CN104833670B - 一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，采用拉曼光谱分析技术进行，并提供了能够预测合成反应过程中产物丁酸氯维地平以及反应物丁酸氯甲酯的浓度的模型曲线，可据此判断反应进行的程度以及工艺参数的优劣。本发明的技术方案不仅操作简单，检测迅速，能够在短短几分钟对合成的反应溶液中的反应物及生成物的量做出评价，而且结果准确，适用范围广，依据本发明提供的模型曲线预测的反应过程中反应物和产物组分的浓度和采用高效液相色谱法得到的浓度数据接近，且本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程中的实时监测方法，不局限于此种药，也适用于其他原料药合成过程的实时监测。

Description

一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法

技术领域

本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法。

背景技术

药物的合成过程中，工艺参数的优化可以直接影响到原料药的质量，对原料药的品质起到决定性的作用，不良工艺参数对反应结果影响很大，不仅可以直接影响终产物的浓度，而且还可能引入很多工艺杂质，影响药物的质量。目前，常用的分析原料药合成过程中成分浓度的分析方法为高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)等，这些方法均是先采集反应过程中不同时间点的样品，然后集中进行测试，因此具有延滞性，对于反应过程中出现的工艺参数波动，无法及时调整。同时，此类方法检测复杂样品时耗时较长，以HPLC为例，HPLC具有高效的分离能力，能够很好的分析复杂样品，但对于类似于反应液的样本分析时，由于各成分差异悬殊，往往会出现包合峰的现象；虽然通过不断的条件优化能够使目的峰与其他杂峰分离，但分析周期必然会加长。如采用HPLC测定丁酸氯维地平合成过程中的反应物以及产物的浓度时，分析周期长达70min，显然不能及时提供反应状态数据，非常不利于实时监测。

近年来，近红外光谱(NIR)等光谱分析方法逐渐应用于在线实时监测上，通过及时提供成分信息确保有效反应在最优条件下进行，但NIR的谱图中光谱峰存在特征性差异、谱峰严重重叠且难以解析等问题，限制了其推广应用。

拉曼光谱除了具有NIR所具有的检测快速性、对样品无破坏性的特点外，还具有图谱特征性强、谱峰重叠较少、光谱信息更加直接的优势，广泛应用于多种领域的分析检测，如食品化学、化学化工、生物医学、环境分析等。现有技术中，已有报道将其用于双氧水合成的实时监测，石油的快速分析，大豆的快速检测等。但将拉曼光谱技术应用与药物合成过程的实时检测还略显不足。本文以丁酸氯维地平原料药的合成为例，将拉曼光谱技术应用于药物合成过程的快速监测中，并采用简单明了的线性回归法建立定量模型，实现简单易操作的目的，同时采用溶剂特征峰作为参比峰，抵消检测环境变化对拉曼信号采集的影响。

发明内容

本发明是为解决上述问题而进行的，以丁酸氯维地平原料药的合成过程为例，提供了一种采用拉曼光谱分析技术快速监测药物合成过程的方法。

本发明采用了如下技术方案：

本发明提供了一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，该丁酸氯维地平以氯维地平酸与丁酸氯甲酯为反应物，其特征在于，采用拉曼光谱分析技术进行测试，包括以下步骤：

步骤一：样品溶液的配制

分别配制一定梯度浓度的丁酸氯甲酯校正集溶液和丁酸氯维地平校正集溶液，用于建立模型；另配制一定梯度浓度的丁酸氯甲酯验证集溶液和丁酸氯维地平验证集溶液，用于交叉验证。

步骤二：拉曼光谱数据的获得

采用拉曼光谱仪测得校正集样品溶液和验证集样品溶液的原始拉曼光谱数据，每份样本平行测定3～6次，采用计算机对原始拉曼光谱数据进行预处理，得到待测样品的拉曼光谱数据，该预处理包括特征波段的选择、对特征波段进行5～13点平滑、对拉曼光谱数据进行基线校正。

