CN104825270A - 泪管植入物及相关方法 - Google Patents

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Abstract

描述了提供在眼泪点内安全保留的泪管植入物(300)。泪管植入物可以包含植入物本体(302)，后者构造成通过泪点并至少部分地插入泪小管。植入物本体可以包括可变形的保留结构(308)，后者可以构造成基本上包裹可膨胀的保留元件。在有些实施例中，可膨胀的保留元件可以包括吸收流体的材料，后者可以暴露于流体，例如通过流体可渗透的固位体或流体可渗透的孔(320)。随着吸收流体的材料保留流体(即，在将流体接收进保留结构时)，它的大小增加，且它的形状改变，迫使保留结构的一个或多个部分向外鼓起，例如靠着泪小管壁，由此使泪管植入物安全地保留在泪点内。

Description

泪管植入物及相关方法
本申请是申请日为2009年2月17日、申请号为200980109710.5、发明名称为“泪管植入物及相关方法”的中国发明专利申请的分案申请。
优先权声明
本申请要求享有2008年2月18日提交的美国临时专利申请系列号61/066,233和2008年4月30日提交的美国临时专利申请系列号61/049,347的优先权的权益，它们的说明书通过参考引用整体并入本文。
技术领域
本专利文件总体上涉及眼植入物。更具体地，但不是以限制的方式，本专利文件涉及泪管植入物(lacrimal implant)(例如，泪小管栓)、制备这些植入物的方法、以及使用这些植入物治疗眼疾病(oculardisease)的方法。
背景技术
在眼病治疗领域，患者和医师面临多种挑战，包括药物向眼的递送和干眼(dry eye)的治疗。包括干燥性角膜结膜炎的干眼是一种常见的需要治疗的眼病症。干眼已经由广泛的人群范围所经历，并且在老年个体中是普遍的。多种当前的治疗方式把促成干眼的生理条件作为目标，包括增大正常的泪流、增强泪膜成分的产生、以及增加泪液的停留时间的方法，例如阻滞泪液从眼流到泪小管中或流过泪小管。
许多当前的泪流阻滞技术具有缺点，包括在本质上是不可逆的。例如，某些泪流阻滞技术包括封闭泪小管管道，这通过缝合泪点开口闩(punctal opening shut)或通过使用电或激光烧灼密封泪点开口来实现。虽然这些程序可以提供期望的阻滞泪流的结果来治疗干眼，但是不幸的是，这些程序在没有整复外科的情况下是不可逆的。
除了干眼症状减轻以外，在眼疾病或病症治疗的领域，患者和医师面临多种挑战，包括适当的药物或其它治疗剂向眼的递送。例如在眼治疗中，许多当前的眼用药物递送系统需要重复的人工给药，并且经常由于患者缺乏顺应性或到达眼的不适当的药浓度而无效。
为了治疗眼感染、眼的炎症、青光眼和其它的眼疾病或病症，药或其它治疗剂经常需要施加到眼上。传统的药物递送方法是通过将外用的滴剂施加到眼的表面。外用的滴眼剂虽然是有效的，但是效率较低。作为一个实施例，当滴眼剂滴入眼中时，滴眼剂经常过度填充结膜囊(即，眼球与眼睑之间的袋)，导致滴眼剂的大部分由于眼睑缘的溢流而失去并且溢出到脸颊上。另外，保留在眼表面上的滴眼剂的大部分可以被冲走到泪小管中并且通过泪小管，由此在滴眼剂可以吸收地治疗眼之前稀释了药的浓度。此外，在施加药之后大约两个小时，局部施加的药经常具有最高的眼效果，此后应当再次施加药以维持期望的药物治疗益处，但通常不是这样。
对于化合物眼治疗的难度，患者经常不根据处方使用他们的滴眼剂。所述差的顺应性可以是由于例如由滴眼剂所导致的和由患者所经历的最初刺痛或烧灼感。一个人将滴眼剂滴入自己的眼中是困难的，这部分地是因为保护眼的正常反射。因此，一个或多个液滴可能错过眼。老年患者会由于关节炎、不稳定性和减弱的视力而具有额外的滴入液滴的问题。对儿科人群和精神病人群也具有困难。
发明内容
本发明人已经认识到多种有前景的技术来增加泪液在眼上的停留时间并且向眼递送药物或其它治疗剂。这些技术可以包括，放置可去除的、且任选地释放药物的泪管植入物，其通过泪点并且进入相关联的泪小管。据信通过允许持续释放药物，本发明的泪管植入物可以克服与外用滴剂给药有关的一些缺点，例如差的患者顺应性、浪费、不适时的施用。一个成功地阻滞来自眼的泪流的有前景的方案是，将可去除的泪管植入物放入泪点。
发明人已经进一步认识到，泪管植入物应当具有下述的一种或多种：容易地植入和去除的能力，且不过多偏离泪点或关联的泪小管，在植入时应当可安全地保持在泪点，且在制备和用作药物递送系统时，应当允许以期望的治疗水平持续释放药物延迟的时间段。
公开了用于治疗疾病或障碍的泪管植入物。更具体地，公开了泪管植入物、制备这些植入物的方法、和使用这些植入物治疗眼疾病或障碍的方法。为了更好地说明本文所述的主题，这里提供了示例性的方面和实施方案的非限制性列表。
1.一种可通过泪点插入的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
植入物本体(implant body)，其包括保留结构(retentionstructure)，所述保留结构具有流体(fluid)可渗透的固位体(retainer)；
基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件(retention element)，所述水凝胶保留元件构造(configure)成当保留结构植入泪小管中时发生膨胀；且
其中所述流体可渗透的固位体允许流体渗透进入保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
2.根据方面1的泪管植入物，其中所述保留结构包括至少一个其中安置(dispose)水凝胶保留元件的室。
3.根据方面1或2中任一方面的泪管植入物，其中植入物本体的至少一部分构造成保留在泪点外面。
4.根据方面1或2中任一方面的泪管植入物，其中所述植入物本体构造成可通过泪点完全插入。
5.根据方面1-4中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体抑制至少80％的膨胀的水凝胶保留元件伸出保留结构。
6.根据方面1-5中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包括流体可渗透的部分，后者包含至少约50wt.％的有机硅(silicone)组合至少一种选自下述的亲水聚合物:接触镜(contact lens)材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrilidone)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)和它们的任意组合。
7.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包含至少约80％(按重量计)的有机硅。
8.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包含约60％(按重量计)的有机硅和约40％(按重量计)的氯化钠。
9.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包含约70％(按重量计)的有机硅和约30％(按重量计)的聚乙烯吡咯烷酮。
10.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包括约75％有机硅和约25％聚环氧乙烷。
11.根据方面6的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包括约80％有机硅和约20％接触镜材料。
12.根据方面6的泪管植入物，其中所述接触镜材料包含下述至少一种：水凝胶、甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)共聚物或聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)共聚物。
13.根据方面1-12中任一方面的泪管植入物，其中所述水凝胶保留元件包含聚氨酯(polyurethane)或有机硅中的至少一种。
14.根据方面1-13中任一方面的泪管植入物，其中所述水凝胶保留元件具有最高达它的未膨胀体积的1倍的膨胀能力。
15.根据方面1-13中任一方面的泪管植入物，其中所述水凝胶保留元件具有最高达它的未膨胀体积的10倍的膨胀能力。
16.根据方面1-13中任一方面的泪管植入物，其中所述水凝胶保留元件具有最高达它的未膨胀体积的100倍的膨胀能力。
17.根据方面1-16中任一方面的泪管植入物，其中所述植入物本体构造成，植入物本体外表面部分在水凝胶保留元件膨胀时可向外变形。
18.根据方面17的泪管植入物，其中所述植入物本体包含弹性材料，后者包含有机硅、聚氨酯或丙烯酸类树酯(acrylic)中的至少一种。
19.根据方面1-18中任一方面的泪管植入物，其包括植入物本体突出物(projection)，后者至少部分地从或绕着植入物本体的近端部分延伸，并构造成靠在(seat against)泪点上。
20.根据方面19的泪管植入物，其中突出物的近端部分包括凸形。
21.根据方面1-20中任一方面的泪管植入物，其包括安置在植入物本体外表面部分上的流体可溶胀的材料，当放入泪小管中时，所述流体可溶胀的材料提供植入物本体的第二次膨胀。
22.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体长度的至少约1/5。
23.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体长度的至少约1/4。
24.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体长度的至少约1/3。
25.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体长度的至少约1/2。
26.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度是植入物本体长度的至少约3/4。
27.根据方面1-21中任一方面的泪管植入物，其中保留结构的长度大致等于植入物本体长度。
28.用于递送药剂向眼释放的可通过泪点插入的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分或附近的药心、和在远端部分或附近的保留结构，
所述药心包含药剂，且具有至少一个提供药剂向眼释放的表面，
所述保留结构具有流体可渗透的固位体并且基本上包裹水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述流体可渗透的固位体允许流体渗透进入保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
29.根据方面28的泪管植入物，其中所述植入物本体包括构造成容纳药心的第一室和构造成容纳水凝胶保留元件的第二室，所述第二室被安置远离第一室。
30.根据方面28或29中任一方面的泪管植入物，其中所述药心包含至少一种分布在固体基质中的治疗剂包含物(inclusion)，且至少部分地被鞘体(sheath body)覆盖，以限定至少一个暴露的药心表面。
31.根据方面30的泪管植入物，其中所述至少一个药心表面安置在植入物本体的近端部分附近，以在植入物本体插入泪点中时接触泪液，并在持续的时间段内释放治疗剂。
32.根据方面28-31中任一方面的泪管植入物，其中所述药心和所述保留结构可模制在一起，形成单块(single piece)。
33.根据方面28-31中任一方面的泪管植入物，其中所述药心形成单独的第一块，且所述保留结构形成单独的第二块，所述第一块可与所述第二块连接。
34.根据方面28-33中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的固位体包括流体可渗透的部分，后者包含至少约50wt.％的有机硅组合至少一种选自下述的亲水聚合物:接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它们的任意组合。
35.根据方面28-34中任一方面的泪管植入物，其中所述包括药心的植入物本体近端部分含有第一材料，且包括保留结构的植入物本体远端部分含有不同于第一材料的第二材料。
