CN104822730B - 用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的处理方法 - Google Patents

Abstract

用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的处理方法，其特征在于称为“预处理”的第一步骤，该第一步骤包括：‑遵循受控动力学的增压和加热阶段；‑以分批模式或以连续模式使聚合物材料与超临界流体接触的阶段；以及，‑在等温条件下的具有受控动力学的降压阶段。

Description

用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的 处理方法

技术领域

本发明涉及一种处理方法，以用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体(由聚合物制成的植入物或假体)，例如角膜接触透镜、眼内植入物或组织工程学植入物。

根据本发明的方法包括所述植入物或假体的称为“预处理”的第一步骤，并可以包括所谓使这些植入物或假体“浸渍”以活性成分的第二步骤。

有利地，实施所谓“预处理”步骤以为了使起初在生理溶液中调适或未调适的植入物或假体清洁和灭菌，但也可以将它与以使植入物或假体浸渍药物活性物质为目的的第二步骤相结合或相偶联。在第二种情况下，预处理步骤对根据本发明的处理步骤是基本的，所述预处理步骤以制备能够释放活性成分的受控量的聚合物植入物或假体为目的。实际上，预处理步骤尤其允许拥有具有可重复的起始状态的材料，其许可所述用活性成分浸渍植入物或假体这一步骤的最佳控制。

背景技术

旨在被浸渍活性物质的任何聚合物植入物或假体涉及、尤其是关系到眼内植入物(白内障手术中所使用的那些的类型的)和柔性或刚性的角膜接触透镜。除了其他应用，非常有利地将实施本发明以为了浸渍在生理液体或任何其他合适的含水溶液中保存的亲水性眼内植入物和接触透镜，以及为了浸渍疏水性眼内植入物，但该实施不限于这种类型的植入物和透镜。

概言之，本发明通过使聚合物植入物或假体在腔室、例如高压釜中与在处于超临界或亚临界相的CO₂类型的压力下的流体接触以消除水、溶剂或包含在所述聚合物中的和不希望的其他化合物。在该步骤中，增压、聚合物与超临界流体的延长的接触和降压的阶段对于本发明基本上是完全受控的和确定的。然后，可以使经如此预处理的聚合物以分批模式或连续模式在供应以CO₂的腔室中浸渍活性成分。应当采取相同的压力和/或温度上升和下降的控制预防措施。

活性成分是药物活性物质，优选地选自包含下列物质的组：抗生素、类固醇或非类固醇抗炎药物、抗组胺药物、抗青光眼药物、抗疱疹药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗体、具有治疗活性的抗VEGF(血管内皮生长因子)。

已知地，具有活性成分的释放的植入物系统是这样的植入物，即，一旦将其置于患者身上，就能定期地和不变地和以预先确定的剂量直接在“靶”区域释放活性成分(抗炎药物、抗感染药物等)以治疗所述区域。

该系统允许更容易的和受控的患者治疗(患者不再需要遵守有时强制性的照管协定)。

然而，这些系统的制备遇到多种困难：

·在亚临界或超临界相下用活性成分浸渍聚合物植入物或假体的技术是已知的，但它具有引起起泡现象的显著缺点，即由于在单独的或与存在于植入物中的水相组合的压力(例如CO₂)下的流体的作用下聚合物的膨胀，然后由于降压阶段过程中的其解吸所引起的气泡或气孔的形成，更特别地，超临界流体和特别是超临界CO₂对引起其膨胀的聚合物材料具有塑化效应。按照超临界流体与聚合物材料的接触条件，植入物的光学和机械特性被改变，尤其引起眼内植入物的乳浊化或组织工程学植入物(“支架”)的多孔性的改变。对于水合的聚合物，该现象被放大。

已知例如专利US 2006/0008506，它描述了用于通过使用压缩流体使眼治疗物件(例如透镜)浸渍以药物物质的方法。由本发明的发明人实施该方法已证明，由所述专利力求的、停留和包含在眼物件中的水具有在不确定的和可变的潜伏时间后从所述物件挣脱出来的倾向，但决不可以确保所有的水在每次方法实施时和对于每个眼物件都可以挣脱出来。因此不存在所提取的水的量，或反过来，停留在植入物内部的水的控制，也不存在被浸渍的成分剂量的控制。在每次方法实施时，结果都不同。不存在实验模型的任何可重复性。

特别是涉及在浸渍前在水性溶液(例如生理液体)中保存和调适的亲水性聚合物植入物或假体，起泡现象被所述在聚合物基质内部的溶液的存在放大了。实际上，一定量的调适溶液可以进入所述聚合物中并且因此看到浸渍步骤的良好实现被已扩散在聚合物基质内部的水系统地阻碍。按照由聚合物所保持的水的量，浸渍的量和被浸渍的活性成分的量从一种植入物到另一种变化，这不允许由每个植入物所包含和然后将在患者体内析出的活性成分的剂量的真正控制。此外，当涉及眼用植入物或假体时，透明度应当是完全的以便不妨碍视觉，并且完全地排除归因于起泡现象的不透明性。

目前还不存在这样的技术，它允许在浸渍前获得聚合物的起始的、稳定的和可重复的状态，并且没有质量的下降。

·也存在通过低压液体途径的聚合物支持物的浸渍处理。在这些情况下存在常常是有机的溶剂的作为浸渍载体的使用，其可以在聚合物中以残留痕迹的状态停留。然而，这些溶剂对患者具有毒性效应并且应当在方法结束时撤出。因此应当给所述方法增加一方面消耗能量和另一方面常常包括使被浸渍的或组成植入物或假体的热不稳定物质降解的干燥步骤的额外处理步骤。此外，残留的痕量溶剂可以持久停留在样品中并引起患者身上的炎症反应，例如在眼内植入物的情况下的“以前碎片的毒性综合征”。

发明内容

本发明的方法旨在补救这些不足并避免上述缺点。此外，它有利地允许同时拥有无菌的植入材料。

最后，根据本发明的方法允许避免在将疏水性丙烯类型的眼内植入物安置在患者身上后频繁观察到的“目眩”现象。这些聚合物植入物在其制备之后包含具有空泡化和使患者的视觉严重模糊的倾向的残留水。通过根据本发明的方法、特别是通过称为“预处理”的步骤对植入物的处理允许完全提取残留水，这因此消除了引起目眩的空泡化现象。

因此，根据本发明的方法：

-有效地清洁了聚合物植入物和假体，其中完全提取了包含在聚合物基质中的水、溶剂以及残留的单体或低聚物；

-使植入物和假体同时灭菌而不增加额外的步骤；

-避免了植入物和假体在其在超临界介质中的处理中的起泡；

-避免了疏水性丙烯眼内植入物的外科植入后出现的“目眩”现象；

-避免了由残留溶剂的析出导致的植入物或假体的毒性，尤其是在眼内植入的背景下的“前端碎片的毒性综合征”；

-确保可重复的起始状态，这因此允许在植入物和假体的浸渍后安全地导致活性成分的受控浸渍率；

-允许浸渍前植入材料的标准化；

-是一种生态的或“绿色”方法，易于使用并且花费相对适中。

根据本发明的方法首先在于持续确定的时间，使聚合物植入物或假体与超临界或亚临界CO₂类型的、处于超临界或亚临界液相并处于压力下的流体在允许掌控温度和压力条件的腔室内接触。压力的上升和在较少的程度上的温度的上升应当是缓慢的。降压优选地在等温条件下进行，该降压应当以受控的和缓慢的动力学进行操作。这是所谓“预处理的”的步骤。

为了更好地实施本发明，重要的是控制增压和降压的条件，尤其是压力上升和下降的动力学。在较小的程度上，温度以及加热和冷却的条件可以具有相似的效果。实际上，如果压力上升过快，将存在聚合物特性的改变，即使降压的动力学是缓慢的。同样地，如果压力上升是缓慢的，而降压的动力学是快速的，特性也被改变。

上述文献US 2006/0008506描述了例如在90巴和40℃的温度下在持续30分钟的时期内的增压，接着是腔室的缓慢降压(持续1.5分钟)这样的条件。没有描述和未曾研究压力上升的条件。然而，本发明的发明人已证明，不同时控制增压和降压条件，则起泡现象因为聚合物中CO₂/溶质混合物在压力流体作用下的吸附和/或水合植入物中水的存在是不可避免的。