步骤三，参比峰和特征峰的选择

分别采集空白溶剂乙腈、丁酸氯甲酯以及丁酸氯维地平的拉曼光谱原始图谱，按照步骤二进行预处理后，得到预处理图谱，在预处理图谱中选择空白溶剂的无其他物质干扰的峰位作为参比峰，选择丁酸氯甲酯溶液的无其他物质干扰的峰位作为丁酸氯甲酯的特征峰，记为第一特征峰，选择丁酸氯维地平溶液的无其他物质干扰的峰位作为丁酸氯维地平的特征峰，记为第二特征峰。

步骤四，定量模型曲线的建立

选出参比峰与特征峰后，提取对应峰位的相对峰强，以特征峰峰强/参比峰峰强为Y轴对相应的组分浓度进行线性回归分析。并计算对应回归曲线的R²值、校正集标准偏差SEC和校正集相对标准偏差％RSEC，R²值不得低于0.990，SEC不得高于2.0，％RSEC不得高于5.0％。

步骤五，定量模型的验证

使用所建模型对验证集样本进行预测，预测浓度与参比浓度对比，验证集标准偏差SEP和验证集相对标准偏差％RSEP分别不得高于2.0和5.0％。以所建模型的R²值越大、校正集及验证集的标准偏差和标准偏差越小，选择最优定量模型用于合成过程监测。

步骤六，合成反应的预测

间隔预定时间连续采集反应过程中的反应母液，滤膜过滤后乙腈稀释一倍，按照步骤二获得原始光谱后进行预处理，得到所述预处理后的拉曼光谱数据，根据特征峰峰强/参比峰峰强的值对应最优所述“第一特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯甲酯浓度”定量模型曲线以及最优所述“第二特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯维地平浓度”定量模型曲线，分别得到各时间点时反应母液中丁酸氯甲酯以及丁酸氯维地平的浓度，实现对丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测。

本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的特征，包括：在步骤六之前对步骤四中的定量模型曲线进行验证的步骤，验证方法为选用已知浓度的丁酸氯甲酯标准溶液以及已知浓度的丁酸氯维地平标准溶液。

本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的特征：验证方法还可以将预测浓度和测试样品的HPLC数据进行比对。

本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的特征：选择空白溶剂的波数为2294cm^-1或1377cm^-1处的峰位作为参比峰，选择丁酸氯甲酯溶剂溶液的波数为718cm^-1的峰位作为丁酸氯甲酯的特征峰，选择丁酸氯维地平溶剂溶液的波数为1652cm^-1、597cm^-1以及468cm^-1处的峰位作为丁酸氯维地平的特征峰。

本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的特征：最优的“第一特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯甲酯浓度”定量模型曲线以及“第二特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯维地平浓度”定量模型曲线分别为“H₇₁₈/H₁₃₇₇-丁酸氯甲酯浓度”定量模型曲线以及“H₁₆₅₂/H₁₃₇₇-丁酸氯维地平浓度”定量模型曲线。

H₇₁₈为丁酸氯甲酯在波数为718cm^-1处的相对峰强；H₁₃₇₇为空白溶剂在波数为1377cm^-1处的相对峰强；H₁₆₅₂为丁酸氯维地平在波数为1652cm^-1处的相对峰强。

本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的特征：步骤四和步骤五中，计算各定量分析的标准偏差以及相对标准偏差，计算公式如下：

其中，SEC为校正集标准偏差；％RSEC为校正集相对标准偏差；n指样品序号，C_RAMANi指第i个样品的预测浓度，C_REFi指第i样品的实际浓度或使用HPLC测定的参比浓度。SEP与SEC的计算公式相同，％RSEP与％RSEP的计算公式相同。

本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的特征：拉曼光谱原始光谱预处理的方法中，特征波段为波数为420-2400cm^-1之间的部分。

本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的特征：溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮以及二甲基甲酰胺中的任意一种。

本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，还可以具有这样的特征：反应温度优选75～80℃，投料比优选丁酸氯甲酯：氯维地平酸为1.3:1(mol/mol)。

发明作用与效果

本发明提供了一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，采用拉曼光谱分析技术进行，并提供了能够预测合成反应过程终产物丁酸氯维地平以及反应物丁酸氯甲酯的浓度的定量模型曲线，可据此判断反应进行的程度以及工艺参数的优劣。相对于现有技术，本发明技术方案的有益效果为：

1、操作简单，检测迅速：拉曼光谱法本身具有检测速度快、灵敏度高、样品预处理简单且模型预测能力强的优势，每个样本能够在短短5～15秒钟测试完毕，测试后，得到原始图谱，再通过计算机中的预处理模块进行预处理后，计算出定量模型曲线中的特征峰峰强/参比峰峰强，即可从定量模型曲线中读出测试样品的浓度，相对于HPLC条件下测定一个样品所需的时间(70min)，样品预测时间短，仅需要1～3分钟即可完成整个测试过程，从而快速指导反应参数的优化及反应终点的判断。

2、结果准确，适用范围广：依据本发明提供的定量模型曲线预测的反应过程中反应物和产物组分的浓度和采用HPLC得到的浓度数据接近，且本发明提供的丁酸氯维地平原料药合成过程中的实时监测方法，不局限于此种药，也适用于其他原料药合成过程的实时监测。

附图说明

图1(A)是本发明的空白溶剂乙腈的拉曼光谱图；

图1(B)是本发明的丁酸氯维地平的拉曼光谱图；

图1(C)是本发明的丁酸氯甲酯的拉曼光谱图；

图2(A)为本发明的丁酸氯维地平的定量模型曲线1；

图2(B)为本发明的丁酸氯维地平的定量模型曲线2；

图2(C)为本发明的丁酸氯维地平的定量模型曲线3；

图2(D)为本发明的丁酸氯甲酯的定量模型曲线；

图3(A)为本发明的丁酸氯维地平的验证结果1；

图3(B)为本发明的丁酸氯维地平的验证结果2；

图3(C)为本发明的丁酸氯维地平的验证结果3；

图3(D)为本发明的丁酸氯甲酯的验证结果；

图4为本发明中的丁酸氯维地平的条件优化结果；

图5为本发明中的丁酸氯甲酯的条件优化结果；

图6为本发明中的丁酸氯维地平合成路线图。

具体实施方式

以下结合附图来说明本发明的具体实施方式。

本实施例所涉及的丁酸氯维地平的合成路线如图6所示，该反应以氯维地平酸与丁酸氯甲酯为反应物，以乙腈、四氢呋喃、丙酮以及二甲基甲酰胺中的任意一种为溶剂，在碳酸钾催化下酯化合成丁酸氯维地平。下以将乙腈选作反应溶剂为例，对本申请的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法进行详细说明，以其他物质为溶剂时的反应过程的实时监测方法同以乙腈做溶剂时。

本实施例所涉及的仪器与试剂如下：

仪器：便携式拉曼光谱仪检测谱仪(i-Raman；B&W Tek；USA)；高效液相色谱仪(Aglient 1260系列)。

试剂：氯维地平酸(自制，纯度≥99％)；丁酸氯甲酯(溧阳市开拓者化学技术服务中心提供，纯度≥98％)；乙腈(国药集团化学试剂有限公司，化学纯)；碳酸钾、碳酸钠(国药集团化学试剂有限公司,分析纯)；无水磷酸二氢钠(国药集团化学试剂有限公司,分析纯)；磷酸(国药集团化学试剂有限公司,分析纯)；水为超纯水；乙腈(HPLC级,Merck公司)；甲醇(HPLC级,Merck公司)。

本实施例的丁酸氯维地平原料药合成过程中的实时监测方法，包括如下步骤：

1、样本溶液的配制

根据合成工艺中的投料量计算丁酸氯甲酯的最大浓度，并根据反应最终态时的丁酸氯甲酯量计算最小浓度，根据收率计算丁酸氯维地平的最大浓度。由此可知，丁酸氯甲酯在反应进程中的浓度范围为6mg/mL～80mg/mL，丁酸氯维地平的浓度范围为0mg/mL～156mg/mL。在试验中发现，室温条件下，丁酸氯维地平的溶解度为1mL乙腈中溶解丁酸氯维地平约85mg，故将所设浓度稀释一倍，即丁酸氯甲酯的标准溶液范围为0mg/mL～40mg/mL；丁酸氯维地平的浓度范围设定为0mg/mL～80mg/mL。校正集样本溶液配制浓度见表1，验证集样本溶液配制浓度见表2：