36.根据方面28-35中任一方面的泪管植入物，其包括植入物本体突出物，后者在近端部分附近的位置至少部分地从植入物本体延伸，所述植入物本体突出物构造成靠在泪点上。
37.根据方面28-36中任一方面的泪管植入物，其包括放置在药心和水凝胶保留元件之间的植入物本体隔膜(septum)，所述隔膜阻止药心和水凝胶保留元件之间的材料传递(communication)。
38.根据方面28-37中任一方面的泪管植入物，其包括安置在植入物本体外表面部分上的流体可溶胀的材料，当放入泪小管中时，所述流体可溶胀的材料提供植入物本体的第二次膨胀。
39.可通过泪点插入的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
植入物本体，其包括保留结构，所述保留结构具有流体可渗透的孔；
基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述流体可渗透的孔的大小和形状允许流体进入保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
40.根据方面39的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小和形状抑制水凝胶保留元件的逃逸(escape)，使得其排出限于小于膨胀的水凝胶保留元件体积的10％。
41.根据方面39或40中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小和形状抑制水凝胶保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨胀的水凝胶保留元件体积的5％。
42.根据方面39-41中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小和形状抑制水凝胶保留元件的逃逸，使得其排出限于小于膨胀的水凝胶保留元件体积的1％。
43.根据方面39-42中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小和形状消除水凝胶保留元件的逃逸，所述水凝胶保留元件处于它的初期干燥状态和它的膨胀的水合状态。
44.根据方面39-43中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小和形状包含最高达约0.3毫米的直径。
45.根据方面39-44中任一方面的泪管植入物，其包括不可渗透的、不亲水的帽部件(cap member)，后者连接至植入物本体的远端部分。
46.根据方面39-45中任一方面的泪管植入物，其包括构造成覆盖流体可渗透的孔的孔膜，所述孔膜安置在保留结构的内部或外部，并具有10,000道尔顿或更小的分子量。
47.用于递送药剂向眼释放的可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分或附近的药心、和在远端部分或附近的保留结构，所述药心包含至少一个提供药剂向眼释放的表面，所述保留结构具有流体可渗透的孔；
基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述流体可渗透的孔的大小和形状允许流体进入保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
48.根据方面47的泪管植入物，其中所述流体可渗透的孔的大小和形状包含最高达约0.30毫米的直径。
49.根据方面47或48中任一方面的泪管植入物，其包括不可渗透的、不亲水的帽部件，后者连接至植入物本体的远端部分。
50.根据方面47-49中任一方面的泪管植入物，其包括构造成覆盖流体可渗透的孔的孔膜，所述孔膜安置在保留结构的内部或外部，并具有10,000道尔顿或更小的分子量。
51.根据方面47-50中任一方面的泪管植入物，其包括放置在药心和水凝胶保留元件之间的植入物本体隔膜，所述隔膜阻止药心和水凝胶保留元件之间的材料传递。
52.可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体具有保留结构，后者包括流体可渗透的或亲水的帽部件，该帽部件连接至植入物本体的远端部分；
基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述帽部件允许流体渗透进保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
53.根据方面52的泪管植入物，其中所述帽部件包含至少约50wt.％的有机硅组合至少一种选自下述的亲水聚合物:接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它们的任意组合。
54.根据方面52或53中任一方面的泪管植入物，其中所述帽部件包括逐渐变细的远端尖部分，以促进无创伤地插入泪点。
55.根据方面52-54中任一方面的泪管植入物，其中所述帽部件仅覆盖保留结构的远端。
56.根据方面55的泪管植入物，其中所述帽部件与保留结构的远端齐平。
57.根据方面55的泪管植入物，其中所述帽部件至少部分地凹陷进保留结构的内壁。
58.根据方面52-54中任一方面的泪管植入物，其中所述帽部件覆盖保留结构的远端和侧表面。
59.用于递送药剂向眼释放的可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分或附近的药心、和在远端部分或附近的保留结构，
所述药心包括至少一个提供药剂向眼释放的表面，且所述保留结构包括流体可渗透的或亲水的帽部件，该帽部件连接至植入物本体的远端部分；
基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述帽部件允许流体流进保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
60.根据方面59的泪管植入物，其包括植入物本体突出物，后者至少部分地绕着药心的至少一个表面延伸，所述突出物包括凸出的近端部分。
61.根据方面59或60中任一方面的泪管植入物，其包括放置在药心和水凝胶保留元件之间的植入物本体隔膜，所述隔膜阻止药心和水凝胶保留元件之间的材料传递。
62.可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
植入物本体，其包括保留结构，所述保留结构的至少一部分由流体可渗透的或亲水的材料组成；
基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述由流体可渗透的或亲水的材料组成的保留结构部分允许流体渗透进保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
63.根据方面62的泪管植入物，其中所述流体可渗透的或亲水的材料包含至少约50wt.％的有机硅组合至少一种选自下述的亲水聚合物:接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和它们的任意组合。
64.根据方面62或63中任一方面的泪管植入物，其中所述流体可渗透的或亲水的材料包含水凝胶。
65.根据方面62-64中任一方面的泪管植入物，其中所述由流体可渗透的或亲水的材料组成的保留结构安置在当保留结构位于泪小管中时可暴露于流体的侧表面。
66.根据方面65的泪管植入物，其中所述由流体可渗透的或亲水的材料组成的保留结构占保留结构的总侧表面积的约5％至约50％。
67.根据方面65的泪管植入物，其中所述由流体可渗透的或亲水的材料组成的保留结构占保留结构的总侧表面积的超过50％。
68.根据方面65的泪管植入物，其中所述由流体可渗透的或亲水的材料组成的保留结构占保留结构的总侧表面积的约100％。
69.根据方面62-68中任一方面的泪管植入物，其中所述保留结构包括流体可渗透的或亲水的帽部件，后者连接至植入物本体的远端部分。
70.用于递送药剂向眼释放的可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分或附近的药心、和在远端部分附近的至少部分地由流体可渗透的或亲水的材料组成的保留结构，所述药心包括至少一个提供药剂向眼释放的表面；
基本上被保留结构包裹的水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述保留结构的流体可渗透的或亲水的材料部分允许流体渗透进保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
71.根据方面70的泪管植入物，其中所述保留结构包括流体可渗透的或亲水的帽部件，后者连接至植入物本体的远端部分。
72.根据方面70或71中任一方面的泪管植入物，其中所述植入物本体的近端部分包含不可渗透的和不亲水的材料。
73.根据方面70-72中任一方面的泪管植入物，其包括植入物本体突出物，后者至少部分地绕着药心的至少一个表面延伸，所述突出物包括凸出的近端部分。
74.根据方面70-73中任一方面的泪管植入物，其包括放置在药心和水凝胶保留元件之间的植入物本体隔膜，所述隔膜阻止药心和水凝胶(hydrogen)保留元件之间的材料传递。
75.可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
植入物本体，其包括保留结构；
基本上被保留结构完全包裹的不吸收流体的保留元件，所述不吸收流体的保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述保留结构抑制不吸收流体的保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
76.根据方面75的泪管植入物，其中所述不吸收流体的保留元件包含记忆形状(shape-memory)的热塑性塑料。
77.根据方面76的泪管植入物，其中所述记忆形状的热塑性塑料是基于氨基甲酸酯(urethane-based)。
78.根据方面75的泪管植入物，其中所述不吸收流体的保留元件包含氧化物产生系统，其中所述氧化物产生系统构造成在插入泪点时在保留结构内产生和释放多个(a plurality of)氧化物。
79.根据方面75-78中任一方面的泪管植入物，其中所述保留结构包括至少一个其中安置不吸收流体的保留元件的室。
80.根据方面75-79中任一方面的泪管植入物，其包括植入物本体突出物，后者至少部分地从或绕着植入物本体的近端部分延伸，并构造成靠在泪点上。
81.根据方面80的泪管植入物，其中突出物的近端部分包括凸形。
82.根据方面75-81中任一方面的泪管植入物，其包括安置在植入物本体外表面部分上的流体可溶胀的材料，所述流体可溶胀的材料提供植入物本体的第二保留(secondary retention)。
83.用于递送药剂向眼释放的可插入泪点的泪管植入物，所述泪管植入物包括：
从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分或附近的药心、和在远端部分或附近的保留结构，所述药心包括至少一个提供药剂向眼释放的表面；
被保留结构完全包裹的不吸收流体的保留元件，所述不吸收流体的保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述保留结构抑制不吸收流体的保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
84.根据方面83的泪管植入物，其中所述植入物本体包括构造成容纳药心的第一室和构造成容纳不吸收流体的保留元件的第二室，所述第二室被安置远离第一室。
85.根据方面83或84中任一方面的泪管植入物，其包括植入物本体突出物，后者在植入物本体的近端至少部分地绕着药心的至少一个表面延伸。
86.根据方面83-85中任一方面的泪管植入物，其包括放置在药心和不吸收流体的保留元件之间的植入物本体隔膜，所述隔膜阻止药心和不吸收流体的保留元件之间的材料传递。
87.根据方面83-86中任一方面的泪管植入物，其中所述包括药心的植入物本体近端部分含有第一材料，且包括不吸收流体的保留结构的植入物本体远端部分含有不同于第一材料的第二材料。
88.用于治疗眼病(eye disease)的试剂盒，其包含：
根据方面1、28、39、47、52、59、62、70、75或83的泪管植入物；和
用于使用该泪管植入物治疗眼病的说明书。
89.用于治疗眼病的试剂盒，其包含：
