08-30 2015-06-26 Replicor Inc

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084232A (zh) * 2004-10-19 2007-12-05 里普利科股份有限公司 抗病毒寡核苷酸
WO2011047312A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Glaxo Group Limited Hbv antisense inhibitors
CN104349793A (zh) * 2012-05-18 2015-02-11 里普利科股份有限公司 寡核苷酸螯合物-多肽组合物和方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022100744A1 (zh) * 2020-11-16 2022-05-19 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 寡核苷酸及其在抗乙型肝炎和丁型肝炎病毒中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
IN2015DN01087A (zh) 2015-06-26
MX361522B (es) 2018-12-10
IL237173A0 (en) 2015-04-30
US9284556B2 (en) 2016-03-15
US20140369963A1 (en) 2014-12-18
PH12015500361B1 (en) 2015-04-20
SG11201501255PA (en) 2015-03-30
US20140065102A1 (en) 2014-03-06
TWI620568B (zh) 2018-04-11
CA2883785A1 (en) 2014-03-06
US20140369962A1 (en) 2014-12-18
ECSP15007345A (es) 2015-12-31
US20160263143A1 (en) 2016-09-15
GT201500046A (es) 2016-04-13
BR112015003985A2 (pt) 2017-08-08
HK1210022A1 (zh) 2016-04-15
WO2014032176A1 (en) 2014-03-06
MY172785A (en) 2019-12-12
KR20150046309A (ko) 2015-04-29
US9200283B2 (en) 2015-12-01
AU2013308045A1 (en) 2015-04-02
EP2890403A1 (en) 2015-07-08
JP2018039834A (ja) 2018-03-15
CN104837501B (zh) 2018-11-02
CU20150018A7 (es) 2016-02-29
IL237173B (en) 2020-04-30
CA2883785C (en) 2020-08-18
JP6270846B2 (ja) 2018-01-31
US9533003B2 (en) 2017-01-03
AU2013308045B2 (en) 2018-10-04
KR102025679B1 (ko) 2019-09-26
NZ705730A (en) 2016-06-24
TW201408309A (zh) 2014-03-01
CL2015000499A1 (es) 2015-06-05
JP2015528449A (ja) 2015-09-28
EP2890403A4 (en) 2016-03-09
US9133458B2 (en) 2015-09-15
PH12015500361A1 (en) 2015-04-20
DOP2015000041A (es) 2015-04-30
MX2015002491A (es) 2015-06-05
KR20170127578A (ko) 2017-11-21
CR20150107A (es) 2015-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104837501A (zh) 治疗乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法
JP5593279B2 (ja) 遺伝子サイレンシングに有用な保存されたｈｂｖ及びｈｃｖ配列
JP6922030B2 (ja) Ｂ型肝炎およびｄ型肝炎ウイルス感染の治療のための方法
US10799524B2 (en) Methods for treating hepatitis B infection
JP5892938B2 (ja) Ｈｂｖアンチセンス阻害剤
TW202221122A (zh) Ｂ型肝炎患者之寡核苷酸治療
EA039949B1 (ru) Способы лечения инфекций вирусом гепатита в и гепатита d

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1210022

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant