CN104822279B - 缓减应激症状的人乳寡糖 - Google Patents

Abstract

包含选自6’‑唾液酸乳糖、乳酰‑N‑新四糖、乳酰‑N‑四糖、二唾液酸化乳酰‑N‑四糖、3’‑岩藻糖基乳糖和3’‑唾液酸乳糖的至少一种人乳寡糖的营养组合物。所述营养组合物用于减少有需要的个体中的压力的方法中。

Description

缓减应激症状的人乳寡糖

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年12月18日提交的美国临时申请号61/738,491的优先权和任何益处，所述申请的完整内容通过引用并入本文。

领域

本公开涉及用于减少有需要的个体中的应激的方法中使用的营养组合物。更具体地，所述营养组合物包含选自6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖、乳酰-N-四糖、二唾液酸化乳酰-N-四糖、3’-岩藻糖基乳糖和3’-唾液酸乳糖的至少一种人乳寡糖。

背景

婴儿、儿童和成人经常暴露于心理应激，诸如社会状况的变化(例如，改变日托提供者或学校、新家庭增加、离婚、丧失亲人、改变职业或失去工作)。当应激为极限时，长期暴露可导致反适应性生理和行为反应，诸如：焦虑或痛苦，对疼痛刺激的提高敏感性，抑郁，和受损神经元发育或神经元发挥功能。传统医学已集中于用药剂诸如选择性血清素摄取抑制剂治疗应激的严重症状，如抑郁症和焦虑症，但是这些治疗不适于减轻较温和形式应激的影响，因为这些化合物可导致许多不期望的副作用。甚至更重要地，药物干预可能不适合于在婴儿和儿童中使用，这是由于对神经元发育潜在的副作用。由于这些原因，需要非药物干预，所述非药物干预治疗、最小化应激的副作用，或充当药物治疗剂的辅助治疗。

人肠道菌群(microbiome)与其宿主共生存在，并且它可以对健康和疾病产生深远的影响(Nicholson, 2012)。这种复杂的微生物群落在从未消化的碳水化合物收获能量、促进宿主免疫系统的成熟且提供针对潜在病原体的定植抗性中发挥至关重要的作用(Clemente等，2012)。然而，在一些条件下，肠道菌群还可负面影响人健康。肠道菌群的组成的不期望的改变与过敏、乳糜泻疾病、胃癌、孤独症、肥胖症、厌食症、炎性肠病(IBD)和2型糖尿病相关(Clemente等，2012)。

尽管越来越多的证据表明肠道菌群的组成改变神经元发育和行为(Diaz Heijtz等，2011)，但关于膳食、肠道菌群以及中枢和外周神经系统之间的关系知之甚少。到目前为止，已经在动物模型中显示，某些益生菌的口服施用可以改变脑脂质组成(Wall等, 2012)、对肠疼痛的敏感性(Kamiya等，2006; Duncker等, 2011; McKernan等, 2010)和焦虑样行为(Desbonnet等, 2008)。然而，关于不易消化的膳食碳水化合物，诸如人乳寡糖，肠道菌群，和神经元发育和功能之间的相互作用几乎一无所知。

参考文献：

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概述

包含选自6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖、乳酰-N-四糖、二唾液酸化乳酰-N-四糖、3’-岩藻糖基乳糖和3’-唾液酸乳糖的至少一种人乳寡糖的营养组合物。所述营养组合物用于减少有需要的个体中的应激的方法中。

详述

定义

术语“蒸煮包装”和“蒸煮灭菌”在本文中可互换使用，且除非另外规定，是指如下常用操作：用营养液填充容器，最通常为金属罐或其他类似包装，然后使该填充有液体的包装经受必要的热灭菌步骤，以形成经灭菌、蒸煮包装的营养液产品。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“无菌包装”是指不依靠上述蒸煮包装步骤来制造包装产品，其中营养液和包装在填充之前分别进行灭菌，然后在灭菌或无菌处理条件下组合以形成经灭菌、无菌包装的营养液产品。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“脂肪”和“油”可互换用于指来源于植物或动物或由植物或动物加工的脂质物质。这些术语也包括合成脂质物质，只要这些合成物质适于口服给予人类。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“人乳寡糖”或“HMO”一般是指存在于人母乳中的许多复杂碳水化合物，其可呈酸性或中性形式，以及是指其前体。示例性非限制性人乳寡糖包括3'-唾液酸乳糖(3SL)、6'-唾液酸乳糖(6SL)、乳酰-N-新四糖 (LNnT)、乳酰-N-四糖(LNT)、二唾液酸化乳酰-N-四糖(DSLNT)、3’-岩藻糖基乳糖(3FL)和3’-唾液酸乳糖(3SL)和2’-岩藻糖基乳糖(2FL)。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“贮存稳定”是指营养产品，其经包装然后在18-24℃下储存至少3个月(包括约6个月至约24个月，并且也包括约12个月至约18个月)后保持商业稳定。

如本文中所使用，术语“营养制剂”或“营养组合物”可互换使用且除非另外规定，是指合成配方食品，包括营养液、营养粉、营养固体、营养半固体、营养半液体、营养补充剂和如本领域中已知的任何其他营养食品。营养粉可重构形成营养液，其中所有均适于人类口服食用。术语“营养制剂”或“营养组合物”不包括人母乳。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养液”是指呈即饮型液体形式、浓缩形式的营养产品，和通过在使用之前重构本文所述的营养粉所制得的营养液。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养粉”是指呈可流动或可舀取形式的营养产品，其可在食用之前用水或另一水性液体重构且包括喷雾干燥和干混/干掺的粉末。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养半固体”是指性质(诸如刚性)介于固体与液体之间的营养产品。一些半固体实例包括布丁、明胶和面团。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养半液体”是指性质(诸如流动性质)介于液体与固体之间的营养产品。一些半液体实例包括奶昔(thick shakes)和液体凝胶。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“婴儿”或“足月儿”是指12个月或12个月以下的人。如本文中所使用，术语“早产儿”是指在妊娠36周前出生的人。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“幼儿”是指大于一岁至高至三岁的人。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“儿童”是指大于三岁至高至十二岁的人。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“新生儿”是指自出生至高至四周龄的人。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“婴儿配方食品”或“合成婴儿配方食品”可互换使用且是指适于婴儿食用的液体、固体、半固体和半液体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“婴儿配方食品”或“合成婴儿配方食品”不包括人母乳。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“合成小儿配方食品”是指适于至多36个月龄(3岁)的婴儿或幼儿食用的液体、固体、半固体和半液体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“合成小儿营养配方食品”不包括人母乳。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“合成儿童配方食品”是指适合至多12岁的儿童食用的液体、固体、半固体和半液体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“合成儿童营养配方食品”不包括人母乳。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“早产儿配方食品”是指适于早产儿食用的液体和固体营养产品。