根据方面1、28、39、47、52、59、62、70、75或83的泪管植入物；
用于使用该泪管植入物治疗眼病的说明书；
且其中所述泪管植入物为了单次使用而单个包装。
90.生产可插入泪点的泪管植入物的方法，该方法包括：
形成包括保留结构的植入物本体，包括形成流体可渗透的固位体，后者通过保留结构的一部分；
使用保留结构基本上包裹水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中形成流体可渗透的固位体包括形成这样的结构：其允许流体渗透进保留结构，且其进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
91.根据方面90的方法，其中基本上包裹水凝胶保留元件包括，把水凝胶保留元件安置在保留结构的至少一个室中。
92.根据方面90或91中任一方面的方法，其中基本上包裹水凝胶保留元件包括，把水凝胶保留元件限制在植入物本体的外表面边界内。
93.根据方面90-92中任一方面的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可渗透的孔，所述孔的大小和形状抑制水凝胶保留元件从保留结构逃逸。
94.根据方面90-93中任一方面的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可渗透的或亲水的帽部件，后者可连接至植入物本体的远端部分。
95.根据方面94的方法，其中形成流体可渗透的或亲水的帽部件包括，组合至少约50wt.％的有机硅和下述至少一种：接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
96.根据方面90-95中任一方面的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可渗透的或亲水的植入物本体部分。
97.根据方面96的方法，其中所述流体可渗透的或亲水的植入物本体部分包括至少约50wt.％的有机硅组合下述至少一种：接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
98.根据方面90-97中任一方面的方法，其中形成植入物本体包括，使用不可渗透的、不亲水的弹性材料，将第一个植入物本体部分注射成型，并至少部分地使用流体可渗透的或亲水的弹性材料，将第二个植入物本体部分注射成型。
99.根据方面90-98中任一方面的方法，其中形成植入物本体包括，模塑植入物本体突出物，其具有大于泪点大小的直径尺寸(diametricalsize)，并具有凸出的近端部分。
100.根据方面90-99中任一方面的方法，其包括将药心安置在植入物本体的近端部分，包括放置药心以通过药物洗脱端口(port)提供药剂的释放。
101.根据方面90-100中任一方面的方法，其中形成植入物本体包括，模塑在药心和保留结构之间的植入物本体隔膜。
102.根据方面90-101中任一方面的方法，其包括形成可膨胀的水凝胶保留元件，包括形成构造成在约1分钟至约60分钟的时间段内膨胀至保留大小和形状的水凝胶保留元件。
103.根据方面90-102中任一方面的方法，其包括对用于粘附流体可溶胀的材料的植入物本体外表面部分进行表面处理。
104.根据方面103的方法，其中植入物本体外表面部分的表面处理包括对植入物本体部分进行等离子处理(plasma treating)。
105.根据方面103或104中任一方面的方法，其包括给植入物本体外表面部分涂布流体可溶胀的材料。
106.根据方面90-105中任一方面的方法，其包括对植入物本体部分预加应力，以引导(direct)水凝胶保留元件的膨胀。
107.根据方面106的方法，其中所述预加应力的植入物本体部分引导水凝胶保留元件基本上垂直于植入物本体的轴膨胀。
108.根据方面90-107中任一方面的方法，其包括控制水凝胶保留元件的膨胀量，包括改变水凝胶与聚氨酯或有机硅的比例。
109.治疗具有眼障碍的受试者的方法，其包括：
将泪管植入物插入受试者的至少一个泪点，所述泪管植入物包括，
从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分附近的药心和在远端部分或附近的保留结构，
所述药心包含药剂，且具有至少一个提供药剂向眼释放的表面，
所述保留结构具有流体可渗透的固位体并且基本上包裹水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述流体可渗透的固位体允许流体渗透进入保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
110.治疗具有眼障碍的受试者的方法，其包括将根据方面47、59、70或83中的至少一个的泪管植入物插入受试者的至少一个泪点。
111.根据方面109或110中任一方面的方法，其中所述受试者是人类。
112.根据方面109或110中任一方面的方法，其中所述眼障碍是青光眼病。
113.根据方面112的方法，其中所述青光眼病是眼内高压或原发性开角型青光眼。
114.根据方面113的方法，其中所述药剂是抗-青光眼药物。
115.根据方面109或110中任一方面的方法，其中所述眼障碍与变态反应有关。
116.根据方面115的方法，其中更换泪管植入物每年重复两次。
117.根据方面109或110中任一方面的方法，其中插入泪管植入物是部分地通过泪点，将大部分植入物本体的近端部分留在泪点外面。
118.根据方面109或110中任一方面的方法，其包括，在一段时间间隔后，用第二个泪管植入物更换已经插入的泪管植入物，所述第二个泪管植入物具有相同的、更低的或更高的药剂剂量。
119.根据方面118的方法，其中所述时间间隔是至少1个月。
120.根据方面118或119中任一方面的方法，其中更换泪管植入物重复至少两次、三次、四次或五次。
121.根据方面118-120中任一方面的方法，其中更换泪管植入物重复至受试者不再需要治疗。
122.根据方面109-121中任一方面的方法，其中释放药剂的时间段是至少一周、至少一个月或至少三个月。
123.根据方面109-122中任一方面的方法，其中向眼释放药剂包括向眼提供持续释放药剂。
124.根据方面109-123中任一方面的方法，其中向眼释放药剂包括向眼释放药物。
125.根据方面29、48、60、71或84中任一方面的方法，其中所述释放是持续释放。
本发明的泪管植入物和方法的这些和其它实施例、优点和特征将在下文中的详细说明中部分地阐明。这个概要意在提供本专利申请的主题的综述。不意在提供对本发明的排外的或穷举的描述。详细说明包括于此，用于提供关于本专利申请的进一步的信息。
附图简述
本专利文件含有至少一副用彩色绘制的附图。含有彩色附图的该专利文件的副本，可以在提出请求并支付必要的费用后，由官方提供。
在附图中，贯穿若干附图，相同的附图标记可以用于说明类似的部件。具有不同的字母后缀的相同的附图标记可以用于表示类似的部件的不同实施例。附图总体上以实施例的方式而不是限制的方式说明本文中讨论的多种实施例。
图1-2说明了与眼有关的解剖组织结构的示意图的实施例，这些组织结构提供了其中可以使用泪管植入物的适当环境；
图3A说明了泪管植入物的等轴视图的一个实施例，所述泪管植入物包括基本上被植入物本体的保留结构包裹的可膨胀的保留元件。
图3B说明了沿着与植入物的纵轴平行的线、例如沿着线3B-3B作出的泪管植入物横断面视图的一个实施例。
图3C说明了沿着与植入物的纵轴平行的线作出的另一个泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
图3D说明了沿着与植入物的纵轴平行的线作出的另一个泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
图4说明了处于膨胀状态的泪管植入物的等轴视图的一个实施例，该膨胀状态至少部分地归因于基本上包裹的保留元件的大小的增加。
图5说明了具有膨胀状态且保留在泪点内的泪管植入物的示意图的一个实施例。
图6说明了另一个泪管植入物的等轴视图的一个实施例，所述泪管植入物包括基本上被植入物本体的保留结构包裹的可膨胀的保留元件。
图7说明了另一个泪管植入物的等轴视图的一个实施例，所述泪管植入物包括基本上被植入物本体的保留结构包裹的可膨胀的保留元件。
图8说明了另一个泪管植入物的等轴视图的一个实施例，所述泪管植入物包括基本上被植入物本体的保留结构包裹的可膨胀的保留元件。
图9说明了另一个泪管植入物的等轴视图的一个实施例，所述泪管植入物包括基本上被植入物本体的保留结构包裹的可膨胀的保留元件。
图10说明了生产泪管植入物的方法的一个实施例，所述泪管植入物包括基本上被植入物本体的保留结构包裹的可膨胀的保留元件。
图12-18说明和绘制了本发明的泪管植入物的实验结果的实施例。
发明详述
在本专利文件中，描述了泪管植入物和有关的方法，它们提供在眼泪点内的安全保留。泪管植入物可以包含植入物本体，后者构造成至少部分地通过泪点并插入泪小管。植入物本体可以包括可变形的保留结构，后者可以构造成基本上包裹可膨胀的保留元件。在有些实施例中，可膨胀的保留元件可以包含水凝胶材料(即，水凝胶保留元件)，后者可以暴露于流体，例如通过流体可渗透的固位体。随着水凝胶材料吸收或以其它方式保留(例如，吸附)这样的流体(即，在接受流体时)，它的大小增加，且它的形状改变，例如向外鼓起保留结构的一个或多个部分，例如靠着泪小管壁，由此使泪管植入物安全地保留在泪点内。在其它实施例中，可膨胀的保留元件可以包含基本上不吸收流体的材料，后者可以构造成例如在通过泪点并插入泪小管时发生膨胀或被膨胀。在不同的实施例中，泪管植入物可以另外包括被植入物本体容纳的释放药物的或释放其它药剂的核心，以提供治疗剂向眼的持续释放。
本发明的泪管植入物可以安全地保留在眼内或附近，例如用于成功地阻断眼泪流出，或提供药物或其它治疗剂向眼的持续递送。使用植入物本体的一部分(例如，植入物本体的保留结构)基本上包裹可膨胀的保留元件，可以抑制保留元件从植入物伸出。此外，保留元件的可膨胀的性质允许更容易的植入，因为大部分保留元件膨胀可以构造成在根据需要插入植入物后才发生。
图1-2说明了与眼100有关的解剖组织结构的示意图的实施例。显示的解剖组织结构适合使用本文讨论的泪管植入物和方法来治疗，所述泪管植入物可以包括基本上包裹的保留元件。眼100包括角膜102和虹膜104，其周围是巩膜106。透明的结膜层108位于巩膜106上面。晶状体202位于眼100内，同时视网膜204位于眼100的后面附近。视网膜204包括小窝(fovea)206，它为眼100提供高视敏度和色觉。在工作中，角膜102和晶状体202折射光，在小窝206和视网膜204上形成图像。
与眼100有关的其它解剖组织结构包括泪管系统，其包括上泪小管110和下泪小管112和鼻泪管或囊114。上泪小管110和下泪小管112终止于上泪点116和下泪点118。上泪点116和下泪点118在内眦122附近在睫毛和泪管部分的接合处120在睑边缘的内末端轻微隆起。上泪点116和下泪点118通常是圆形或稍微卵圆形的开口，周围是组织的连接环。泪点116、118中的每一个连通至各个泪小管的垂直部分124、126，然后水平回转，在泪囊114的入口处彼此相连。泪小管110、112通常是管状，且内衬有复层扁平上皮，后者被允许它们膨胀的弹性组织包围。
图3A说明了可插入泪点的泪管植入物300的一个实施例。泪管植入物300向泪点116、118中的插入(图1)，允许抑制或阻断(其中的一种或多种)通过其中的泪流(例如，用于治疗干眼)或向眼持续递送治疗剂(例如，用于治疗感染、炎症、青光眼或其它眼疾病中的一种或多种)。在该实施例中，泪管植入物300包括植入物本体302，其从近端部分304延伸至远端部分306，并具有保留结构308。在不同的实施例中，植入物本体302可以包含弹性材料，例如有机硅、聚氨酯或其它基于氨基甲酸酯的材料或具有不可生物降解的、部分地可生物降解的或可生物降解的性质(即，可在体内腐蚀)的丙烯酸类树酯，其允许保留结构的至少一部分向外变形。在有些实施例中，可生物降解的弹性材料包含交联聚合物，例如聚(乙烯醇)。在有些实施例中，植入物本体302的不同部分由不同的材料制成。例如，植入物本体近端部分304可以包含有机硅/聚氨酯共聚物，植入物本体远端部分306可以包含聚氨酯水凝胶或其它固体水凝胶。在有些实施例中，植入物本体近端部分304可以包含有机硅，植入物本体远端部分306可以包含亲水的有机硅混合物。可以用于形成植入物本体302的其它共聚物包括有机硅/氨基甲酸酯(urethane)、有机硅/聚(乙二醇)(PEG)和有机硅/甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)。
