KR102606971B1 - 생애 초기에 미생물총 불균형을 회복하기 위한 l. 루테리의 용도 - Google Patents
생애 초기에 미생물총 불균형을 회복하기 위한 l. 루테리의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 어린 포유동물에서 미생물총 불균형, 특히 감소된 수준의 악티노박테리아 및 증가된 수준의 프로테오박테리아의 예방 또는 치료 및 이와 관련된 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 락토바실러스 루테리에 관한 것이다. 미생물총 불균형은 제왕절개에 의한 출생, 자궁 내 또는 출생 후 항생제 노출, 또는 비경구적 영양공급, 입원, 심리적 스트레스 또는 위장 기능장애에 의한 것을 포함하는 다수의 인자에 의해 초래되었을 수 있다. 미생물총 불균형을 예방 또는 치료함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 장애는, 감염, 알레르기, I형 진성당뇨병, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 셀리악병, 말초 및 중심 지방과다증, 비만, 괴사성 소장대장염, 염증성 장 질병, 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염, 및 기능성 위장 장애, 예를 들어 IBS, 기능성 설사, 기능성 변비, 재발성 복통 및 소화불량에 대한 경향을 포함한다.
Description
본 발명은 대체적으로 영아(infant) 건강 분야, 특히 어린 포유동물의 장내 미생물 집락형성(colonization) 분야에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 미생물총 불균형(microbiota dysbiosis)의 회복을 촉진하기 위해 인간의 경우 최대 3세의 연령 및 동물의 경우 등가 연령의 어린 포유동물에게 L. 루테리(L. reuteri)를 투여하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 미생물총 불균형과 관련된 장애를 예방 또는 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 동물 및 인간을 포함하는 모든 포유동물에 적용된다.
영아의 장(intestine)의 미생물 집락형성은 영아의 내장(gut) 및 면역계의 발달을 위한 핵심 촉발 요인이다. 출생 직전, 아기의 위장관은 실질적으로 무균성인 것으로 생각된다. 정상적인 출생 과정 동안, 그것은 모체(mother)의 질, 소화관 및 피부로부터 박테리아를 접하고 집락형성되기 시작한다. 2개월 내지 6개월의 연령의 자연 분만되고(vaginally-delivered) 모유수유된 건강한 영아의 분변 미생물총은 비피도박테리아 종에 의해 대체적으로 지배되면서, 약간의 락토바실러스(Lactobacillus) 종 및 훨씬 더 적은 양의 다른 박테리아 군, 예를 들어 에스케리키아(Escherichia), 쉬겔라(Shigella) 및 클레브시엘라(Klebsiella)와 같은 잠재적으로 병원성인 속을 포함하는 프로테오박테리아(Proteobacteria) 및 박테로이즈(Bacteroides)를 지닌다.
자연 분만되고 모유수유된 건강한 영아의 경우, 비피도박테리아는 영아의 내장에서 전체 박테리아의 30 내지 50%를 차지하는 미생물총의 기반을 형성한다.
이는 이러한 연령 그룹에 대한 최적의 미생물총을 나타내는 것으로 여겨질 수 있지만, 지리적 요인이 미생물총에 크게 영향을 미친다는 것은 유념할 점이다. 따라서, 예를 들어 지구상의 한 지역에서 출생된 2개월 내지 6개월의 연령의 자연 분만되고 모유수유된 건강한 영아의 미생물총은 또 다른 지역에서의 그것과 상이할 수 있다.
어느 경우라도, 약 2세 내지 3세의 연령에서 이유 완료 후에, 성인 패턴과 비슷한 내장 미생물총의 패턴이 확립되어 진다.
미생물총 불균형은, 세계적인 미생물총 프로파일, 대사 또는 특정 분류군의 수준 면에서, 균형 잡힌 미생물총으로부터 유의하게 벗어난 것으로서 정의될 수 있다. 미생물총 불균형은 질병에 대한 증가된 취약성과 통상 관련된다. 예를 들어, 감소된 수준의 비피도박테리움은 영아에서 감염 및 다른 병증(pathology)의 증가된 위험과 관련된다.