表1 校正集样本溶液浓度

表2 验证集样本溶液浓度

2、样本溶液的检测方法

在本实施例中，样本溶液的原始拉曼光谱数据的获得方法为：取样本溶液，采用拉曼光谱仪分别测得样本溶液的原始拉曼光谱，每份样本平行测定3次，采用OPUS数据处理系统对所有原始拉曼光谱数据进行预处理，包括：选取拉曼光谱数据中420cm^-1～2400cm^-1的波段作为特征波段，对特征波段采用Savitzky-Golay算法9点平滑，并对拉曼光谱数据进行基线校正，得到预处理后的三组拉曼光谱数据，并采用计算机计算预处理后的三组拉曼光谱数据的平均值。

3、选择参比峰和特征峰

分别采集空白溶剂乙腈溶液、丁酸氯甲酯乙腈溶液以及丁酸氯维地平乙腈溶液的拉曼光谱原始图谱，预处理后，选取无干扰的特征峰进行下步处理。

图1(A)是本实施例的空白溶剂乙腈的拉曼光谱图。

图1(B)是本实施例的丁酸氯维地平的拉曼光谱图。

图1(C)是本实施例的丁酸氯甲酯的拉曼光谱图。

如图1所示，空白溶剂乙腈溶液的波数为2294cm^-1或1377cm^-1处的峰位无其他物质干扰，可作为参比峰，丁酸氯甲酯溶液的波数为718cm^-1处的峰位无其他物质干扰，可作为丁酸氯甲酯的特征峰，丁酸氯维地平溶液的波数为1652cm^-1、597cm^-1以及468cm^-1处的峰位无其他物质干扰，可作为丁酸氯维地平的特征峰，进行下一步定量处理。

4、建立定量模型曲线

按2中的条件进行拉曼光谱测定，得到原始光谱图，再进行预处理后选择特征峰与参比峰，以特征峰峰强/参比峰峰强为Y轴对组分浓度进行线性回归分析，并测定各种定量分析模型的校正集标准偏差SEC及校正集相对标准偏差％RSEC，用于衡量预测浓度与实际浓度或参比浓度之间的偏离程度，公式见公式①和②，

其中，SEC为校正集标准偏差；％RSEC为校正集相对标准偏差；n指样品序号，C_RAMANi指第i个样品的预测浓度，C_REFi指第i样品的实际浓度或使用高效液相色谱法测定的参比浓度。

各定量模型的回归方程、R²值、SEC值及％RSEC值结果见表3。

表3 各定量模型的回归方程、R²值、SEC值及％RSEC值

图2(A)为本发明的丁酸氯维地平的定量模型曲线1；

图2(B)为本发明的丁酸氯维地平的定量模型曲线2；

图2(C)为本发明的丁酸氯维地平的定量模型曲线3；

图2(D)为本发明的丁酸氯甲酯的定量模型曲线；

表3、图2的结果表明，选择组分特征峰峰强与溶剂乙腈参比峰峰强的比值作为建模对象，均可以取得良好的线性。R²大于0.990，SEC值不大于2.0，％RSEC值不大于5.0％。

5、定量模型的验证

按步骤1中的方法配置验证集样本，采集原始拉曼图谱后，对原始图谱进行预处理，提取丁酸氯甲酯、丁酸氯维地平以及乙腈的特征峰的相对峰强。按方法处理后，使用本文所建立的模型进行交叉验证，验证结果见表4，结果显示，对于丁酸氯维地平，取特征峰值为拉曼位移1652cm^-1处最大相对峰强，参比峰值为拉曼位移1377cm^-1处最大相对峰强时，模型最优；对于丁酸氯甲酯，特征峰值取拉曼位移718cm^-1处最大相对峰强，参比峰取拉曼位移为1377cm^-1处最大相对峰强时，定量效果较为理想。SEP与％RSEP的计算公式分别与公式①和②相同。

表4 验证结果

图3(A)为本发明的丁酸氯维地平的验证结果1；

图3(B)为本发明的丁酸氯维地平的验证结果2；

图3(C)为本发明的丁酸氯维地平的验证结果3；

图3(D)为本发明的丁酸氯甲酯的验证结果；

表4和图3的结果表明，使用“H₁₆₅₂/H₁₃₇₇-丁酸氯维地平浓度”定量模型曲线来分析反应液中丁酸氯维地平的浓度以及使用“H₇₁₈/H₁₃₇₇-丁酸氯甲酯浓度”定量模型曲线分析反应液中丁酸氯甲酯可以达到良好的预测结果。定量模型曲线得到的预测浓度和实际配制浓度接近。