在有些实施例中，植入物本体302可以包括圆柱状结构，后者具有在近端或附近的第一室310和在远端或附近的第二室312。释放药物的或释放其它药剂的药心314或其它供体可以安置在第一室310，而具有可生物降解的或不可生物降解的性质的水凝胶或其它可膨胀的保留元件316可以安置在第二室316。在有些实施例中，可生物降解的保留元件包含基于盐和基于纤维素的混合物。在有些实施例中，不可生物降解的保留元件包含水凝胶，例如基于氨基甲酸酯的水凝胶或其它合成的聚合物。如在标题为“DRUG CORES FOR SUSTAINED RELEASE OFTHERAPEUTIC AGENTS”的Utkhede等人共同拥有的美国专利申请系列号12/231,986、代理案卷号2755.045US1中进一步讨论的，基于氨基甲酸酯的聚合物和共聚物材料允许多种加工方法，且彼此较好地结合。植入物本体隔膜318可以位于第一室310和第二室316之间，且可以用于抑制或阻止药心314和水凝胶保留元件316之间的材料传递。
以不同的方式，可膨胀的水凝胶保留元件316可以基本上包裹在例如保留结构308的一部分内。在不同的实施例中，保留结构308可以包括流体可渗透的固位体，其允许水凝胶保留元件316接收和吸收或保留流体，例如在它插入泪点时。水凝胶保留元件316可以构造成膨胀至例如这样的大小或形状，其迫使保留结构308的一个或多个外表面部分接触泪小管壁，从而保留或辅助保留植入物的至少一部分在泪点内。在有些实施例中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的孔320，例如安置在保留结构308的侧壁。在有些实施例中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的或亲水的帽部件322或其它膜。在有些实施例中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的或亲水的植入物本体部分324。流体可渗透的固位体320、322和324的这些实施例，也可以抑制水凝胶保留元件316在膨胀过程中和膨胀时明显伸出保留结构308。
植入物本体302可以包括反馈(feedback)或其它突出物326，例如侧面地至少部分地从或绕着植入物本体302的近端部分304延伸(例如，可去除的环)。在有些实施例中，突出物326可以包括可去除的环。在有些实施例中，突出物326可以构造成靠在泪点开口116、118(图1)或附近(例如，通过倾斜的部分360)，例如用于抑制或预防泪管植入物300完全通过泪小管110、112(图1)，或用于为植入用户提供关于它们的触觉或视觉反馈信息。在有些实施例中，突出物326的近端可以包括凸出形状，例如在植入后有助于为患者提供舒适。在有些实施例中，突出物326可以包括约0.8毫米的凸出半径。在有些实施例中，突出物326的直径是约0.7毫米至约0.9毫米。在有些实施例中，突出物326可以包括直径为约0.5毫米至约1.5毫米且厚度为0.1毫米至约0.75毫米的非凸出形状。在有些实施例中，突出物326具有翼样形状，其中柱样突出物从植入物近端304的对侧延伸出。在有些实施例中，例如如图5所示，突出物326包括部分地修剪的环，其从植入物本体外表面绕着近端304作360度延伸。在有些实施例中，例如如图4所示，突出物326包括完整的环，其从植入物本体外表面绕着近端304作360度延伸。在一个实施例中，突出物326包括与平盘类似的横断面形状(即，相对平坦的顶和底表面)。药物或其它孔药剂洗脱端口328可以通过突出物326伸出，例如用于提供药心314药剂向眼的持续释放。
在所示的实施例中，药心314具有鞘体356，后者安置在它的至少一部分上，例如用于限定药心的至少一个暴露的表面358。暴露的表面358可以位于植入物本体的近端部分304处或附近，例如以在泪管植入物300插入泪点时接触泪液或泪膜流体，并在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放治疗剂。在一个实施例中，例如如图3B所示，药心314的暴露的表面358可以稍微低于突出物326的近端或与其齐平，使得药心不突出到植入物本体302外。在一个实施例中，如图3D所示，暴露的表面358可以位于突出物326的近端上面，使得药心314至少部分地突出到植入物本体302外。
在有些实施例中，通过控制在药心314的暴露表面358附近的几何学或药物浓度梯度，可以实现预定的药物或药剂释放速率。例如，可以用特定的几何学或适合控制药物或其它药剂眼100上的释放速率的其它技术，例如在急性基础(acute basis)上，或在慢性基础(chronic basis)上，例如在门诊患者就诊(outpatient doctor visits)之间，构造暴露的表面358。在DeJuan等人共同拥有的标题为“NASOLACRIMALDRAINAGE SYSTEM IMPLANTS FOR DRUG THERAPY”的美国专利申请号11/695,545中，可以找到关于来自药物供体320的一种或多种药物或其它药剂的有效释放速率的其它讨论。
图3B说明了沿着与植入物的纵轴平行的线、例如沿着图3A的线3B-3B作出的泪管植入物300的一个实施例的横断面视图。如图3B所示，泪管植入物可以包括植入物本体302，其具有保留结构308，后者基本上包裹在植入物本体远端部分306处或附近的水凝胶保留元件316，和释放药物的或释放其它药剂的核心314，后者安置在植入物本体内，例如在近端部分304处或附近。在该实施例中，药心314安置在第一个植入物本体室310，水凝胶保留元件316安置在第二个植入物本体室312。如上面所讨论的，水凝胶保留元件316可以构造成膨胀至这样的大小或形状，其保留或辅助保留植入物300的至少一部分在泪点116、118内(图1)。在有些实施例中，水凝胶保留元件350也可以被涂布或以其它方式提供在植入物本体外表面部分302上，提供保留或辅助保留植入物300的至少一部分至少部分地在泪点内的另一种(例如，第二种)机理。
可以用于基本上包裹水凝胶保留元件316的保留结构308，相对于植入物本体302大小可以具有不同的大小。在有些实施例中，保留结构308是植入物本体302长度的至少约1/5。在有些实施例中，保留结构308是植入物本体302长度的至少约1/4。在有些实施例中，保留结构308是植入物本体302长度的至少约1/3。在有些实施例中，保留结构308是植入物本体302长度的至少约1/2。在有些实施例中，保留结构308是植入物本体302长度的至少约3/4。在有些实施例中，保留结构308大约是植入物本体302的长度。
如图3B的实施例所示，水凝胶保留元件316可以具有未膨胀的“干燥”状态，其辅助通过泪点116、118并插入泪小管110、112(图1)。一旦放入泪小管，水凝胶保留元件316可以吸收或以其它方式保留泪小管的或其它的流体，例如通过流体可渗透的固位体320、322、324(图3A)，形成膨胀的结构。在有些实施例中，水凝胶保留元件316可以包括不可生物降解的材料。在有些实施例中，水凝胶保留元件316可以包括可生物降解的材料。也可以使用水凝胶保留元件316的其它选择。例如，水凝胶保留元件316可以与保留结构308一起模制成一块，或可以分开地形成一块，随后连接至保留结构308。
在有些实施例中，安置在植入物本体302的近端部分304处或附近的药心314可以包括多个治疗剂包含物352，它们可以分布在基质354中。在有些实施例中，包含物352包含浓缩形式的治疗剂(例如，晶体药剂形式)。在有些实施例中，基质354可以包含有机硅基质或类似物，且包含物352在基质内的分布可以是不均匀的。在有些实施例中，药剂包含物352包含油(例如拉坦前列素油)的微滴。在其它实施例中，药剂包含物352包含固体颗粒，例如晶体形式的比马前列素颗粒。在有些实施例中，药心314包含基于氨基甲酸酯(例如，聚氨酯)的聚合物或共聚物，其包含可递送进眼或周围组织中的治疗剂包含物，例如在标题为“DRUGCORES FOR SUSTAINED RELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS”的Utkhede等人共同拥有的美国专利申请系列号12/231,986、代理案卷号2755.045US1中讨论的。包含物可以是多种大小和形状。例如，包含物可以是具有约1微米至约100微米量级的尺寸的微粒。
在所示的实施例中，药心314具有鞘体356，后者安置在它的至少一部分上，例如用于限定药心的至少一个暴露的表面358。暴露的表面358可以位于植入物本体的近端部分304处或附近，例如以在泪管植入物300插入泪点时接触泪液或泪膜流体，并在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放治疗剂。
图3C说明了沿着与植入物的纵轴平行的线作出的泪管植入物300的一个实施例的横断面视图。如图3C所示，泪管植入物包括植入物本体302，其没有反馈或其它突出物326(图3A)。以此方式，植入物300可以完全插入泪点116、118(图1)。在有些实施例中，第一室310可以包括约0.013英寸x约0.045英寸的尺寸。在有些实施例中，第二室312可以包括约0.013英寸x约0.020英寸的尺寸。
图4说明了处于膨胀的水合状态的泪管植入物300的等轴视图，该状态归因于基本上包裹的水凝胶保留元件316(图3A)的大小的增加。由于基本上包裹的水凝胶保留元件316的膨胀，植入物本体的保留结构308的一个或多个外表面部分可以被向外压迫，例如形成使泪小管壁安全地保留植入物300的预期部分的大小和形状，如图5所示。任选地，至少部分地从或绕着植入物本体302的近端部分延伸的反馈或其它突出物326，可以靠在泪点116、118，例如用于抑制或预防植入物过度插入泪小管，如图5进一步所示。
如前面讨论的，在有些实施例中，保留结构308可以包括流体可渗透的固位体，其允许水凝胶保留元件316接收和吸收或以其它方式保留流体，例如在它通过泪点116、118(图1)并插入泪小管110、112(图1)时。在所示的实施例中，但是可以变化，流体可渗透的固位体包括至少一个流体可渗透的孔320，例如安置在保留结构308的侧壁中。在有些实施例中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的或亲水的帽部件322(图3A)。在有些实施例中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的或亲水的植入物本体部分324(图3A)。除了允许流体进入保留结构308以外，每个这样的流体可渗透的固位体320、322和324可以抑制或阻止水凝胶保留元件316在膨胀过程中和膨胀时伸出保留结构。
通过安置水凝胶保留元件316的组合物，可以实现不同的膨胀特征。在有些实施例中，水凝胶保留元件组合物允许最高达它的“干燥”体积的1倍的膨胀能力。在有些实施例中，所述水凝胶保留元件组合物允许最高达它的“干燥”体积的10倍的膨胀能力。在有些实施例中，所述水凝胶保留元件组合物允许最高达它的“干燥”体积的100倍的膨胀能力。
图6说明了至少部分地可通过泪点并插入泪小管的泪管植入物600的另一个实施例。泪管植入物600的该实施例包含植入物本体602，其从近端部分604延伸至远端部分606，并具有可变形的保留结构608。在不同的实施例中，植入物本体602可以包含具有不可生物降解的或可生物降解的性质的弹性材料，例如有机硅或聚氨酯。在有些实施例中，植入物本体602的不同部分由不同材料制成。
在所示的实施例中，植入物本体602包括圆柱状结构，后者具有在近端或附近的第一室610和在远端或附近的第二室612。药心614可以安置在第一室610，而可膨胀的水凝胶保留元件616可以安置在第二室616。位于第一室610和第二室616之间的植入物本体隔膜618可以用于抑制或阻止药心614和水凝胶保留元件616之间的流体或其它材料传递。在有些实施例中，植入物本体602可以包括至少部分地从或绕着植入物本体602的近端部分604延伸的反馈或其它突出物626，或与植入物本体的远端部分606连接的不可渗透的、不亲水的帽部件650。