此外，该文献(在现有技术中没有任何其他记录)没有描述也没有暗示独立地和在任何浸渍阶段以外的聚合物植入物或假体的处理。因此，文献US 2006/0008506描述了在药物(氟比洛芬)存在下用超临界CO₂的植入物处理。然而，包括氟比洛芬的药物的存在通过对存在的相的极性、材料扩散性特性、界面张力等以及对系统的热动力学(相的数目和存在的相的性质被改变)起作用而对存在于腔室中的流体相的化学性质不可避免地发挥作用。药物的存在因此改变了聚合物植入物或假体的残留水和溶剂的消除条件。从一种植入物到另一种，残留水或溶剂的可变的量继续存在，从而增加了其质量和其特性的降级。

没有根据本发明的预处理步骤，不可能存在对提取水或停留在植入物内部的水的量的控制，因此导致被浸渍成分的剂量控制的缺乏。

对于根据本发明的方法的实施，所使用的腔室(高压釜类型的)相应于任何具有经得起高压条件的能力的腔室。

根据本发明的一个有利的布置，通过CO₂的预处理步骤在超临界相下进行。当将流体置放在超过其临界点的温度和压力条件下时，它是所谓超临界的。超临界流体的特性介于液体和气体的特性之间。超临界流体具有接近气体粘度的粘度、接近液体密度的密度、比液体扩散性更高的扩散性和在压力增加时趋向零的界面张力。

根据本发明的另一个特征性的布置，通过CO₂进行的预处理步骤可以在亚临界条件下进行。当使流体经历低于所述流体的临界温度的温度时，其是所谓亚临界的。

当结束预处理步骤时，拥有没有溶剂、水、可选地单体的残留痕迹的和无菌的材料。在这种情况下，可能的是继续进行通过使植入物或假体浸渍以药物活性物质的阶段的处理方法。

本发明的方法的实施可以以分批(批量)模式或以连续模式进行。

分批或不连续模式是按分批处理原理的以不连续运行的生产系统。在浸渍的情况下，该运行制度允许节省所使用的活性成分和CO₂。在连续模式中，流体(CO₂)连续地穿过高压釜(它被引入腔室并被连续地排出)。

附图说明

根据本发明的方法的目标、优点和特征将从下面的描述和附图更好地引出，在这些附图中：

-图1是用于实施根据本发明的预处理步骤的实验台的例子的示意图。

-图2是用于根据本发明的聚合物植入物的连续浸渍步骤的实验台的例子的示意图。

具体实施方式

根据本发明的第一优选实施方案(图1)，聚合物植入物或假体的预处理步骤包括-以分批模式-下述实施阶段：

-将为了其浸渍而待处理的聚合物基质、即聚合物植入物或假体引入高压腔室或高压釜(3)中，其中优选地将该聚合物基质置于适合于接纳它们的支座(4)上。

-然后以受控的方式(小的增压率)向该腔室供应CO₂。该CO₂来自贮存器、例如桶或瓶(1)，并通过供应线路(2)被引导至该腔室。

-以受控的加热速度加热该腔室，直至达到CO₂的超临界或亚临界液体条件，具有在5和20MPa之间的压力以及在20℃和50℃之间的温度。增压率根据聚合物基质的性质进行选择，并且优选地对于浸渍腔室而言在0.01和1MPa/min(兆帕/分钟)之间。

-使高压腔室或高压釜隔热数分钟至一个小时的一段时间。与聚合物基质相接触的CO₂使残留的水、溶剂、单体或低聚物(以及所述基质可以包含的任何其他不希望的物质)可溶解。

-然后，使高压腔室或高压釜在等温条件下通过降压线路(5)缓慢地降压。降压步骤应当缓慢地进行以避免聚合物起泡的现象。降压率根据聚合物基质的性质进行选择，并且优选地在0.01和1MPa/min之间。