除非另外规定，如本文中所使用，术语“人乳强化剂”是指适于与母乳或早产儿配方食品或婴儿配方食品混合以供早产儿或足月儿食用的液体和固体营养产品。

除非另外规定，如本文中所使用，所有百分数、份数和比例均以总组合物的重量计。除非另外规定，所有此类重量在其关于所列成分时是指基于活性物水平且因此不包括可包括于市售物质中的溶剂或副产物。

如本文中所使用，数值范围意图包括该范围内的每一数目和数目的子集，无论是否特定地公开。此外，这些数值范围应视为对针对该范围内的任何数目或数目的子集的主张提供支持。例如，1至10的公开应视为支持2至8、3至7、5至6、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等范围。

除非另外规定或所提及的上下文相反地清楚暗示，所有对本公开数特征或限制的提及均应包括相应复数特征或限制，反之亦然。

除非另外规定或提及组合的上下文相反地清楚暗示，如本文中所使用，方法或过程步骤的所有组合均可以任何顺序进行。

γ氨基丁酸(GABA)和胍基丁胺两者均有助于减轻应激、焦虑、对疼痛刺激的超敏性，且改善心情、放松和冷静。GABA被认为通过其作为中枢神经系统的主要抑制性神经递质的作用而缓解焦虑，改善心情，降低经前综合征的症状，治疗注意力缺陷障碍，增加瘦肌肉质量，促进脂肪燃烧，稳定血压，和缓解疼痛。动物研究表明，胍基丁胺是推定的神经递质，其表现出镇痛、抗抑郁、抗焦虑和神经保护特性。这两种化合物均可以从食物吸收或由宿主细胞内源产生。

已经发现，GABA和胍基丁胺可以在通过饲喂特定人乳寡糖(HMO)而具有已经存在的肠道菌群的人的肠道中产生。如表1和2中显示且如实施例51中所述实施，取自母乳喂养的婴儿(BF)或配方食品喂养的婴儿(FF)且与乳酰-N-新四糖 (LNnT)或6’-唾液酸乳糖(6’SL) HMO孵育的粪便样品的厌氧发酵培养物显示相对于空白的GABA和胍基丁胺的急剧增加。该体外研究显示，所选HMO的消耗将通过人自身的肠道菌群在体内产生GABA和胍基丁胺。

表 1： 母乳喂养的婴儿中GABA和胍基丁胺的增加

^a 与空白相比，p ≤ 0.05且q < 0.10。

表 2： 配方食品喂养的婴儿中GABA和胍基丁胺的增加

^a 与空白相比，p ≤ 0.05且q < 0.10。

本公开提供包含选自6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖、乳酰-N-四糖、二唾液酸化乳酰-N-四糖、3’-岩藻糖基乳糖和3’-唾液酸乳糖的至少一种人乳寡糖的营养组合物，其用于减少有需要的个体中的应激的方法中。

不受特定理论所束缚，但据信，饲喂个体包含6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖、乳酰-N-四糖、二唾液酸化乳酰-N-四糖、3’-岩藻糖基乳糖或3’-唾液酸乳糖中的至少一种的营养组合物将导致肠道菌群消耗这些化合物且产生GABA、胍基丁胺或两者的大幅增加。GABA、胍基丁胺或两者将通过个体的肠道吸收至其血流中，然后穿过血-脑屏障。GABA、胍基丁胺或两者然后将减少个体中的应激。或者，GABA、胍基丁胺或两者可以不需要穿过血脑屏障即具有所需效果。

用于本公开的方法中的组合物中单独或组合包括的HMO的具体非限制性实例包括：6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖、乳酰-N-四糖、二唾液酸化乳酰-N-四糖、3’-岩藻糖基乳糖或3’-唾液酸乳糖。在一个实施方案中，减少有需要的个体中的应激的方法包括向所述个体施用包含选自6’-唾液酸乳糖和乳酰-N-新四糖的至少一种人乳寡糖的营养组合物。在另一个实施方案中，所述营养组合物包含乳酰-N-新四糖。在一个进一步实施方案中，所述营养组合物包含6’-唾液酸乳糖。

在一个实施方案中，所述营养组合物是液体，并且包含选自6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖、乳酰-N-四糖、二唾液酸化乳酰-N-四糖、3’-岩藻糖基乳糖和3’-唾液酸乳糖的至少一种人乳寡糖，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约10 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约5 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至小于约2 mg/mL，且包括约0.01mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至小于约2 mg/mL。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是液体，并且包含选自6’-唾液酸乳糖和乳酰-N-新四糖的至少一种人乳寡糖，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001mg/mL至约10 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约5 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至小于约2 mg/mL，且包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至小于约2 mg/mL。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是液体，并且包含6’-唾液酸乳糖，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约10 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约5 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至小于约2 mg/mL，且包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至小于约2 mg/mL。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是液体，并且包含乳酰-N-新四糖，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约10 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至约5 mg/mL，包括约0.001 mg/mL至小于约2 mg/mL，且包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL，包括约0.01 mg/mL至小于约2 mg/mL。

在一个实施方案中，所述营养组合物是粉末，并且包含选自6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖、乳酰-N-四糖、二唾液酸化乳酰-N-四糖、3’-岩藻糖基乳糖和3’-唾液酸乳糖的至少一种人乳寡糖，其量为以粉末的重量计约0.0005％至约5％，诸如约0.01％至约1％。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是粉末，并且包含选自6’-唾液酸乳糖和乳酰-N-新四糖的至少一种人乳寡糖，其量为以粉末的重量计约0.0005％至约5％，诸如约0.01％至约1％。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是粉末，并且包含6’-唾液酸乳糖，其量为以粉末的重量计约0.0005％至约5％，诸如约0.01％至约1％。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是粉末，并且包含乳酰-N-新四糖，其量为以粉末的重量计约0.0005％至约5％，诸如约0.01％至约1％。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是棒，并且包含选自6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖、乳酰-N-四糖、二唾液酸化乳酰-N-四糖、3’-岩藻糖基乳糖和3’-唾液酸乳糖的至少一种人乳寡糖，其量为以棒的重量计约0.0005％至约10％，诸如约0.01％至约5％。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是棒，并且包含选自6’-唾液酸乳糖和乳酰-N-新四糖的至少一种人乳寡糖，其量为以棒的重量计约0.0005％至约10％，诸如约0.01％至约5％。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是棒，并且包含6’-唾液酸乳糖，其量为以棒的重量计约0.0005％至约10％，诸如约0.01％至约5％。

在一个具体实施方案中，所述营养组合物是棒，并且包含乳酰-N-新四糖，其量为以棒的重量计约0.0005％至约10％，诸如约0.01％至约5％。

人乳寡糖(HMO)