以不同的方式，可膨胀的水凝胶保留元件616可以基本上包裹在保留结构608的至少一部分中。在不同的实施例中，保留结构608可以包括流体可渗透的固位体，后者可以包括至少一个流体可渗透的孔620，其允许水凝胶保留元件616接收和吸收或以其它方式保留流体，例如在通过泪点116、118(图1)并插入泪小管110、112(图1)时。孔620可以包括大得足以接受流体进入保留结构608、但是小得足以抑制水凝胶保留元件616在膨胀过程中和膨胀时明显伸出保留结构的大小或形状。在有些实施例中，所述孔具有约0.30毫米或更小的直径尺寸，例如约0.30毫米或更小、或约0.15毫米或更小。在有些实施例中，所述孔具有约0.12毫米或更小的直径尺寸。在不同的实施例中，所述孔的大小和形状会抑制水凝胶保留元件616的逃逸，使得其排出限于小于膨胀的水凝胶体积的10％、小于5％或小于1％。在另一个实施例中，低分子量膜或其它屏障安置在孔620的至少一部分上，例如用于进一步抑制水凝胶保留元件616的逃逸。在不同的实施例中，低分子量膜包括小于保留元件的分子量。在有些这样的实施例中，低分子量膜包括小于10,000道尔顿的分子量。
图7说明了至少部分地可通过泪点并插入泪小管的泪管植入物700的另一个实施例。泪管植入物700可以包括植入物本体702，其从近端部分704延伸至远端部分706，并具有可变形的保留结构708。在不同的实施例中，植入物本体702可以包含具有不可生物降解的或可生物降解的性质的弹性材料，例如有机硅或聚氨酯。在有些实施例中，植入物本体702的不同部分由不同材料制成。
在所示的实施例中，植入物本体702包括圆柱状结构，后者具有在近端或附近的第一室710和在远端或附近的第二室712。药心714可以安置在第一室710，而可膨胀的水凝胶或其它保留元件716可以安置在第二室716。位于第一室710和第二室716之间的植入物本体隔膜718可以用于抑制或阻止药心714和水凝胶保留元件716之间的流体或其它材料传递。在有些实施例中，植入物本体702可以包括至少部分地从或绕着植入物本体702的近端部分704延伸的反馈或其它突出物726，例如用于给使用者提供视觉或触觉反馈，例如如上文所述。
以不同的方式，可膨胀的水凝胶保留元件716可以基本上包裹在保留结构708的一部分中。在不同的实施例中，保留结构708可以包括流体可渗透的固位体，例如流体可渗透的或亲水的帽部件722，其允许水凝胶保留元件616接收和吸收或以其它方式保留(例如，吸附)流体，例如在通过泪点116、118(图1)并插入泪小管110、112(图1)时。帽部件722可以构造成允许流体进入保留结构708、但是抑制或阻止水凝胶保留元件716在膨胀过程中和膨胀时明显伸出保留结构。在有些实施例中，帽部件722可以包括逐渐变细的远端尖部分，例如用于促进植入物700无创伤地通过泪点并插入泪小管。在有些实施例中，帽部件722可以包含至少50wt.％的有机硅组合下述至少一种：接触镜材料(例如，包括下述的至少一种的接触镜材料：水凝胶、或HEMA共聚物、PMMA共聚物或VSO75)、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚(1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯)或聚乙烯醇。例如，帽部件722可以包括80％有机硅和20％接触镜材料，即可从Vista Optics得到的一种形式。在不同的实施例中，接触镜材料可以包括具有小于50％水的非离子型聚合物(例如，tefilcon(38％)、四菲康A(43％)、crofilcon(38％)、海菲康(45％)、马菲康(33％)、或polymacon(38％))，具有大于50％水的非离子型聚合物(例如，利多菲康B(79％)、舒菲康A(74％)、利多菲康A(70％)、奈曲福康A(65％)、海菲康C(57％)、alfafilcon A(66％)、omafilcon A(59％)、vasurfilcon A(74％)、海西菲康A(59％)、nelfilcon A(69％)、hilafilcon A(70％)或hilafilcon B(59％))，具有小于50％水的离子型聚合物(例如，bufilcon A(45％)、德他菲康A(43％)或phemfilcon(38％))或具有大于50％水的离子型聚合物(例如，布菲庚A(bufilcon A)(55％)、哌菲康A(perfilcon A)(71％)、依他菲康(etafilcon A)(58％)、福可菲康A(55％)、奥库菲康B(53％)、奥库菲康C(55％)、奥库菲康D(55％)、奥库菲康E(65％)、奥库菲康F(60％)、非姆菲康A(phemfilcon A)(55％)、美他菲康A(55％)、美他菲康B(55％)或vilfilcon A(55％))。
帽部件722的有些其它选择的实施例可以如下。在有些实施例中，帽部件722安置在保留结构708的远端部分。在有些实施例中，帽部件722的大小和形状仅覆盖保留结构的远端708。在有些实施例中，帽部件722与保留结构708的远端齐平。在有些实施例中，帽部件722凹陷在保留结构708的内壁内。
图8表明了至少部分地可通过泪点并插入泪小管的泪管植入物800的另一个实施例。泪管植入物800可以包括植入物本体802，其从近端部分804延伸至远端部分806，并具有保留结构808。在不同的实施例中，植入物本体802可以包含具有不可生物降解的或可生物降解的性质的弹性材料，例如有机硅或聚氨酯。在有些实施例中，植入物本体802的不同部分由不同材料制成。
在所示的实施例中，植入物本体802包括圆柱状结构，后者具有在近端或附近的第一室810和在远端或附近的第二室812。药心814可以安置在第一室810，而可膨胀的水凝胶保留元件816可以安置在第二室816。位于第一室810和第二室816之间的植入物本体隔膜818可以用于抑制或阻止药心814和水凝胶保留元件816之间的流体或其它材料传递。植入物本体802可以包括至少部分地从或绕着植入物本体802的近端部分804延伸的反馈或其它突出物826，例如用于在植入过程中给使用者提供视觉或触觉反馈。
以不同的方式，可膨胀的水凝胶保留元件816可以基本上包裹在保留结构808的一部分中。在不同的实施例中，保留结构808可以包括流体可渗透的固位体，它是流体可渗透的或亲水的植入物本体部分824的形式，其允许水凝胶保留元件816接收和吸收或以其它方式保留流体，例如在通过泪点116、118(图1)并插入泪小管110、112(图1)时。在有些实施例中，流体可渗透的或亲水的本体部分824可以包含至少50wt.％的有机硅组合下述至少一种：接触镜材料(例如，包括下述的至少一种的接触镜材料：水凝胶、HEMA共聚物或PMMA共聚物)、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。在有些实施例中，流体可渗透的或亲水的本体部分824可以包含在泪点内的约5％至约50％的植入物本体802侧表面积。在有些实施例中，流体可渗透的或亲水的本体部分824可以包含在泪点内的大于50％的植入物本体802侧表面积，例如约100％的植入的植入物本体表面积。
图9说明了至少部分地可通过泪点并插入泪小管的泪管植入物900的另一个实施例。泪管植入物900可以包括植入物本体902，其从近端部分904延伸至远端部分906，并具有可变形的保留结构908。在不同的实施例中，植入物本体902可以包含具有不可生物降解的或可生物降解的性质的弹性材料，例如有机硅或聚氨酯。在有些实施例中，植入物本体902的不同部分由不同材料制成。
在所示的实施例中，植入物本体902包括圆柱状结构，后者具有在近端或附近的第一室910和在远端或附近的第二室912。药心914可以安置在第一室910，而可膨胀的基本上不吸收流体的保留元件950可以安置在第二室916。位于第一室910和第二室916之间的植入物本体隔膜918可以用于抑制或阻止药心914和不吸收流体的保留元件916之间的流体或其它材料传递。在有些实施例中，植入物本体902可以包括至少部分地从或绕着植入物本体902的近端部分904延伸的反馈或其它突出物926，例如用于给植入使用者提供视觉或触觉反馈。
以不同的方式，可膨胀的不吸收流体的保留元件950可以完全包裹在保留结构908的一部分中。与水凝胶保留元件相比，不吸收流体的保留元件950不需要使用流体可渗透的固位体来实现流体的接收。更正确地，不吸收流体的保留元件950可以构造成，可以以其它的方式实现刺激(actuation)膨胀的大小或形状，例如通过特定的温度(例如，在泪点或泪小管内存在的温度，例如在插入其中时)。在有些实施例中，不吸收流体的保留元件950可以包括记忆形状的热塑性塑料。在有些这样的实施例中，不吸收流体的保留元件950是基于氨基甲酸酯。在有些实施例中，不吸收流体的保留元件950可以包括产生氧化的系统，其构造成产生和释放一个或多个氧化物，它们收集在保留结构908提供的包囊(encapsulated)内。
图10是说明生产泪管植入物的方法1000的一个实施例的框图，所述泪管植入物构造成至少部分地可插入泪点。在1002，形成从近端部分向远端部分延伸且包括保留结构的植入物本体。在有些实施例中，形成的植入物本体的近端部分另外包括植入物本体突出物，例如构造成提供视觉或触觉反馈或构造成靠在泪点的一部分的突出物，其为了患者舒适具有近端的凸形。在有些实施例中，形成中间植入物本体部分，其包括隔开第一个植入物本体部分和第二个植入物本体部分的隔膜。在有些实施例中，通过同时地或连续地将第一个植入物本体部分和第二个植入物本体注射成型，形成植入物本体。在有些这样的实施例中，通过将不可渗透的、不亲水的材料注射成型，制备第一个植入物本体部分，通过将流体可渗透的或亲水的材料注射成型，制备第二个植入物本体部分。
在1004，形成可膨胀的保留元件。在有些实施例中，可膨胀的保留元件可以包括基于水凝胶的材料混合物，其构造成膨胀至这样的大小或形状，当基本上被植入物本体的保留结构包裹时，至少部分地将植入物安全地保留在泪点内。在有些这样的实施例中，水凝胶材料构造成在约1分钟至约60分钟的时间段内、例如在约20分钟至约30分钟之间膨胀至靠在泪点或泪小管的壁上。通过改变材料混合物中水凝胶与聚合物(例如，聚氨酯或有机硅)的比例，可以控制水凝胶材料的膨胀量(例如，溶胀)。在其它实施例中，可膨胀的保留元件可以包括不吸收流体的材料，例如记忆形状的热塑性塑料或产生氧化的系统，其可以被温度激活来增加大小和形状。
在1006，使用植入物本体的保留结构，可以基本上包裹可膨胀的保留元件。结果，当保留元件的大小和形状发生膨胀时，例如当它被保留的流体溶胀时，保留结构的至少一种外表面部分被迫靠在泪小管的壁上。在有些实施例中，保留元件的基本上包裹可以包括，将保留元件安置在保留结构的室中。
任选地，在1008，形成在保留元件和泪小管之间的流体可渗透的固位体。流体可渗透的固位体允许吸收或其它保留流体的保留元件，例如水凝胶，以接收和容纳流体，同时处于它的基本上包裹的位置中。在有些实施例中，通过在植入物本体的壁中形成流体可渗透的孔或其它流体通道，实现流体可渗透的固位体的形成。在不同的实施例中，所述孔具有抑制保留元件从保留结构逃逸的大小和形状。在有些实施例中，通过形成流体可渗透的或亲水的帽部件，并将该帽连接至植入物本体的远端部分，实现流体可渗透的固位体的形成。在有些实施例中，通过形成完整的流体可渗透的或亲水的植入物本体部分，实现流体可渗透的固位体的形成。在其它材料混合物中，帽部件和完整的接收流体的植入物本体部分可以包含至少约50wt.％的有机硅和下述至少一种的混合物或其它组合：接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
任选地，在1010，将药心安置在植入物本体的近端部分，使得药剂的持续释放可以递送至邻近的眼。在有些实施例中，将药心安置在邻近保留元件的植入物本体室中，且被植入物本体隔膜与其隔开。任选地，在1012，对植入物本体外表面部分进行等离子处理，以使流体可溶胀的材料涂层粘附于其上。在有些实施例中，流体可溶胀的材料涂层可以包括水凝胶材料，其当接触流体时发生膨胀，例如提供将植入物本体至少部分地保留在泪小管内的第二种机理。在有些实施例中，将流体可溶胀的材料涂布在有机硅/聚氨酯植入物本体的未经等离子处理的外表面上。在其它技术中，通过浸渍涂布或喷雾涂布，可以将流体可溶胀的材料涂布在植入物本体外表面上。