-高压腔室的增压/降压循环可以重复1至5次。

该实施例允许以其全部提取植入物中的水，以及残留的溶剂、单体和任何其他不希望的物质，并在浸渍以及在植入物的光学和机械特性的保持的效率方面最好地优化浸渍阶段的控制。该实施方案还消耗很少的CO₂。

根据第二实施方案，聚合物植入物或假体的预处理步骤连续地展开。该方法的实施在这种情况下包括下列阶段：

-将为了其浸渍而待处理的聚合物基质、即聚合物或假体引入高压腔室或高压釜，并优选地将该聚合物基质置于合适的支座上。

-然后以受控的方式(小的增压率)向该高压腔室供应CO₂，并以受控的加热速度加热该高压腔室直至达到CO₂的超临界或亚临界液体条件，具有在5和20MPa之间的压力以及在20℃和50℃之间的温度。增压率根据聚合物基质的性质选择，对于浸渍腔室而言优选地在0.01和1MPa/min之间。

-然后使CO₂流穿过高压腔室持续从数分钟至1小时的一段时间。CO₂的流量在从数克/小时至1千克/小时的流量范围内选择。

-然后使高压腔室或高压釜在等温条件下缓慢降压。降压率根据聚合物基质的性质选择，并优选地在0.01和1MPa/min之间。

通过CO₂的预处理步骤允许获得没有任何能够妨碍用活性成分的浸渍阶段的完全实现的物质的无菌材料。避免了患者体内毒性化合物的析出。该步骤可以接着是在超临界相下的浸渍步骤，其还是可以以分批模式或连续模式进行。压力上升或下降的条件在该浸渍阶段期间应当也可以被控制以避免起泡。由于亲水植入物对起泡现象敏感，在事先的预处理步骤中提取残留水还允许限制浸渍过程中的起泡现象。

·以分批模式，浸渍步骤包括下列连续的(相继的)阶段：

a)将经预处理的聚合物植入物或假体引入高压釜类型的高压腔室，并优选地将该植入物或假体置于适合于接纳它的任何支座上。

b)将数毫克至数克的活性成分放入所述腔室或高压釜中。所述活性成分为药物活性物质，优选地选自包括下列成分的组：抗生素、类固醇或非类固醇抗炎药物、抗组胺药物、抗青光眼药物、抗疱疹药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗体、具有治疗活性的抗VEGF(血管内皮生长因子)。

c)根据待浸渍的活性成分的性质，将相对于CO₂的1-15摩尔％的已知类型的共溶剂(例如：乙醇)通过专用供应线路引入高压釜中，并在排出线路中安装溶剂陷阱。

d)然后以受控的方式(小的增压率)向腔室供应CO₂，并以受控的加热速度进行加热直至达到CO₂的超临界或亚临界液体条件，具有在5至20MPa之间的压力和在20℃至50℃之间的温度。增压率根据聚合物基质的性质选择，并优选地对于浸渍腔室而言在0.01至1MPa/min之间。

e)使高压腔室或高压釜隔热30分钟至5小时的一段时间。使活性成分溶解在富含CO₂的超临界相中并且混合物扩散至聚合物基质内。

f)如果使用共溶剂，则降压前的洗涤步骤通过在具有数克/小时至1千克/小时的恒定流量的CO₂流的浸渍腔室内通过1至5倍通过时间来进行。

g)然后，使高压腔室或高压釜在等温条件下缓慢地降压。降压率根据聚合物基质的性质选择，并优选地在0.01至1MPa/min之间。

·以连续模式(图2)

在连续模式中，应当改变实验台：在浸渍腔室的上游应当增加发挥饱和器(7)作用的第二高压腔室。饱和器是用于使溶质-通常饱和地-溶解在流体相中的仪器。如果使用共溶剂(例如，乙醇)，那么应当给饱和器配备共溶剂供应线路(6)。在连续模式中，浸渍步骤包含下列的连续阶段：