점점 늘어나는 증거는 분만 방식이 이러한 집락형성 과정에 상당히 영향을 준다는 것을 나타낸다. 자연 분만 동안에는, 모체의 질(vagina) 및 내장으로부터의 미생물총이 영아에서 장내 집락형성을 개시하는 박테리아를 제공한다. 대조적으로, 제왕절개 (C-절개(C-section)) 동안에는, 모체 분변 및 질 미생물총과의 직접적인 접촉이 없으며, 최초 집락형성자(colonizer)는 본질적으로 환경 박테리아이다. 결과적으로, C-절개 아기는 자연 분만된 아기와 비교하여 실질적으로 상이한 기초 미생물총(founding microbiota) 조성 및 지연된 미생물총 집락형성을 갖는다. C-절개 미생물총은 박테리아 다양성의 변화, 감소된 존재비(abundance)의 비피도박테리움 종(Bifidobacterium spp.) 및 박테로이즈 종(Bacteroides spp.) 및 증가된 수준의 C. 디피실(C. difficile)을 특징으로 한다 [Adlerberth, I., (2009), AE Wold Establishment of the gut microbiota in Western infants, , 98, 229-238]. 미생물총 변화는 지속될 수 있고, 출생 후 몇 년이 지나서도 검출되었다 [Salminen, S., Gibson, G. R., McCartney, A. L. and Isolauri, E. (2004), Influence of mode of delivery on gut microbiota composition in seven year old children, Gut, 53, 1388-1389]. 증가된 수준의, 잠재적으로 병원성인 속, 예를 들어 에스케리키아(Escherichia), 쉬겔라(Shigella) 및 클레브시엘라(Klebsiella)를 포함하는 프로테오박테리아 문이, C-절개에 의해 출생된 영아에서 또한 관찰된다.
제왕절개 분만 비율은 전세계적으로 증가하고 있으며, 인구가 매우 많은 국가 (예를 들어, 미국, 중국, 브라질)에서 현재 출산의 30% 초과를 나타낸다.
미생물총 불균형은, 조기 출생(premature birth), 자궁 내(in utero), 분만 동안 또는 출생 후의 항생제 노출, 비경구적 영양공급(parenteral feeding), 입원, 또는 심리적 스트레스를 포함하는, C-절개 분만 이외의 사건에 의해 유도될 수 있다. 미생물총 불균형은, 위장 기능장애 (소화 장애, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 통과(slow gastrointestinal transit), 경구적 영양공급 불내성(oral feeding intolerance), 변비, 설사), 히르슈슈프룽병(Hirschsprung's disease), 단장 증후군(short bowel syndrome), 위장 감염 및 위장관에 영향을 주는 염증 (예를 들어, 괴사성 소장대장염(Necrotizing enterocolitis)) 및 폐쇄 병증(obstruction pathology)으로부터 또한 야기될 수 있다.
따라서, 어린 포유동물, 특히 이러한 사건들 중 어느 것을 겪은 영아는 미생물총 불균형 (비정상적 미생물총 집락형성(aberrant microbiota colonization))의 위험이 있다.
*비정상적 미생물총 집락형성이 C-절개에 의해 출생된 그러한 개체들에서 특정 장애의 증가된 발생을 설명할 수 있는 것으로 믿어진다.
이러한 장애는, 개체의 삶의 질을 유의하게 떨어뜨리고 상당한 사회적 및 건강관리 비용을 또한 야기하는, 중증 및/또는 유병률이 높은 질환, 예를 들어 감염, 알레르기, I형 진성당뇨병 [Neu, J., Rushing, J. (2011), Caesarean versus Vaginal Delivery: Long term infant outcomes and the Hygiene Hypothesis, Clin. Perinatol., 38, 321-331], 셀리악병(celiac disease), 말초 및 중심 지방과다증 [Mesquita, (2013)] 또는 비만 [HAS Goldani, HAS, Bettiol H., Barbieri MA. et al. (2011), Caesarean delivery is associated with an increased risk of obesity in adulthood in a Brazilian birth cohort study, Am. J. Clin. Nutr., 93,1344-7]을 포함한다.
이러한 장애를 가질 위험은, 불균형의 원인이 어떤 것이든 간에, 미생물총 불균형을 겪은 이들에서 증가한다. 따라서, (자연 분만으로 또는 C-절개에 의해) 조기 출생되었거나, 자궁 내에서, 분만 동안 또는 출생 후에 항생제에 노출되었거나, 비경구적으로 영양공급되었거나, 생애 첫 3년 내에 위장 기능장애 (소화 장애, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 통과, 경구적 영양공급 불내성), 히르슈슈프룽병, 위장관에 영향을 주는 염증 (예를 들어, 괴사성 소장대장염) 및 폐쇄 병증을 겪었던 적이 있는 개체가 또한 상기 언급된 장애를 가질 위험이 있다.