任选地，植入物本体外表面部分可以形成或表面处理成一般光滑的，以抑制细菌结合到泪管植入物上并潜伏。一般光滑的外表面也可以预防在植入过程中对接受解剖组织的衬里(例如泪点或有关的泪小管)的损伤。如在标题为“SURFACE TREATED IMPLANTABLE ARTICLESAND RELATED METHODS”的Rapacki等人共同拥有的美国专利申请系列号12/283,002、代理案卷号2755.036US1中进一步讨论的，例如通过抛光操作，其中使用二氯甲烷或其它合适的介质，与翻转过程相结合，可以改善植入物本体的外表面。
治疗具有眼障碍的受试者(例如，人类)的一个实施例方法可以包括下述的至少一种。可以将泪管植入物至少部分地插入泪点，使得被植入物本体保留结构基本上包裹的且通过流体可渗透的固位体可接近的保留元件安置在泪小管内。在有些实施例中，使用插入工具，例如在标题为“NASOLACRIMAL DRAINAGE SYSTEM IMPLANTS FOR DRUGTHERAPY”的DeJuan等人共同拥有的国际专利申请号PCT/US2007/065789中讨论的，将泪管植入物放入泪点。任选地，从植入物本体的近端部分延伸的反馈或其它突出物可以靠在泪点的一部分上，例如用于提供视觉或触觉用户反馈，以确保保留元件被适当放置。
可以任选地允许流体进入和通过传递装置(communication means)，并被保留元件接收。可以吸收或以其它方式保留任选地被保留元件接收的流体，造成保留元件从可插入泪点的第一种大小和形状膨胀成保留或辅助保留植入物的至少一部分于其中的第二种大小和形状。在有些实施例中，保留元件的膨胀迫使基本上包裹保留结构的外表面部分接触泪小管或泪湖的壁。在有些实施例中，保留元件的膨胀源自约1分钟至约60分钟的时间段内的流体吸收或其它流体保留。
保留元件可以抑制逃逸出保留结构的基本上包裹，这部分地由于流体可渗透的固位体提供的结构支持。在有些实施例中，通过使用流体可渗透的固位体，它是具有约0.30mm或更小的直径尺寸的流体可渗透的孔的形式，抑制保留元件的逃逸。在有些实施例中，通过使用流体可渗透的固位体，它是连接至植入物本体远端部分的流体可渗透的或亲水的帽部件的形式，实现保留元件的逃逸抑制。在有些实施例中，通过使用流体可渗透的固位体，它是完整的流体可渗透的或亲水的植入物本体部分的形式，实现保留元件的逃逸抑制。
任选地，可以从在植入物本体近端部分的药物洗脱端口向眼逐渐地释放药心药剂，例如药物或其它治疗剂，例如经至少一周、至少一个月或至少三个月的时间段。在有些实施例中，释放的药剂是治疗青光眼病、例如眼内高压或原发性开角型青光眼的药物。任选地，在1个月、2个月、3个月或更久的时间段后，可以从泪小管取出植入物，例如通过抓住植入物本体突出物并拉出，或将新的药心插入植入物(在原位或取出后)。在有些实施例中，在取出第一个植入物时，将在药心内具有相同的、更低的或更高的药剂剂量的第二个植入物插入泪点。在有些实施例中，重复泪管植入物的取出和更换，直到受试者不再需要治疗，例如在两、三、四或五次重复后。
鞘体实施例:
以不同的方式，鞘体可以包含适当的形状和材料，以控制药剂从药心迁移。如讨论的，在有些实施例中，鞘体容纳药心，并可以适当地紧靠在药心上。鞘体可以由基本上不透过药剂的材料制成，从而在很大程度上由未被鞘体覆盖的药心的暴露的表面积控制药剂的迁移速率。在许多实施例中，药剂通过鞘体的迁移可以是药剂通过药心的暴露表面的迁移约1/10，或更小。除了别的以外，合适的鞘体材料包括，聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。鞘体可以具有约0.00025英寸至约0.0015英寸的厚度，其如从邻近药心的鞘表面到远离药心的相对的鞘表面所限定的。跨药心延伸的鞘的总直径在约0.2毫米到约1.2毫米的范围内。通过在鞘体中浸渍涂布药心，可以形成药心。在有些实施例中，鞘体可以包括其中引入药心的管。鞘体也可以浸渍涂布在药心周围，例如浸渍涂布在预先形成的药心周围。
可以给鞘体提供一个或多个额外的特征，从而促进本文讨论的泪管植入物的临床使用。例如，鞘可以接收可在原位更换的药心，同时保留结构和鞘体保持植入在患者中，或在将其取出后。在有些实施例中，可以给鞘体提供一个或多个外部突出物，其在被挤压时向鞘体施加力，这导致药心从鞘体射出。然后可以将替换药心放入鞘体中。在有些实施例中，鞘体或保留结构可以具有区别特征，例如区别颜色，以显示在泪小管内的适当放置。
治疗剂实施例:
除了别的以外，治疗剂(或简称为“药剂”)可以包括由下述物质或它们的等效物、衍生物或类似物中的一种或任何组合制成的药物，包括：抗青光眼药物(例如，肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β－阻滞剂)、碳酸酐酶抑制剂(CAIs，全身及局部)、拟副交感神经药、前列腺素和降压脂质及它们组合)；抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药(antiparacytic)、抗真菌药等)；皮质类固醇或其它抗炎剂(例如，NSAID或其它止痛剂和疼痛治疗化合物)；减充血剂(例如，血管收缩剂)；预防或减轻过敏反应的药剂(例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂)；肥大细胞稳定剂；睫状肌麻痹剂；或类似物。
实例药剂包括、但不限于：凝血酶抑制剂；抗血栓形成剂；溶解血栓剂；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；血管舒张剂；抗高血压剂；抗微生物剂，例如抗生素(例如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、利福平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素、青霉素、磺胺类药、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺异唑、呋喃西林、丙酸钠)，抗真菌药(例如，两性霉素B和咪康唑)和抗病毒药(例如碘苷三氟胸苷、阿昔洛韦、丙氧鸟苷、干扰素)；表面糖蛋白受体的抑制剂；抗血小板剂；抗有丝分裂药；微管抑制剂；抗分泌剂；活性抑制剂；重塑抑制剂(remodeling inhibitor)；反义核苷酸；抗代谢药(anti-metabolite)；抗增殖药(包括抗血管生成剂)；抗癌化学治疗剂；抗炎剂(例如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松21-磷酸盐、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、氟米龙、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德)；非甾类抗炎药(NSAIDs)(例如水杨酸盐、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吡罗昔康吲哚美辛、布洛芬、萘可普(naxopren)、吡罗昔康和萘丁美酮)。预期用于本发明的泪管植入物的这些抗炎甾体的实施例包括曲安奈德(通用名)和皮质类固醇，其包括例如曲安西龙、地塞米松、氟轻松、可的松、泼尼松龙、对氟米松(flumetholone)及它们的衍生物；抗过敏药(例如色甘酸钠(sodium chromoglycate)、安他唑啉、美他吡林(methapyriline)、氯苯那敏、塞替利嗪、吡拉明、非尼拉敏)；抗增殖剂(例如1,3－顺式维甲酸、5－氟尿嘧啶、紫杉醇、雷帕霉素、丝裂霉素C和顺铂)；减充血剂(例如去氧肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉)；缩瞳药和抗胆碱酯酶药(例如毛果芸香碱、水杨酸盐、卡巴胆碱、氯化乙酰胆碱、毒扁豆碱、依色林、氟磷酸二异丙酯、碘依可酯、地美溴铵)；抗肿瘤药(例如卡莫司汀、顺铂、氟尿嘧啶3；免疫药物(例如疫苗和免疫刺激剂)；激素(例如雌激素、－雌二醇、促孕剂、孕酮、胰岛素、降钙素、甲状旁腺素、肽和加压素下丘脑释放因子)；免疫抑制剂，生长激素拮抗剂，生长因子(例如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子β、生长激素、纤连蛋白)；血管生成抑制剂(例如血管他丁、醋酸阿奈可他、凝血酶敏感蛋白、抗VEGF抗体)；多巴胺激动剂；放射治疗剂；肽；蛋白；酶；细胞外基质；组分；ACE抑制剂；自由基清除剂；螯合剂；抗氧化剂；抗聚合酶(antipolymerase)；光动力学治疗剂；基因治疗剂；以及其它治疗剂例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前体，包括抗青光眼药物，该抗青光眼药物包括β－阻滞剂例如噻吗洛尔、倍他索洛尔、左布诺洛尔、阿替洛尔和前列腺素类似物例如比马前列腺素、曲伏前列腺素、拉坦前列腺素等；碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺、多佐胺、布林唑胺、醋甲唑胺、双氯非那胺、丹木斯；神经保护剂例如芦贝鲁唑、尼莫地平及其相关化合物；以及拟副交感神经药例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒扁豆碱等。
可以与本发明的泪管植入物一起使用的其它药剂包括、但不限于，在United States Federal Food,Drug,and Cosmetic Act,Section 505下或在Public Health Service Act下已经核准的药物，其中的一些可以在美国食品和药品管理局(FDA)的网站http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/drugsatfda/index中找到。本发明的泪管植入物还可以与纸制的或电子形式的橙皮书(Orange Book)中列出的药物一起使用，所述橙皮书可以在FDA橙皮书网站(http://www.fda.gov/cder/ob/)中找到，并且其具有或记录了与本专利文件的提交日期相同的、较早的、或较晚的日期的数据。例如，这些药物尤其可以包括多佐胺、奥洛他定、曲伏前列腺素、比马前列腺素、环孢菌素、溴莫尼定、莫西沙星、托普霉素、布林佐胺、阿昔洛韦、噻吗洛尔马来酸盐、酮咯酸氨丁三醇、乙酸去氢皮质醇、透明质酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸钠、双氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬(suprofenac)、binoxan、帕坦洛、地塞米松/托普霉素组合、莫西沙星、或阿昔洛韦。
可以用所述药剂治疗的病症的实例包括、但不限于，青光眼、术前和术后眼治疗、干眼和变态反应。在有些实施例中，治疗剂可以包括润滑剂或表面活性剂，例如治疗干眼的润滑剂。在其它实施例中，治疗剂可以包括能从眼吸收泪液的吸收剂。
药心实施例:
药心可以包含药剂，且在有些实施例中，包含一种或多种材料，以提供持续的药剂释放。药剂从药心迁移到靶组织，例如眼的睫状肌。药剂可以任选地仅微溶于基质，所以小量的药剂溶解在基质中，并可用于从药心的表面释放。随着药剂扩散或以其它方式从药心的暴露表面迁移至泪液或泪膜，从药心至泪液或泪膜的迁移速率可以与溶解在基质中的药剂的浓度相关联。另外或组合地，药剂从药心至泪液或泪膜的迁移速率可以与溶解药剂的基质的一种或多种性质相关联。在有些实施例中，从药心至泪液或泪膜的迁移速率可以基于有机硅组分(formulation)。在有些实施例中，可以控制溶解在药心中的药剂的浓度，以提供希望的药剂释放速率。在有些实施例中，包含在药心中的药剂可以包含流体、固体、固体凝胶、固体晶体、固体无定形的、固体颗粒的或溶解形式的治疗剂。药剂可以包含流体或固体包含物,例如流体拉坦前列腺素液滴或固体比马前列腺素颗粒，它们各自分散在有机硅基质中。