A.将经预处理的聚合物基质引入高压釜类型的高压腔室(9)、即所谓的“浸渍腔室”中，并优选地将该聚合物基质置放在适合于接纳它的任何支座(4)上。

B.将数毫克至数克的活性成分放入饱和器(7)中。

C.然后向浸渍腔室和饱和器以受控的方式(小的增压率)供应CO₂并以受控的加热速度加热直至达到CO₂的超临界或亚临界液体条件，其中压力在5至20Mpa，温度在20℃至50℃之间。增压率根据聚合物基质的性质选择，并优选地对于浸渍腔室在0.01至1MPa/min之间。CO₂来自贮存器、例如桶或瓶(1)，并通过供应线路(2)被引导至所述腔室。

D.恒定的CO₂流穿过饱和器，在该饱和器中溶解活性成分。饱和器出口处的承载有活性成分的CO₂(“CO₂/活性成分”流)在这种情况下扫过浸渍腔室，在那里它与聚合物基质接触。CO₂的流量可以在数克/小时至1千克/小时之间变化。该步骤的持续时间在30分钟至5个小时之间变动。

E.如果使用共溶剂，应当给饱和器供应恒定的共溶剂流量30分钟至5小时，以1-15摩尔％的“共溶剂/CO₂”摩尔比。在饱和器的出口处，CO₂/共溶剂/活性成分的流在这种情况下穿过浸渍腔室，在那里它与聚合物基质接触。

F.如果使用共溶剂，则降压前的洗涤步骤通过使恒定流量的CO₂流穿过浸渍腔室来进行，该流量为数克/小时至1千克/小时，并持续1至5倍的通过时间。

G.然后，使浸渍腔室和饱和器在等温条件下分别通过降压线路5和8缓慢地降压。降压率根据聚合物基质的性质选择，并且对于浸渍腔室优选地在0.01至1MPa/min之间。

在上面所描述的方法中，可以将在阶段E使用的共溶剂可选地在所述腔室的压力上升之前、即在阶段C的开端引入高压腔室中。

最后，根据另一实施方案，可以将通过压力流体进行的预处理步骤在操作条件(压力、温度、流量、持续时间)与以分批模式或以连续模式进行的浸渍步骤相偶联，所述操作条件对于这两个步骤可以是相同的或不同的。这两个步骤的偶联需要饱和器的使用，并且实验装配与在图2中图解说明的相似。在这种情况下，将聚合物基质装载在浸渍腔室中，而将活性成分装载在饱和器中。

预处理步骤在浸渍腔室中如上面所描述的那样进行，以分批模式或以连续模式，绕开饱和器和避免降压步骤。在预处理持续时间结束时，可以开始浸渍步骤并且也是以分批模式或以连续模式进行。

以分批模式，向事先装载有活性成分并与浸渍腔室隔离的饱和器供应CO₂直至达到希望的压力和温度条件。该步骤可与预处理步骤平行地进行。

然后，使饱和器和浸渍腔室相连而持续30分钟至5小时的预定时间段。在使用共溶剂的情况下，需要降压步骤之前的洗涤步骤，如前文所述的。

用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的在超临界介质中的预处理方法是新颖的，该方法在于它包括具有受控动力学的第一增压阶段，该第一增压阶段与在超临界或亚临界介质中的处理阶段和也遵循受控动力学的降压阶段相偶联。在任何浸渍步骤之前，因此在任何药物存在之外实施的该新颖的预处理允许清洁聚合物植入物或假体，该清洁通过提取不希望的物质(残留的水、溶剂和单体...)并通过使其灭菌进行。可以避免对于某些植入物类别经常观察到的空泡化现象。该预处理确保了可重复的植入物或假体起始状态，因此允许导致受控的活性成分浸渍率。

Claims (11)

1.用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的处理方法，包括称为“预处理”的第一步骤，随之为以活性成分对预处理的聚合物植入物或假体进行“浸渍”的第二步骤，

该第一步骤包括：

-将聚合物植入物或假体引入高压腔室或高压釜(3)中，

-在增压率处于0.01-1MPa/min之间的、遵循受控动力学的增压和加热阶段中向该高压腔室供应CO₂，直至达到CO₂的超临界或亚临界液体条件，其中具有在5至20MPa之间的压力以及在20℃至50℃之间的温度，