6、预测合成反应过程中生成物以及反应物的浓度

采集反应过程中不同时间点的反应母液，按照步骤2中的方法得到预处理图谱后，根据特征峰峰强/参比峰峰强的值对应“H₇₁₈/H₁₃₇₇-丁酸氯甲酯浓度”定量模型曲线以及“H₁₆₅₂/H₁₃₇₇-丁酸氯维地平浓度”定量模型曲线，分别得到反应母液中丁酸氯甲酯以及丁酸氯维地平的浓度，从而判定反应进形的程度及优劣。

对不同的投料比和不同反应温度的条件进行考察时，利用两个定量模型曲线对该反应的条件进行初步优化。反应温度分别取75～80℃、55～60℃、35～40℃；投料比中，氯维地平酸：丁酸氯甲酯(mol/mol)分别为1:1.1、1:1.3、1:1.5。

图4为本发明中的合成工艺条件优化中丁酸氯维地平的结果；

图5为本发明中的合成工艺条件优化中丁酸氯甲酯的结果；

由图4和图5的结果可知，当投料比相同时，温度越高，反应速度越快，当温度达到75～80℃时，开始回流，反应速度最快，基本上，在前100min时，丁酸氯维地平生成量便可达到最大值；当温度相同，氯维地平酸：丁酸氯甲酯(W/W)为1:1.3时，反应结果最优。因此，当反应条件选择75～80℃回流加热和投料比氯维地平酸：丁酸氯甲酯(mol/mol)为1.3:1时，合成效果最好，在反应进行到100min后，反应基本结束。

本实施例中的丁酸氯维地平原料药合成过程中的实时监测方法，也同样适用于其他原料药的合成过程中的实时监测。

实施例的作用与效果

本实施例提供了一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，采用拉曼光谱分析技术进行，提供了能够预测合成反应过程终产物丁酸氯维地平以及反应物丁酸氯甲酯的浓度的定量模型曲线，可据此判断反应进行的程度以及工艺参数的优劣。相对于现有技术，本实施例技术方案的有益效果为：

1、操作简单，检测迅速：拉曼光谱法具有检测速度快、灵敏度高、样品预处理简单且模型预测能力强的优势，能够在短短15秒钟对合成的反应溶液的一个样本中的反应物及生成物的量做出评价。样品经拉曼光谱仪测试，得到原始图谱，再通过计算机中的预处理模块进行预处理后，计算出定量模型曲线中的特征峰峰强/参比峰峰强，即可从定量模型曲线中读出测试样品的浓度。相对于HPLC条件下测定一个样品所需的时间(70min)，样品测试时间短，仅需要几分钟即可完成整个测试过程，从而快速指导反应参数的优化及反应终点的判断。

2、结果准确，适用范围广：本实施例提供的丁酸氯维地平原料药合成过程中的实时监测方法，不局限于此种药，也适用于其他原料药合成过程的实时监测。

Claims (7)

1.一种丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，该丁酸氯维地平以氯维地平酸以及丁酸氯甲酯为反应物，其特征在于，采用拉曼光谱分析技术进行测试，包括以下步骤：

步骤一：样品溶液的配制

分别配制一定梯度浓度的丁酸氯甲酯校正集溶液和丁酸氯维地平校正集溶液，用于建立模型，

另配制一定梯度浓度的丁酸氯甲酯验证集溶液和丁酸氯维地平验证集溶液，用于交叉验证；

步骤二：拉曼光谱数据的获得

采用拉曼光谱仪测定校正集样品溶液和验证集样品溶液的原始拉曼光谱数据，每份样本平行测定3～6次，采用计算机对原始拉曼光谱数据进行预处理，得到待测样品的拉曼光谱数据，该预处理包括特征波段的选择、对特征波段进行5～13点平滑、对拉曼光谱数据进行基线校正；