药心可以包含一种或多种生物相容的材料，其能够提供持续的药剂释放。虽然以上主要相对于包括基本不可生物降解的有机硅基质与位于其中可溶解的药物包含物的实施例讨论了药心，但是药心可以包括提供持续的药剂释放的其它结构，例如可生物降解的基质、多孔的药心、流体药心或固体药心。包括药剂的基质可以由可生物降解的或不可生物降解的聚合物形成。在有些实施例中，不可生物降解的药心可以包括有机硅、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝胶、聚酯(例如，从特拉华州的威尔明顿的E.I Du Pont de Nemours andCompany得到的DACRON.RTM.)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型PTFE(ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龙、挤出胶原、聚合物泡沫、有机硅橡胶、聚对苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonate urethane)、聚氨酯、聚酰亚胺、不锈钢、镍-钛合金(例如镍钛记忆合金)、钛、不锈钢、钴-铬合金(例如，从伊利诺斯州埃尔金的Elgin Specialty Metals得到的ELGILOY.RTM.；从宾夕法尼亚州的Wyomissing的Carpenter Metals公司得到的CONICHROME.RTM.)。在有些实施例中，可生物降解的药心可以包含一种或多种可生物降解的聚合物，例如蛋白、水凝胶、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙醇酸交酯(polyglycolide)、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚(氨基酸)、聚二烷酮(polydioxanone)、聚己酸内酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚原酸酯、聚羟基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚(α－羟酸)及它们的组合。在有些实施例中，药心可以包含至少一种水凝胶聚合物。
具体实施方式
为了可以更充分地理解本发明的泪管植入物，给出下面的实施例作为说明。
实验实施例1
图12说明了泪管植入物1200，其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施例中，保留结构包裹Oasis水凝胶保留元件。为了使Oasis水凝胶保留元件接收流体，保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/接触镜亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部件包含80％有机硅和20％接触镜材料(Vista Optics75)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/接触镜帽部件另外抑制Oasis水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
在1202，显示了在t＝0分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1203，显示了在t＝5分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1204，显示了在t＝10分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1206，显示了在t＝30分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1208，显示了在t＝1小时时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1210，显示了在t＝12天、在60℃的Oasis水凝胶和包裹保留结构。表1212表明，Oasis水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.29毫米的最初直径增加至0.78毫米的膨胀直径；并进一步表明，植入物中的Oasis水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.29毫米的最初直径增加至0.74毫米的膨胀直径。
实验实施例2
图13说明了泪管植入物1300，其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施例中，保留结构包裹TG-2000水凝胶保留元件。为了使TG-2000水凝胶保留元件接收流体，保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/接触镜亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部件包含80％有机硅和20％接触镜材料(Vista Optics75)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/接触镜帽部件另外抑制TG-2000水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
在1302，显示了在t＝0分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1304，显示了在t＝5分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1306，显示了在t＝10分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1308，显示了在t＝30分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1310，显示了在t＝12天、在60℃的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。表1312表明，TG-2000水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.32毫米的最初直径增加至0.70毫米的膨胀直径；并进一步表明，植入物中的TG-2000水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.32毫米的最初直径增加至0.69毫米的膨胀直径。
实验实施例3
图14说明了泪管植入物1400，其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施例中，保留结构包裹Contamac-78％水凝胶保留元件。为了使Contamac-78％水凝胶保留元件接收流体，保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/接触镜亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部件包含80％有机硅和20％接触镜材料(Vista Optics75)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/接触镜帽部件另外抑制Contamac-78％水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
在1402，显示了在t＝0分钟时的Contamac-78％水凝胶和包裹保留结构。在1404，显示了在t＝5分钟时的Contamac-78％水凝胶和包裹保留结构。在1406，显示了在t＝10分钟时的Contamac-78％水凝胶和包裹保留结构。在1408，显示了在t＝30分钟时的Contamac-78％水凝胶和包裹保留结构。在1410，显示了在t＝12天时、在60℃的Contamac-78％水凝胶和包裹保留结构。表1412表明，Contamac-78％水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.27毫米的最初直径增加至0.46毫米的膨胀直径；并进一步表明，植入物中的Contamac-78％水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.27毫米的最初直径增加至0.48毫米的膨胀直径。
实验实施例4
图15说明了泪管植入物1500，其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施例中，保留结构包裹TG-2000水凝胶保留元件。为了使TG-2000水凝胶保留元件接收流体，保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/盐亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部件包含60％有机硅和40％盐(NaCl)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/盐帽部件另外抑制TG-2000水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
在1502，显示了在t＝0分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1504，显示了在t＝5分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1506，显示了在t＝10分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1508，显示了在t＝30分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1510，显示了在t＝12天、在60℃的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。表1512表明，TG-2000水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.32毫米的最初直径增加至0.70毫米的膨胀直径；并进一步表明，植入物中的TG-2000水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.32毫米的最初直径增加至0.91毫米的膨胀直径。
实验实施例5
图16说明了泪管植入物1600，其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施例中，保留结构包裹Oasis水凝胶保留元件。为了使Oasis水凝胶保留元件接收流体，保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/盐亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部件包含60％有机硅和40％盐(NaCl)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/盐帽部件另外抑制Oasis水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
在1602，显示了在t＝0分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1604，显示了在t＝5分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1606，显示了在t＝10分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1608，显示了在t＝30分钟时的Oasis水凝胶和包裹保留结构。在1610，显示了在t＝12天、在60℃的Oasis水凝胶和包裹保留结构。表1612表明，Oasis水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.29毫米的最初直径增加至0.78毫米的膨胀直径；并进一步表明，植入物中的Oasis水凝胶保留元件的大小在1小时的时间段内从0.29毫米的最初直径增加至0.84毫米的膨胀直径。
实验实施例6