人乳寡糖为人母乳主要组分之一，其平均含有每升10克中性寡糖和每升1克酸性寡糖。人乳寡糖的组成非常复杂且已知超过200种不同寡糖样结构。

HMO可单独或在一些实施方案中与其他免疫增强因子(例如长链多不饱和脂肪酸、抗氧化剂、核苷酸等)组合包括在营养组合物中。一种或多种HMO可自哺乳动物分泌的乳中分离或富集，所述哺乳动物包括但不限于：人类、牛、绵羊、猪或山羊物种。HMO也可经由微生物发酵、酶促方法、化学合成或其组合来产生。

除了上述HMO以外，本文公开的营养组合物可包括其他HMO，诸如：酸性寡糖、中性寡糖、n-乙酰葡糖基化寡糖和HMO前体。可个别地或组合包括在本公开组合物中的HMO的特定非限制性实例包括：唾液酸(即，游离唾液酸、脂质结合唾液酸、蛋白质结合唾液酸)；D-葡萄糖(Glc)；D-半乳糖(Gal)；N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)；L-岩藻糖(Fuc)；岩藻糖基寡糖(即，乳酰-N-岩藻五糖I；乳酰-N-岩藻五糖II；2'-岩藻糖基乳糖；3'-岩藻糖基乳糖；乳酰-N-岩藻五糖III；乳酰-N-二岩藻六糖I；和乳酰二岩藻四糖)；非岩藻糖基化、非唾液酸化寡糖(即，乳酰-N-四糖和乳酰-N-新四糖)；唾液酸寡糖 (即，3'-唾液酸-3-岩藻糖基乳糖；二唾液酸单岩藻糖基乳酰-N-新六糖；单岩藻糖基单唾液酸乳酰-N-八糖(唾液酸Lea)；唾液酸乳酰-N-岩藻六糖II；二唾液酸乳酰-N-岩藻五糖II；单岩藻糖基二唾液酸乳酰-N-四糖)；和唾液酸岩藻糖基寡糖(即，2'-唾液酸乳糖；2-唾液酸乳糖胺；3'-唾液酸乳糖；3'-唾液酸乳糖胺；6'-唾液酸乳糖；6'-唾液酸乳糖胺；唾液酸乳酰-N-新四糖c；单唾液酸乳酰-N-六糖；二唾液酸乳酰-N-六糖I；单唾液酸乳酰-N-新六糖I；单唾液酸乳酰-N-新六糖II；二唾液酸乳酰-N-新六糖；二唾液酸乳酰-N-四糖；二唾液酸乳酰-N-六糖II；唾液酸乳酰-N-四糖a；二唾液酸乳酰-N-六糖 I；和唾液酸乳酰-N-四糖b)。还原端的葡萄糖(Glc)经N-乙酰葡糖胺置换的变体(例如，2'-岩藻糖基-N-乙酰葡糖胺(2'-FLNac)为此类2'-岩藻糖基乳糖的变体)也适用。这些HMO更全面地描述于美国专利申请号2009/0098240中，其全文通过引用并入本文中。可包括在本公开组合物中的HMO的其他适合实例包括乳酰-N-岩藻五糖V、乳酰-N-六糖、对-乳酰-N-六糖、乳酰-N-新六糖、对-乳酰-N-新六糖、单岩藻糖基乳酰-N-六糖II、异构岩藻糖基化乳酰-N-六糖(1)、异构岩藻糖基化乳酰-N-六糖(3)、异构岩藻糖基化乳酰-N-六糖(2)、二岩藻糖基-对-乳酰-N-新六糖、二岩藻糖基-对-乳酰-N-六糖、二岩藻糖基乳酰-N-六糖、乳酰-N-新八糖、对-乳酰-N-八糖、异-乳酰-N-八糖、乳酰-N-八糖、单岩藻糖基乳酰-新八糖、单岩藻糖基乳酰-N-八糖、二岩藻糖基乳酰-N-八糖I、二岩藻糖基乳酰-N-八糖II、二岩藻糖基乳酰-N-新八糖II、二岩藻糖基乳酰-N-新八糖I、乳酰-N-十糖、三岩藻糖基乳酰-N-新八糖、三岩藻糖基乳酰-N-八糖、三岩藻糖基-异-乳酰-N-八糖、乳酰-N-二岩藻-六糖II、唾液酸-乳酰-N-四糖a、唾液酸-乳酰-N-四糖b、唾液酸-乳酰-N-四糖c、唾液酸-岩藻糖基-乳酰-N-四糖I、唾液酸-岩藻糖基-乳酰-N-四糖II和二唾液酸-乳酰-N-四糖及其组合。尤其适合的营养组合物包括以下HMO或HMO前体中的至少一种：唾液酸(SA)；3'-唾液酸乳糖(3'SL)；6'-唾液酸乳糖(6'SL)；2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)；3'-岩藻糖基乳糖(3'FL)；乳酰-N-四糖和乳酰-N-新四糖(LNnT)，且尤其6'SL与3'SL的组合；3'FL与SA的组合；2'FL与3'FL的组合；2'FL、3'SL与6'SL的组合；3'SL、3'FL与LNnT的组合；以及6'SL、2'FL与LNnT的组合。

其他示例性组合包括：SA、3’SL、6’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；3’SL、6’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；SA、6’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；SA、3’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；SA、3’SL、6’SL、2’FL、和LNnT；SA、3’SL、6’SL、3’FL、和LNnT；SA、3’SL、6’SL、3’FL、和2’FL；SA 和3’SL；SA 和6’SL；SA和2’FL；SA 和LNnT；SA、3’SL、和6’SL；SA、3’SL 和3’FL；SA、3’SL 和2’FL；SA、3’SL 和LNnT；SA、6’SL 和3’FL；SA、6’SL、和2’FL；SA、6’SL、和LNnT；SA、3’FL、和2’FL；SA、3’FL、和LNnT；SA、2’FL、和LNnT；SA、3’SL、6’SL、和3’FL；SA、3’SL、6’SL 和2’FL；SA、3’SL、6’SL、和LNnT；SA、3’SL、3’FL、和2’FL；SA、3’SL、3’FL、和LNnT；SA、3’SL、2’FL、和LNnT；SA、6’SL、3’FL、和2’FL；SA、6’SL、2’FL、和LNnT；SA、6’SL、3’FL、和LNnT；SA、3’FL、2’FL、和LNnT；SA、6’SL、2’FL、和LNnT；SA、3’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；SA、6’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；SA、3’SL、6’SL、3’FL、和LNnT；SA、3’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；SA、3’SL、6’SL、2’FL、和LNnT；3’SL、6’SL、3’FL、和2’FL；3’SL、6’SL、2’FL、和LNnT；3’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；3’SL、6’SL、3’FL、和LNnT；3’SL、6’SL、和3’FL；3’SL、3’FL、和2’FL；3’SL、2’FL、和LNnT；3’SL、6’SL、和2’FL；3’SL、6’SL、和LNnT；3’SL 和3’FL；3’SL 和2’FL；3’SL 和LNnT；6’SL 和3’FL；6’SL 和2’FL；6’SL 和LNnT；6’SL、3’FL、和LNnT；6’SL、3’FL、2’FL、和LNnT；3’FL、2’FL、和LNnT；3’FL 和LNnT；和2’FL 和LNnT。