步骤三，参比峰和特征峰的选择

分别采集空白溶剂乙腈、丁酸氯甲酯以及丁酸氯维地平的拉曼光谱原始图谱，按照步骤二进行预处理后，得到预处理图谱，在预处理图谱中选择空白溶剂的无其他物质干扰的峰位作为参比峰，选择丁酸氯甲酯溶剂溶液的无其他物质干扰的峰位作为丁酸氯甲酯的特征峰，记为第一特征峰，选择丁酸氯维地平溶剂溶液的无其他物质干扰的峰位作为丁酸氯维地平的特征峰，记为第二特征峰；

步骤四，定量模型曲线的建立

选出参比峰与特征峰后，提取对应峰位的相对峰强，以特征峰峰强/参比峰峰强为Y轴对与该特征峰对应的组分浓度进行线性回归分析，并计算对应回归曲线的R²值、校正集标准偏差SEC和校正集相对标准偏差％RSEC，R²值不得低于0.990，SEC不得高于2.0，％RSEC不得高于5.0％；

步骤五，定量模型的验证

使用所建模型对验证集样本进行预测，预测浓度与参比浓度对比，验证集标准偏差SEP和验证集相对标准偏差％RSEP分别不得高于2.0和5.0％，以所建模型的R²值越大、校正集与验证集的标准偏差和相对标准偏差越小，选择最优的“第一特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯甲酯浓度”定量模型曲线以及最优的“第二特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯维地平浓度”定量模型曲线用于合成过程监测；

步骤六，合成反应的预测

间隔预定时间连续采集反应过程中的反应母液，滤膜过滤后乙腈稀释一倍，按照步骤二获得原始光谱后进行预处理，得到所述预处理后的拉曼光谱数据，根据特征峰峰强/参比峰峰强的值对应最优所述“第一特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯甲酯浓度”定量模型曲线以及最优所述“第二特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯维地平浓度”定量模型曲线，分别得到各时间点时反应母液中丁酸氯甲酯以及丁酸氯维地平的浓度，实现对丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测。

2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，其特征在于：

其中，选择空白溶剂的波数为2294cm^-1或1377cm^-1处的峰位作为参比峰，选择丁酸氯甲酯溶剂溶液的波数为718cm^-1的峰位作为丁酸氯甲酯的特征峰，选择丁酸氯维地平溶剂溶液的波数为1652cm^-1、597cm^-1以及468cm^-1处的峰位作为丁酸氯维地平的特征峰。

3.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，其特征在于：

其中，步骤五中，所述最优的“第一特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯甲酯浓度”模型曲线以及“第二特征峰峰强/参比峰峰强-丁酸氯维地平浓度”模型曲线分别为“H₇₁₈/H₁₃₇₇-丁酸氯甲酯浓度”模型曲线以及“H₁₆₅₂/H₁₃₇₇-丁酸氯维地平浓度”模型曲线，

H₇₁₈为所述丁酸氯甲酯在波数为718cm^-1处的峰强；H₁₃₇₇为所述空白溶剂在波数为1377cm^-1处的峰强；H₁₆₅₂为所述丁酸氯维地平在波数为1652cm^-1处的峰强。

4.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，其特征在于：

其中，步骤四和步骤五中，各定量分析的所述标准偏差以及所述相对标准偏差，计算公式如下：

$SEC=\sqrt{\frac{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{(C_{RAMANi}-C_{REFi})}^2}{n}}$

$\%RSEC=\sqrt{\frac{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{(C_{RAMANi}-C_{REFi})}^2}{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{C}_{REFi}^2}}\×100$

其中，SEC为校正集标准偏差；％RSEC为校正集相对标准偏差；n指样品序号，C_RAMANi指第i个样品的预测浓度，C_REFi指第i样品的实际浓度或使用高效液相色谱法测定的参比浓度，SEP与％RSEP的公式分别与SEC与％RSEC的公式相同。

5.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，其特征在于：

其中，步骤二中，所述特征波段为波数为420-2400cm^-1之间的部分。

6.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，其特征在于：

其中，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮以及二甲基甲酰胺中的任意一种。

7.根据权利要求6所述的丁酸氯维地平原料药合成过程的实时监测方法，其特征在于：

其中，所述溶剂优选乙腈。