图17说明了泪管植入物1700，其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施例中，保留结构包裹TG-2000水凝胶保留元件。为了使TG-2000水凝胶保留元件接收流体，保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/交联的聚(1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯(PVP)亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部件包含70％有机硅和30％交联的PVP(具有111.14的分子量的)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/交联的PVP帽部件另外抑制TG-2000水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
在1702，显示了在t＝0分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1704，显示了在t＝30分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1706，显示了在t＝2小时时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。
实验实施例7
图18解释了泪管植入物1800，其包括植入物本体，后者包括保留结构。在该实施例中，保留结构包裹TG-2000水凝胶保留元件。为了使TG-2000水凝胶保留元件接收流体，保留结构包括流体可渗透的固位体，后者是有机硅/聚(环氧乙烷)(PEO)亲水帽部件的形式。在该实施例中，帽部件包含75％有机硅和25％PEO(具有8,000,000道尔顿的分子量)。除了使流体接收进保留结构以外，有机硅/PEO帽部件另外抑制TG-2000水凝胶在膨胀过程中伸出保留结构。
在1802，显示了在t＝0分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1804，显示了在t＝15分钟时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1806，显示了在t＝30小时时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。在1808，显示了在t＝1小时时的TG-2000水凝胶和包裹保留结构。
结束注释
除了别的以外，本文讨论了提供在眼的泪小管内安全保留的泪管植入物和有关的方法。泪管植入物可以包含植入物本体，后者构造成至少部分地通过泪点并插入泪小管。植入物本体可以包括保留结构，后者构造成基本上包裹可膨胀的保留元件。因此，随着保留元件膨胀，保留结构的至少一个外表面部分被迫向外靠在泪小管的壁上。在不同的实施例中，泪管植入物可以另外包含可插入植入物本体的药心，以提供试剂向眼的持续释放。
有利地，在有些实施例中，本发明的泪管植入物可以在诸如从若干天到若干月到若干年的不同时间段内成功地阻滞泪液的流动或提供治疗剂向眼的持续递送。另外，通过使用植入物本体基本上包裹可膨胀的保留元件，抑制保留元件部分(包括外边的部分)与植入物的剩余部分分开，实现更清洁的取出和可能增强的植入物保留。此外，保留元件的可膨胀的性质允许更容易的植入，因为大部分保留元件膨胀构造成在根据需要植入植入物时才发生。甚至更进一步，据信可以实现本发明的泪管植入物，从而提供一个尺寸普遍适用(one-size-fits-all)的方案，因为保留元件的可膨胀的性质允许植入物配合不同大小的中空组织结构。
上面的详细描述包括对附图的参照，所述附图构成详细描述的一部分。这些附图以说明的方式示出可以实施本发明的特定实施方案。这些实施方案在本文中也称作“实施例”。
在本文件中，使用如在专利文件中通用的术语“一”，以包括一个或多于一个，这与任何其它情况或“至少一个”或“一个或多个”的用法无关。在本文件中，术语“或”用于指非排它的，使得“A或B”包括“A是、但B不是”、“B是、但A不是”和“A和B”，除非另外指出。在该文件中，术语“约”用于指大约、接近、几乎是或在等于所述量附近的量。
在本文件中，术语“水凝胶”用于指吸收材料或其它保留材料(例如，吸附材料)，例如超吸收聚合物、水状胶体和吸水的亲水聚合物。在有些实施例中，术语“水凝胶”指处于“干燥”状态的超吸收的聚合物颗粒，更具体地，从不含水到含有小于颗粒重量(例如小于5％，按重量计算)的量的水的颗粒。在有些实施例中，术语“水凝胶”也指处于“干燥”状态的超吸收的聚合物(当水凝胶不可膨胀时)，且也指它的水合的或膨胀的状态，更具体地，已经吸收了至少它们的重量的水、例如几倍于它们的重量的水的水凝胶。随着水凝胶材料吸收流体，它的尺寸可以增大，且它的形状可以改变，以向外压迫保留结构部分，例如靠在泪小管的壁上。
在本文件中，术语“基本上包裹”用于指这样的安排，其中元件被结构包裹，使得至少90％的元件外表面积被封闭。在有些实施例中，术语“基本上包裹”用于指这样的安排，其中元件被结构包裹，使得至少95％的元件外表面积被封闭。在有些实施例中，术语“基本上包裹”用于指这样的安排，其中元件被结构包裹，使得至少98％的元件外表面积被封闭。
在所附的权利要求书中，术语“包括”和“其中”用作相应的术语“包含”和“其中”的普通的英语等效短语。而且，在以下的权利要求书中，术语“包括”和“包含”是开放式的，即，包括除了那些在权利要求书中的这种术语之后所列的以外的元件的系统、组件、装置、物品或处理仍然认为是落在权利要求书的范围内。此外，在以下的权利要求书中，术语“第一”、第二”，和第三”等仅用于标注，而且无意在它们的客体上强加数字要求。
上述说明意在是说明性的，而不是限制性的。例如，上述的实施例(或其一个或多个特征)可以彼此结合地使用。例如本领域的普通技术人员在阅读上述说明时可以使用其它的实施方案。而且，在上述详细说明中，多个特征可以一起结成组，以简化本公开。这不应解释为，未声明的公开的特征对于任何权利要求是必需的。反而，本发明的主题可以在于少于特定公开的实施方案的所有特征。因而，以下权利要求在此包含到详细说明中，每个权利要求都立足于其自身作为单独的实施方案。应当参照所附的权利要求以及与这些权利要求等效的全部范围，确定本发明的范围。
提供的摘要符合37C.F.R.§1.72(b)，以允许读者快速地查明技术公开的性质。应当顺从如下的理解，该摘要不应当用于解释或限制权利要求的范围或含义。

Claims (34)

1.生产可插入泪点的泪管植入物的方法，该方法包括：
形成包括保留结构的植入物本体，包括形成流体可渗透的固位体，后者通过保留结构的一部分；
使用保留结构基本上包裹水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中形成流体可渗透的固位体包括形成这样的结构：其允许流体渗透进保留结构，且其进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
2.根据权利要求1的方法，其中基本上包裹水凝胶保留元件包括，将水凝胶保留元件安置在保留结构的至少一个室中。
3.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中基本上包裹水凝胶保留元件包括，将水凝胶保留元件限制在植入物本体的外表面边界内。
4.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可渗透的孔，所述孔的大小和形状抑制水凝胶保留元件从保留结构逃逸。
5.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可渗透的或亲水的帽部件，后者可连接至植入物本体的远端部分。
6.根据权利要求5的方法，其中形成流体可渗透的或亲水的帽部件包括，组合至少约50wt.％的有机硅和下述至少一种：接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
7.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成流体可渗透的固位体包括形成流体可渗透的或亲水的植入物本体部分。
8.根据权利要求7的方法，其中所述流体可渗透的或亲水的植入物本体部分包括组合下述至少一种的至少约50wt.％的有机硅：接触镜材料、氯化钠、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
9.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成植入物本体包括，使用不可渗透的、不亲水的弹性材料，将第一个植入物本体部分进行注射成型，并至少部分地使用流体可渗透的或亲水的弹性材料，将第二个植入物本体部分进行注射成型。
10.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成植入物本体包括，模塑植入物本体突出物，其具有大于泪点大小的直径尺寸，并具有凸出的近端部分。
11.根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括将药心安置在植入物本体的近端部分，包括放置药心以通过药物洗脱端口提供药剂的释放。
12.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中形成植入物本体包括，模塑在药心和保留结构之间的植入物本体隔膜。
13.根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括形成可膨胀的水凝胶保留元件，包括形成构造成在约1分钟至约60分钟的时间段内膨胀至保留大小和形状的水凝胶保留元件。
14.根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括对用于粘附流体可溶胀的材料的植入物本体外表面部分进行表面处理。
15.根据权利要求14的方法，其中植入物本体外表面部分的表面处理包括对植入物本体部分进行等离子处理。
16.根据权利要求1-2或15中任一项的方法，其包括给植入物本体外表面部分涂布流体可溶胀的材料。
17.根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括对植入物本体部分进行预加应力，以引导水凝胶保留元件的膨胀。
18.根据权利要求17的方法，其中所述预加应力的植入物本体部分引导水凝胶保留元件基本上垂直于植入物本体的轴膨胀。
19.根据权利要求1-2中任一项的方法，其包括控制水凝胶保留元件的溶胀量，包括改变水凝胶与聚氨酯或有机硅的比例。
20.泪管植入物在制备用于治疗具有眼障碍的受试者的药物中的用途，其包括：
将泪管植入物插入受试者的至少一个泪点，所述泪管植入物包括，
从近端部分向远端部分延伸的植入物本体，所述植入物本体包括在近端部分附近的药心和在远端部分或附近的保留结构，
所述药心包含药剂，且具有至少一个提供药剂向眼释放的表面，
所述保留结构具有流体可渗透的固位体并且基本上包裹水凝胶保留元件，所述水凝胶保留元件构造成当保留结构位于泪小管中时发生膨胀；且
其中所述流体可渗透的固位体允许流体渗透进入保留结构，并进一步抑制水凝胶保留元件在膨胀过程中伸出保留结构。
21.根据权利要求20的用途，其中所述受试者是人类。
22.根据权利要求20的用途，其中所述眼障碍是青光眼病。
23.根据权利要求22的用途，其中所述青光眼病是眼内高压或原发性开角型青光眼。
24.根据权利要求23的用途，其中所述药剂是抗-青光眼药物。
25.根据权利要求20的用途，其中所述眼障碍与变态反应有关。
26.根据权利要求25的用途，其中更换泪管植入物每年重复两次。
27.根据权利要求20的用途，其中插入泪管植入物是部分地通过泪点，将植入物本体的大部分近端部分留在泪点外面。
28.根据权利要求20的用途，其包括，在一段时间间隔后，用第二个泪管植入物更换已经插入的泪管植入物，所述第二个泪管植入物具有相同的、更低的或更高的药剂剂量。
29.根据权利要求28的用途，其中所述时间间隔是至少1个月。
30.根据权利要求28-29中任一项的用途，其中更换泪管植入物重复至少两次、三次、四次或五次。
31.根据权利要求28-29中任一项的用途，其中重复更换泪管植入物，直到受试者不再需要治疗。
32.根据权利要求28-29中任一项的用途，其中释放药剂的时间段是至少一周、至少一个月或至少三个月。
33.根据权利要求28-29中任一项的用途，其中向眼释放药剂包括向眼提供持续释放药剂。
34.根据权利要求28-29中任一项的用途，其中向眼释放药剂包括向眼释放药物。
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