长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)

除上述HMO外，营养组合物可包括LCPUFA。LCPUFA包括在营养组合物中以提供营养支持，以及减少氧化应激和增强肠道上皮及相关免疫细胞群体的生长和功能发育。在一些实施方案中，营养组合物包括一种或多种HMO与一种或多种LCPUFA的组合以使得该组合物向最终使用者提供协同益处，如调节抗病毒免疫反应和阻抑炎症的协同益处。在一些实施方案中，与LCPUFA组合使用以提供协同作用的HMO或HMO为酸性 HMO。

用于营养组合物中的示例性LCPUFA包括例如ω-3 LCPUFA和ω-6 LCPUFA。特定LCPUFA包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、花生四烯酸(ARA)、亚油酸、亚麻酸(α亚麻酸)和γ-亚麻酸，其源自油源(诸如植物油、海洋浮游生物、真菌油和鱼油)。在一个具体实施方案中，LCPUFA来源于鱼油，诸如鲱鱼(menhaden)、鲑鱼、鲚鱼、鳕鱼、大比目鱼、鲔鱼或青鱼(herring)油。与HMO一起用于营养组合物中的尤其优选的LCPUFA包括DHA、ARA、EPA、DPA及其组合。

为了减少营养组合物中高剂量LCPUFA的潜在副作用，LCPUFA的含量优选不超过营养组合物中总脂肪含量的3重量%，包括低于总脂肪含量的2重量%，且包括低于总脂肪含量的1重量%。

LCPUFA可以游离脂肪酸形式、甘油三酯形式、甘油二酯形式、甘油单酯形式、磷脂形式、酯化形式或以上述中一种或多种的混合物形式提供，优选以甘油三酯形式提供。

营养组合物可包含总浓度为约0.01 mM至约10 mM且包括约0.01 mM至约1 mM的LCPUFA。或者，营养组合物可包含总浓度为约0.001 g/L至约1 g/L的LCPUFA。

在一个实施方案中，营养组合物包括浓度为约100至约425 mg/L或每100 kcals约12至约53 mg的总长链ω-6 脂肪酸和/或另外包括浓度为约40至约185 mg/L或每100kcals约5至约23 mg的总长链ω-3 脂肪酸。在一个具体实施方案中，营养组合物中长链ω-6 脂肪酸与长链ω-3 脂肪酸的比例在约2:1至约3:1的范围内，优选约2.5:1。

在一个具体实施方案中，营养组合物包括浓度为约0.025 mg/mL至约0.130 mg/mL或每100 kcals约3至约16 mg的DHA。在另一实施方案中，营养组合物包括浓度为约0.080mg/mL至约0.250 mg/mL或每100 kcals约10至约31 mg的ARA。在又一实施方案中，营养组合物包括使得DHA与ARA的比例在约1:4至约1:2的范围内的DHA与ARA的组合。

抗氧化剂

另外，营养组合物可包含一种或多种抗氧化剂与HMO的组合(且还任选包含LCPUFA和/或核苷酸)以提供营养支持，以及减少氧化应激。在一些实施方案中，营养组合物包括HMO与抗氧化剂的组合以使得该组合物向最终使用者提供协同益处，如调节抗病毒免疫反应和阻抑炎症的协同益处。在一些实施方案中，一种或多种HMO与类胡萝卜素(且尤其是叶黄素、β-胡萝卜素、玉米黄素和/或番茄红素)组合使用以提供协同作用。

可包括适于口服给予的任何抗氧化剂以用于本公开的营养组合物中，包括例如维生素A、维生素E、维生素C、视黄醇、生育酚和类胡萝卜素(包括例如叶黄素、β-胡萝卜素、玉米黄素和番茄红素及其组合)。

用于营养组合物中的抗氧化剂可与单独HMO一起使用或与HMO和LCPUFA和/或核苷酸的组合一起使用。在一个实施方案中，用于营养组合物中的抗氧化剂包括类胡萝卜素。在一个实施方案中，类胡萝卜素是叶黄素、番茄红素、玉米黄素和/或β-胡萝卜素。如本文所选和所定义的含有这些组合的营养组合物可用于调节早产儿和足月儿的炎症和/或C反应性蛋白的水平。

营养组合物可包含叶黄素、番茄红素、玉米黄素和β-胡萝卜素中的至少一种以提供类胡萝卜素总量为约0.001 µg/mL至约10 µg/mL。在一个实施方案中，营养组合物可包含叶黄素的量约0.001 µg/mL至约10 µg/mL，包括约0.044 µg/mL至约5 µg/mL，且包括约0.001 µg/mL至约5 µg/mL，包括约0.001 µg/mL至约0.0190 µg/mL，包括约0.001 µg/mL至约0.0140 µg/L叶黄素。在另一个实施方案中，营养组合物包含约0.001 µg/mL至约10 µg/mL，包括约0.0185 µg/mL至约5 µg/mL，且包括约0.001 µg/mL至约5 µg/mL，包括约0.001 µg/mL至约0.0130 µg/mL，包括约0.001 µg/mL至约0.0075 µg/mL番茄红素。在另一个实施方案中，营养组合物包含约0.001 µg/mL至约10 µg/mL，包括约0.034 µg/mL至约5 µg/mL，包括约1 µg/mL至约5 µg/mL，包括约0.001 µg/mL至约0.025 µg/mL，包括约0.001 µg/mL至约0.011 µg/mL β-胡萝卜素。这些量的β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄素和番茄红素的任何组合可包括在营养组合物中。其他类胡萝卜素可任选包括在营养组合物中。营养组合物中所包括的类胡萝卜素的任一种或全部可来自天然来源，或经人工合成。

所选组合中的每一类胡萝卜素可获自用于营养组合物中的任何已知或另外适合的物质来源，且每一个可个别地或一起提供，或以任何组合提供，且来自许多来源，包括来源如含有其他维生素或矿物质与如本文所述的一种或多种类胡萝卜素组合的多种维生素预混物。叶黄素、番茄红素、β-胡萝卜素或其组合的一些适合来源的非限制性实例包括LycoVit® 番茄红素(购自BASF，Mount Olive，NJ)、呈油、粉末或珠形式的Lyc-O-Mato®番茄萃取物(购自LycoRed Corp.，Orange，NJ)、β-胡萝卜素、叶黄素或番茄红素(购自DSMNutritional Products，Parsippany，NJ)、FloraGLO® 叶黄素(购自Kemin Health，DesMoines，IA)、Xangold® 天然叶黄素酯(购自Cognis，Cincinnati，OH)和Lucarotin® β-胡萝卜素(购自BASF，Mount Olive，N.J)。