-以分批模式或连续模式进行的聚合物植入物或假体与CO₂的接触阶段，该接触阶段包括：

--在分批模式中：使高压腔室或高压釜隔热持续从数分钟至一小时的一段时间，以及

--在连续模式中：使CO₂扫过高压腔室或高压釜持续从数分钟至1小时的一段时间，该CO₂的流量在从数克/小时至1千克/小时的流量范围内，以及

-在等温条件下，遵循受控动力学的降压阶段，其中，降压率在0.01-1MPa/min之间。

2.根据权利要求1的处理方法，其特征在于，在预处理的第一步骤期间，使该高压腔室的增压-降压循环重复1至5次。

3.根据权利要求1或2的处理方法，其特征在于，所述被称为“浸渍”的第二步骤以分批模式进行并且包括下列连续的阶段：

a)将经预处理的植入物或假体引入高压釜类型的高压腔室中，

b)将从数毫克至数克的活性成分置于所述腔室或高压釜中，

d)然后向该腔室按照小的增压率以受控的方式供应CO₂，并以受控的加热速度进行加热，直至达到CO₂的超临界或亚临界液体条件，其中具有在5至20MPa之间的压力和在20℃至50℃之间的温度，

e)使该高压腔室或高压釜隔热持续从30分钟至5小时的一段时间，

g)然后使该高压腔室或高压釜在等温条件下缓慢地降压。

4.根据权利要求3的处理方法，其特征在于：

-阶段d)之前存在阶段c)，在该阶段c)中将相对于CO₂的1-15摩尔％的共溶剂引入高压釜中，以及

-阶段g)之前存在阶段f)，在该阶段f)中这样执行洗涤步骤，即，使从数克/小时至1千克/小时的恒定流量的CO₂从浸渍腔室内通过并持续1至5倍的通过时间。

5.根据权利要求1或2的处理方法，其特征在于，所述被称为“浸渍”的第二步骤以连续模式进行并且包括下列阶段：

A.将经预处理的聚合物植入物或假体引入称为“浸渍腔室”的高压釜类型的高压腔室中，

B.将从数毫克至数克的活性成分置入饱和器中，

C.然后向该浸渍腔室和该饱和器按照小的增压率以受控的方式供应CO₂，并以受控的加热速度进行加热，直至达到CO₂的超临界或亚临界液体条件，其中具有在5至20MPa之间的压力和在20℃至50℃之间的温度，

D.使CO₂和活性成分的混合物穿过该浸渍腔室，在该浸渍腔室中该混合物与聚合物基质接触并持续从30分钟至5小时变动的一段时间，该CO₂的流量从数克/小时至1千克/小时变动，

G.然后使该浸渍腔室和该饱和器在等温条件下缓慢地降压。

6.根据权利要求5的处理方法，其特征在于，跟随阶段D的是：

·阶段E，其中将恒定流量的共溶剂以1-15摩尔％的共溶剂/CO₂摩尔比供应到饱和器并持续从30分钟至5小时的一段时间，使CO₂、共溶剂和活性成分的混合物穿过浸渍腔室，在该浸渍腔室中该混合物与聚合物基质接触，

·然后是阶段F，其中这样执行洗涤步骤，即，使从数克/小时至1千克/小时的恒定流量的CO₂从浸渍腔室中通过并且持续1至5倍的通过时间。

7.根据权利要求6的处理方法，其特征在于，该共溶剂为乙醇。

8.根据权利要求4的处理方法，其特征在于，该共溶剂为乙醇。

9.根据权利要求3的处理方法，其特征在于，所述活性成分选自：抗生素、类固醇或非类固醇抗炎药物、抗组胺药物、抗青光眼药物、抗疱疹药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗体、具有治疗活性的抗VEGF(血管内皮生长因子)。

10.根据权利要求5的处理方法，其特征在于，所述活性成分选自：抗生素、类固醇或非类固醇抗炎药物、抗组胺药物、抗青光眼药物、抗疱疹药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗体、具有治疗活性的抗VEGF(血管内皮生长因子)。

11.根据权利要求1或2的用于制备具有活性成分的受控释放的聚合物植入物或假体的处理方法，其特征在于，所述聚合物植入物或假体为眼内植入物或者柔性或刚性的角膜接触透镜。