核苷酸

除HMO外，营养组合物可另外包含选自核苷、嘌呤碱基、嘧啶碱基、核糖和脱氧核糖的核苷酸和/或核苷酸前体。该核苷酸可呈单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐形式。核苷酸可为核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。核苷酸可为单体、二聚或聚合(包括 RNA和DNA)核苷酸。核苷酸可以游离酸形式或以盐(优选为单钠盐)形式存在于营养组合物中。在一些实施方案中，营养组合物包括HMO与核苷酸的组合以使得该组合物向最终使用者提供协同益处，诸如调节抗病毒免疫反应和阻抑炎症和/或改善肠道障壁完整性的协同益处。

核苷酸并入本公开的营养组合物中可改善肠道障壁完整性和/或成熟度，其有益于肠道菌群发育不足并因此肠道障壁成熟较慢的早产儿和足月儿。

适合用于营养组合物中的核苷酸和/或核苷包括以下一种或多种：5'-单磷酸胞苷、5'-单磷酸尿苷、5'-单磷酸腺苷、5'-1-单磷酸鸟苷和/或5'-单磷酸肌苷，诸如5'-单磷酸胞苷、5'-单磷酸尿苷、5'-单磷酸腺苷、5'-单磷酸鸟苷和5'-单磷酸肌苷。

核苷酸以至少约5 mg/L，包括至少约10 mg/L，包括约10 mg/L至约200 mg/L，包括约42 mg/L至约102 mg/L，且包括至少约72 mg/L营养产品的核苷酸总量存在于营养组合物中。

在一个具体实施方案中，当营养组合物为营养粉时，核苷酸存在的水平可为至少约0.007%，包括约0.0078%至约0.1556%，且包括约0.056%(以营养粉的重量计)，或每100 克营养粉至少约0.007克，包括约0.0078克至约0.1556克，且包括约0.056克核苷酸。

在另一具体实施方案中，当营养组合物为即食型营养液时，核苷酸存在的水平为至少约0.001%，包括约0.001%至约0.0197%，且包括约0.0071%(以营养液的重量计)，或每100克即食型营养液至少约0.001克，包括约0.001克至约0.0197克，且包括约0.0071克核苷酸。

在另一具体实施方案中，当营养组合物为浓缩营养液时，核苷酸存在的水平为至少约0.0019%，包括约0.0019%至约0.0382%，且包括约0.0138%(以营养液的重量计)，或每100克浓缩营养液至少约0.0019克，包括约0.0019克至约0.0382克，且包括约0.0138克核苷酸。

宏量营养素

营养组合物可调配成包括蛋白质、脂肪和碳水化合物中的至少一种。在许多实施方案中，营养组合物将含有一种或多种HMO，且包含脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种。

尽管脂肪、蛋白质和碳水化合物的总浓度或量可视产品类型(即，人乳强化剂、早产儿配方食品、婴儿配方食品等)、产品形式(即，营养固体、粉末、即食型液体、浓缩液体或营养棒)和所欲使用者的目标膳食需求而变化，但这些浓度或量最通常在以下实施范围之一内，包括如本文所述的任何其他基本脂肪、蛋白质和/或碳水化合物成分。

对于液体配方食品，以重量计，碳水化合物浓度最通常在约5%至约40%的范围内，包括约7%至约30%，包括约10%至约25%；以重量计，脂肪浓度最通常在约1%至约30%的范围内，包括约2%至约15%，且也包括约3%至约10%；和以重量计，蛋白质浓度最通常在约0.5%至约30%的范围内，包括约1%至约15%，且也包括约2%至约10%。

对于液体人乳强化剂产品，以人乳强化剂的重量计，碳水化合物浓度最通常在约10%至约75%的范围内，包括约10%至约50%，包括约20%至约40%；以人乳强化剂的重量计，脂肪浓度最通常在约10%至约40%的范围内，包括约15%至约37%，且也包括约18%至约30%；以及以人乳强化剂的重量计，蛋白质浓度最通常在约5%至约40%的范围内，包括约10%至约30%，且也包括约15%至约25%。

本文所述的任一液体营养组合物中碳水化合物、脂肪和/或蛋白质的量也可如下表中所示以除占液体营养组合物总卡路里的百分数外的方式或其替代方式来表征。用于本公开方法中的液体营养组合物的这些宏量营养素最通常以下表中所述的任一热量范围(实施方案A-F)调配(在每一数值前加上术语“约”)。

在一个具体实施方案中，液体婴儿配方食品(即食型和浓缩液体二者)包括如下那些实施方案，其中蛋白质组分可占配方食品热量含量的约7.5%至约25%；碳水化合物组分可占婴儿配方食品总热量含量的约35%至约50%；且脂肪组分可占婴儿配方食品总热量含量的约30%至约60%。这些范围仅作为实例提供，且不欲加以限制。其他适合的范围如下表中所示(在每一数值前加上术语“约”)。

当营养产品为粉状成人、儿童、幼儿、新生儿、小儿、早产儿或足月儿配方食品时，以早产儿或足月儿配方食品的重量计，蛋白质组分存在的量为约5%至约35%，包括约8%至约12%，且包括约10%至约12%；以早产儿或足月儿配方食品的重量计，脂肪组分存在的量为约10%至约35%，包括约25%至约30%，且包括约26%至约28%；和以早产儿或足月儿配方食品的重量计，碳水化合物组分存在的量为约30%至约85%，包括约45%至约60%，包括约50%至约55%。

对于粉状人乳强化剂，以人乳强化剂的重量计，蛋白质组分存在的量为约1%至约55%，包括约10%至约50%，且包括约10%至约30%；以人乳强化剂的重量计，脂肪组分存在的量为约1%至约30%，包括约1%至约25%，且包括约1%至约20%；和以人乳强化剂的重量计，碳水化合物组分存在的量为约15%至约75%，包括约15%至约60%，包括约20%至约50%。

用于本公开的方法中粉状营养组合物中脂肪、碳水化合物和蛋白质的总量或浓度可显著视所选组合物和所欲使用者的膳食或医学需求而变化。下文阐述宏量营养素浓度的其他适合实例。在此情形下，总量或浓度是指粉状产品中的所有脂肪、碳水化合物和蛋白质来源。对于粉状营养组合物，此类总量或浓度最通常且优选以下表中所述的任一体现范围来调配(在每一数值前加上术语“约”)。

当所述营养产品是营养棒时，以营养棒的重量计，蛋白质组分存在的量为约5％至约45％，包括约15％至约35％，且包括约20％至约30％；以营养棒的重量计，脂肪组分存在的量为约2％至约25％，包括约5％至约20％，且包括约10％至约15％；且以营养棒的重量计，碳水化合物组分存在的量为约2％至约25％，包括约5％至约20％，包括约5％至约15％。

脂肪

用于本公开的方法中的营养组合物可包含一种或多种脂肪来源。适合用于本文中的其他脂肪来源包括适合用于口服营养产品中且与此类产品的基本要素和特点相容的任何脂肪或脂肪来源。例如，在一个具体实施方案中，其他脂肪来源于长链多不饱和脂肪酸和/或短链脂肪酸。

适合用于本文所述的营养产品中的脂肪或其来源的其他非限制性实例包括椰子油、分馏椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、油酸(EMERSOL 6313OLEIC ACID，Cognis Oleochemicals，Malaysia)、MCT油(中链甘油三酯)、向日葵油、高油酸向日葵油、棕榈和棕榈仁油、棕榈油精( palm olein)、菜籽油、海洋油(marine oils)、鱼油、真菌油、海藻油、棉籽油及其组合。

蛋白质

用于本公开的方法中的营养组合物可进一步包含蛋白质。适合用于口服营养组合物且与此类产品的基本要素和特点相容的任何蛋白质来源适合用于营养组合物中。

适合用于营养产品中的蛋白质或其来源的非限制性实例包括水解、部分水解或非水解蛋白质或蛋白质来源，其可来源于任何已知或另外适合的来源，例如乳(例如，酪蛋白、乳清)、动物(例如，肉、鱼)、谷类(例如，稻、玉米)、植物(例如，大豆)或其组合。此类蛋白质的非限制性实例包括乳蛋白分离物、如本文所述的乳蛋白浓缩物、酪蛋白分离物、高度水解酪蛋白、乳清蛋白、酪蛋白钠或酪蛋白钙、全牛乳、部分或完全脱脂乳、大豆蛋白分离物、大豆蛋白浓缩物等。在一个具体实施方案中，营养组合物包括来源于人和/或牛来源的乳蛋白的蛋白质来源。

碳水化合物

用于本公开的方法中的营养产品可进一步任选包含适合用于口服营养产品中且与此类产品的基本要素和特点相容的任何碳水化合物。

适合用于本文所述的营养产品中的碳水化合物或其来源的非限制性实例可包括麦芽糊精、水解或改质淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、来源于稻的碳水化合物、来源于豌豆的碳水化合物、来源于马铃薯的碳水化合物、木薯、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、蜂蜜、糖醇(例如，麦芽糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇)、人造甜味剂(例如，蔗糖素、乙酰磺胺酸钾、甜菊)及其组合。尤其所需的碳水化合物为低右旋糖当量(DE)麦芽糊精。

其他任选的成分

用于本公开的方法中的营养组合物可进一步包含其他任选的组分，其可改变产品的物理、化学、美观或加工特征或当用于目标群体时充当药物或其他营养组分。许多这些任选的成分为已知的或另外适合用于医学食物或其他营养产品或药物剂型中且也可用于本文的组合物中，条件是此类任选的成分对于口服给予为安全的且与所选产品形式中的基本和其他成分相容。

此类任选的成分的非限制性实例包括防腐剂、乳化剂、缓冲剂、果寡糖、半乳寡糖、聚右旋糖(polydextrose)和其他益生元(prebiotics)(例如，其他中性或酸性HMO、菊粉、低聚果糖、葡聚糖、果胶水解产物和树胶)、益生菌(probiotics)(例如，动物双歧杆菌乳酸亚种(B. animalis subsp. lactis)BB-12、乳酸双歧杆菌(B. lactis) HN019、乳酸双歧杆菌(B. lactis) Bi07、鼠李糖乳杆菌(L. rhamnosus)GG、鼠李糖乳杆菌HN001、嗜酸乳杆菌(L. acidophilus) LA-5、嗜酸乳杆菌NCFM、发酵乳杆菌(L. fermentum) CECT5716、长双歧杆菌(B. longum) BB536、长双歧杆菌AH1205、长双歧杆菌AH1206、短双歧杆菌(B. breve) M-16V、罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)ATCC 55730、罗伊氏乳杆菌ATCC PTA-6485、罗伊氏乳杆菌DSM 17938)、postbiotics(益生菌的代谢物)、长链多不饱和脂肪酸(DHA、ARA、DPA、EPA等)、核苷酸、抗氧化剂/抗炎化合物包括生育酚、类胡萝卜素、抗坏血酸/维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、多酚(例如，姜黄素)、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶(甜瓜)、人和/或牛来源的乳蛋白、大豆蛋白、豌豆蛋白、人和/或牛来源的其他生物活性因子(例如，生长激素、细胞因子、TFG-β)、三丁酸甘油酯或其他含有SCFA的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、人乳来源的脂质、游离氨基酸或肽(例如，HMB、精氨酸、亮氨酸和/或谷氨酰胺)、乳糖、其他水溶性和脂溶性维生素、矿物质和微量元素、药物活性剂、如本文所述的其他营养物、着色剂、调味剂、增稠剂和稳定剂、乳化剂、润滑剂等。

营养组合物可进一步包含甜味剂，优选包括至少一种糖醇，如麦芽糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醋、异麦芽酮糖醇(isolmalt)和乳糖醇，且也优选包括至少一种人造或高效力甜味剂，如乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、蔗糖素、糖精、甜菊和塔格糖。这些甜味剂，尤其是糖醇与人造甜味剂的组合，尤其用于调配具有所需有利特性(profile)的本公开液体饮料实施方案。这些甜味剂组合尤其有效掩蔽有时与液体饮料中添加植物蛋白相关的不当味道。以营养产品的重量计，营养产品中任选的糖醇浓度的范围可为至少0.01%，包括约0.1%至约10%，且也包括约1%至约6%。以营养产品的重量计，任选的人造甜味剂浓度的范围可为约0.01%，包括约0.05%至约5%，也包括约0.1%至约1.0%。

流动剂或防结块剂可包括于如本文所述的营养组合物中以延缓粉末随时间凝块或结块并使得粉末实施方案容易自其容器流出。已知或另外适合用于营养粉或产品形式中的任何已知流动剂或防结块剂适用于本文，其非限制性实例包括磷酸三钙、硅酸盐及其组合。营养组合物中流动剂或防结块剂的浓度视产品形式、其他所选成分、所需流动性质等而变化，但以营养组合物的重量计，最通常在约0.1%至约4%的范围内，包括约0.5%至约2%。

稳定剂也可包括于营养组合物中。已知或另外适合用于营养组合物中的任何稳定剂也适用于本文，其一些非限制性实例包括胶，诸如黄胞胶(xanthan gum)。以营养组合物的重量计，稳定剂可占约0.1%至约5.0%，包括约0.5%至约3%，包括约0.7%至约1.5%。

营养组合物可进一步包含各种其他维生素或相关营养物中的任一种，其非限制性实例包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、吡哆醇、维生素B₁₂、类胡萝卜素(例如，β-胡萝卜素、玉米黄素、叶黄素、番茄红素)、烟酸、叶酸、泛酸、生物素、维生素C、胆碱、肌醇、其盐和衍生物及其组合。

营养组合物可进一步包含各种其他另外矿物质中的任一种，其非限制性实例包括钙、磷、镁、铁、锌、锰、铜、钠、钾、钼、铬、氯化物及其组合。

制造方法

用于本公开的方法中的营养组合物可通过用于制备所选产品固体或液体形式的任何已知或另外有效制造技术来制备。已知用于任何给定产品形式(诸如营养液、营养粉或营养棒)的许多此类技术且其可容易由本领域普通技术人员应用于本文所述的营养组合物。

因此，用于本公开的方法中的营养组合物可通过各种已知或另外有效调配或制造方法中的任一种来制备。在一种适合的制造方法中，例如制备至少三种个别的浆料，包括脂肪包蛋白质(protein-in-fat，PIF)浆料、碳水化合物-矿物质(CHO-MIN)浆料和水包蛋白质(protein-in-water，PIW)浆料。PIF浆料通过加热和混合油(例如，菜籽油、玉米油等)，然后在持续加热和搅拌下添加乳化剂(例如，卵磷脂)、脂溶性维生素和一部分总蛋白质(例如，乳蛋白浓缩物等)来形成。CHO-MIN浆料通过在加热搅拌下将以下添加至水中来形成：矿物质(例如，柠檬酸钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钠等)、痕量和超痕量矿物质(TM/UTM预混物)、增稠剂或悬浮剂(例如微晶粉末纤维素、结冷胶、角叉菜胶)。所得的CHO-MIN浆料在持续加热和搅拌下保持 10分钟，然后添加其他矿物质(例如，氯化钾、碳酸镁、碘化钾等)和/或碳水化合物(例如，HMO、果寡糖、蔗糖、玉米糖浆等)。然后PIW浆料通过在加热和搅拌下与其余蛋白质(若存在)混合来形成。

然后将得到的浆料在加热搅拌下掺合在一起并将pH调至6.6-7.0，随后对组合物进行高温短时(HTST)处理，在此期间将组合物热处理、乳化和均质化，然后使其冷却。添加水溶性维生素和抗坏血酸，必要时将pH调至所需范围，添加调味剂，并添加水以达到所需的总固体水平。接着无菌包装组合物以形成无菌包装的营养乳液。然后可进一步稀释、热处理和包装该乳液以形成即食型或浓缩液体，或可将其热处理并随后加工和包装成可重构粉末，例如喷雾干燥、干混、聚结粉末。

营养固体诸如喷雾干燥的营养粉或干混的营养粉可通过适于制备和调配营养粉的任何已知或另外有效技术的集合来制备。

例如，当营养粉为喷雾干燥的营养粉时，喷雾干燥步骤可同样包括已知或另外适合用于制造营养粉的任何喷雾干燥技术。已知许多不同喷雾干燥方法和技术用于营养领域，其全部均适合用于制造本文的喷雾干燥的营养粉。

一种制备喷雾干燥的营养粉的方法包括形成和均质化预先消化的脂肪和任选蛋白质、碳水化合物和其他脂肪来源的水性浆料或液体，然后喷雾干燥该浆料或液体以产生喷雾干燥的营养粉。该方法可进一步包括喷雾干燥、干混或另外向喷雾干燥的营养粉中添加其他营养成分(包括本文所述的任一种或多种成分)的步骤。

所述营养组合物可以呈棒的形式。在一个合适的制备过程中，例如，将红花油、卵磷脂、甘油、水和调味剂添加至混合器中。将干燥粉末成分和维生素矿物质预混物添加至混合器中且混合1分钟。将玉米糖浆(加热至95-105℉)添加至混合器中且混合2分钟。将大豆脆片和棉花糖bits添加至混合器中且混合2分钟。将冷冻巧克力滴添加至混合器中且混合1分钟。所述混合物形成为棒。施加包衣(预热至95-100 ℉)。许多不同的成分和混合程序可用于制备营养棒。

其他适合用于制备营养产品的方法例如描述于美国专利号6,365,218(Borschel等)、美国专利6,589,576 (Borschel等)、美国专利号6,306,908(Carlson等)、美国专利申请20030118703 A1 (Nguyen等)中，其描述在其据此一致的程度上通过引用并入本文中。

产品形式

用于本公开的方法中的组合物可以任何已知或另外适合的口服产品形式调配和给予。任何固体、液体、半固体、半液体或粉末产品形式(包括其组合或变体)适于本文使用，条件为这些形式允许安全和有效地将如本文又定义的成分口服递送至个体。

用于本公开的方法中的营养组合物适宜调配成膳食产品形式，其在本文中定义为呈产品形式的包含本公开成分的那些实施方案：又含有脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种，且优选还含有维生素、矿物质或其组合。

营养组合物可调配成含有足够种类和量的营养物以提供营养的唯一、主要或补充来源，或提供用于患有特定疾病状态的个体的特定营养产品或如下文所述的目标营养益处。

可以适合于根据本公开使用的特定产品的一些示例性、非限制性的实例包括早产儿配方食品、足月儿配方食品、人乳强化剂、小儿配方食品、成人营养配方食品、老年人营养配方食品、医疗配方食品、老年营养配方食品、糖尿病营养配方食品、营养棒等。

营养液

营养液包括浓缩和即食型营养液。这些营养液最通常调配成悬浮液或乳液，尽管其他液体形式也在本公开的范围内。

适合使用的营养乳液可以是包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的水性乳液。这些乳液一般在约1℃至约25℃下为可流动或可饮用液体且通常呈水包油、油包水或复杂水性乳液形式，但此类乳液最通常呈具有连续水相和不连续油相的水包油乳液形式。

营养乳液可为且通常为贮存稳定的。营养乳液通常含有以营养乳液的重量计至多95重量%水，包括约50%至95%，也包括约60%至约90%，且也包括约70%至约85%水。营养乳液可具有各种产品密度，但最通常密度大于1.03 g/mL，包括大于1.04 g/mL，包括大于1.055 g/mL，包括约1.06 g/ml至约1.12 g/mL，且也包括约1.085 g/ml至约1.10 g/mL。

营养乳液可具有适合最终使用者的营养需求的热量密度，尽管在大多数情况下，乳液一般包含至少19 kcal/fl oz (660 kcal/升)，更通常为约20 kcal/fl oz (675-680kcal/升)至约25 kcal/fl oz (820 kcal/升)，甚至更通常为约20 kcal/fl oz (675-680kcal/升)至约24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升)。一般，22-24 kcal/fl oz配方食品更常用于早产儿或低出生体重婴儿(low birth weight infants)，且20-21 kcal/fl oz (675-680 至700 kcal/升)配方食品更常用于足月儿。在一些实施方案中，乳液的热量密度可为约50-100 kcal/升至约660 kcal/升，包括约150 kcal/升至约500 kcal/升。在一些具体实施方案中，乳液的热量密度可为25或50或75或100 kcal/升。

营养乳液的pH值可在约3.5至约8的范围内，但最宜在约4.5至约7.5的范围内，包括约5.5至约7.3，包括约6.2至约7.2。

尽管营养乳液的食用份量(serving size)可视许多变量而变化，但典型食用份量一般为至少 1 mL，或甚至至少2 mL，或甚至至少5 mL，或甚至至少10 mL，或甚至至少25mL，包括在1 mL至约300 mL的范围内，包括约4 mL至约250 mL，且包括约10 mL至约240 mL。

营养固体

营养固体可呈任何固体形式，但通常呈可流动或实质上可流动微粒组合物或至少微粒组合物形式。尤其适合的营养固体产品形式包括喷雾干燥、聚结和/或干掺的粉末组合物。所述组合物可轻易用勺或类似其他装置舀取和测量，且可轻易由欲使用者用适合的水性液体(通常为水)重构，以形成供立即口服或肠道使用的营养组合物。在此情形下，“立即”使用一般意指在约48小时内，最通常在约24小时内，优选在重构后立刻。

营养粉可在使用之前用水重构至具有适合最终使用者的营养需求的热量密度，尽管在大多数情况下所述粉末用水重构形成包含至少19 kcal/fl oz (660 kcal/升)，更通常为约20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升)至约25 kcal/fl oz (820 kcal/升)，甚至更通常为约20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升)至约24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升)的组合物。一般，22-24 kcal/fl oz配方食品更常用于早产儿或低出生体重婴儿，且 20-21kcal/fl oz (675-680至700 kcal/升)配方食品更常用于足月儿。在一些实施方案中，重构粉末的热量密度可为约50-100 kcal/升至约660 kcal/升，包括约150 kcal/升至约500kcal/升。在一些具体实施方案中，乳液的热量密度可为25或50或75或100 kcal/升。

实施例

示例性的组合物为根据本文所述的制造方法制备的贮存稳定的营养组合物，以使得除非另外规定，各示例性的组合物包括无菌处理实施方案和蒸煮包装实施方案。

实施例1-5

实施例1-5说明即食型营养乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表7：实施例1-5

AN = 根据需要。

实施例6-10

实施例6-10说明本公开的即食型营养乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 8：实施例6-10

AN = 根据需要。

实施例11-15

实施例11-15说明浓缩液乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 9：实施例11-15

AN = 根据需要。

实施例16-20

实施例16-20说明即食型营养乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 10：实施例16-20

AN = 根据需要。

实施例21-25

实施例21-25说明浓缩液体乳液，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 11：实施例21-25

AN = 根据需要。

实施例26-30

实施例26-30说明人乳强化剂液体，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 12：实施例26-30

实施例31-35

实施例31-35说明喷雾干燥的营养粉，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 13：实施例31-35

AN = 根据需要。

实施例36-40

实施例36-40说明营养棒，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 14：实施例36-40

实施例41-45

实施例41-45说明液体制剂，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 15：实施例41-45

实施例46-50

实施例46-50说明液体制剂，其成分列于下表中。除非另外规定，所有成分量均以千克数列出。

表 16：实施例46-50

实施例51

来自八人婴儿的粪便样品(一组四个母乳喂养的，另一组四个配方食品喂养的)用作接种物用于厌氧发酵(37℃)乳酰-N-新四糖(LNnT)和6’-唾液酸乳糖。在0小时、3小时和6小时取样来自发酵培养物的上清液。不添加HMO的培养物充当对照。还分析发酵培养基的样品(空白)，其构成约90％的起始培养物体积。

提取样品且分成等份，用于在GC/MS和LC/MS/MS平台上分析。在色谱中鉴定GABA和胍基丁胺，且整合峰面积用于定量分析。表1和2中的得到数据显示母乳喂养和配方食品喂养婴儿的GABA和胍基丁胺与空白相比的相对比率。

尽管本公开已经通过描述几个实施方案进行说明，且尽管已相当详细地描述了说明性的实施方案，但是本申请人并不意在限定或以任何方式将所附权利要求的范围限制到此类细节。额外的优点和修改对于本领域技术人员而言可以容易知道。

Claims (14)

1.营养组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗有需要的个体中的温和应激的方法中，所述营养组合物包含至少一种人乳寡糖，所述人乳寡糖选自6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖及其组合。

2.权利要求1的用途，其中所述至少一种人乳寡糖是乳酰-N-新四糖。

3.权利要求1的用途，其中所述至少一种人乳寡糖是6’-唾液酸乳糖。

4.权利要求1的用途，其中所述营养组合物是液体，且包含0.001 mg/mL至20 mg/mL人乳寡糖。

5.权利要求4的用途，其中所述营养组合物是液体，且包含0.001 mg/mL至10 mg/mL人乳寡糖。

6.权利要求5的用途，其中所述营养组合物是液体，且包含0.001 mg/mL至5 mg/mL人乳寡糖。

7.权利要求1的用途，其中所述营养组合物是粉末，且以所述粉末的重量计包含0.0005%至5%人乳寡糖。

8.权利要求7的用途，其中所述营养组合物是粉末，且以所述粉末的重量计包含0.01%至1%人乳寡糖。

9.权利要求1的用途，其中所述营养组合物进一步包含脂肪、蛋白质或碳水化合物中的至少一种。

10.权利要求1的用途，其中所述营养组合物进一步包含蛋白质。

11.权利要求1的用途，其中所述营养组合物是婴儿配方食品。

12.权利要求1的用途，其中所述营养组合物是营养棒、营养液或营养粉。

13.权利要求1-12中任一项的用途，其中应激通过改善所述个体中的心情、放松或冷静中的至少一者而得到减少。

14.营养组合物在制备药物中的用途，所述药物用于通过增加γ-氨基丁酸和胍基丁胺的至少一种的生产来治疗有需要的个体中的温和应激的方法中，所述营养组合物包含至少一种人乳寡糖，所述人乳寡糖选自6’-唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖及其组合。