다른 한편, 미생물총 불균형은 위장 장애의 결과일 뿐만 아니라 이를 실제로 초래할 수도 있다. 따라서, 미생물총 불균형은, 예를 들어 소화 장애, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 통과, 경구적 영양공급 불내성, 히르슈슈프룽병, 및 위장관에 영향을 주는 염증 (예를 들어, 괴사성 소장대장염) 및 폐쇄 병증을 야기할 수 있다.
따라서, 생애 초기 (예를 들어, 최대 3세의 연령)에 발생하는 미생물총 불균형을 예방 및 치료하는 것은, 그와 관련된 많은 장애가 영아기(infancy)에 발생하든지 생애의 그 후에 발생하든지 간에, 그러한 장애를 예방 또는 치료할 수 있다.
미생물총 불균형의 치료는, 미생물총 불균형을 경험하고 있지 않은 건강한 어린 포유동물에서 관찰되는 것과 유의하게 상이하지 않은 미생물총을 재확립시키는 것을 포함한다. 이는 다양한 박테리아 개체군(population)이 이들의 최적의 상대 존재비로 재확립된다는 것을 의미한다.
C-절개 아기에서 미생물총 조성을 개선시키기 위한 수단으로서 프리바이오틱(prebiotic) 및 프로바이오틱(probiotic)이 제안되었다. 그러나, 현재에 이르기까지, 건강한 균형 잡힌 미생물총 - 다양한 내장 박테리아가 최적의 상대 존재비로 존재하는 것 - 을 재확립시키기 위한 프로바이오틱의 능력을 입증하는 공개된 데이터는 없다.
아토피 질병의 가족력이 있는 모체에 대한 임신 마지막 4주 동안의 그리고 그의 아기에 대한 출생부터 12개월까지의 L. 루테리의 투여 효과가 설명되었다. 프로바이오틱 치료는, 생애 첫 1년 동안, 위약 치료된 그룹과 비교하여 활동 중인(in the active) 영아로부터의 대변 샘플에서 더 높은 보급률(prevalence)의 L. 루테리를 야기하였지만, 흥미롭게도 L. 루테리의 투여는 비피도박테리아 또는 C. 디피실 집락형성에 영향을 주지 않았다 [Abrahamsson et al (2009) Probiotic Lactobacilli in Breast milk and infant stool in relation to oral intake during the first year of life, J. Ped. Gastroenterology and Nutrition 49, pp 1-6].
국제 특허 출원 WO2008116892호에는, C-절개의 동물 모델에서 마우스에 대한 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) CNCM I-3446의 투여가 어떻게 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve)의 수준의 증가로 이어졌지만 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterimum longum)의 수준에 대해서는 효과가 없었는 지가 설명되어 있다.
WO2010/010021호에서는, 자연 분만된 영아와 비교하여 C-절개에 의해 출생된 영아의 분변 IgA의 수준이 더 낮다는 것이 입증되었다. 비피도박테리움 롱검을 함유하는 영아용 포뮬러(infant formula)의 투여는 C-절개 영아에서 분변 IgA의 수준을 증가시켰다. 영아의 미생물총은 연구되지 않았다.
감염, 알레르기, I형 진성당뇨병, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 셀리악병, 말초 및 중심 지방과다증, 비만, 괴사성 소장대장염, 염증성 장 질병, 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염, 및 기능성 위장 장애, 예를 들어 IBS, 기능성 설사, 기능성 변비, 재발성 복통 및 소화불량에 대한 경향을 포함하는 미생물총 불균형과 관련된 장애를 예방할 필요가 있다.
본 발명은 미생물총 불균형의 위험이 있거나 이를 겪고 있는 어린 포유동물에서 미생물총 불균형의 예방 또는 치료에 사용되는 락토바실러스 루테리에 관한 것이다.
본 발명의 일 태양에 따르면, L. 루테리의 투여가 악티노박테리아(Actinobacteria)의 수준을 증가 또는 유지시키고/시키거나 프로테오박테리아의 수준을 감소 또는 유지시킴으로써 이러한 수준이 미생물총 불균형을 겪지 않는 어린 포유동물의 것과 유의하게 상이하지 않도록 한다.
치료는 대체적으로 인간의 경우 최대 대략 3세의 연령 및 동물의 경우 등가 연령의 어린 포유동물에 대해 이루어진다.
본 발명은 또한 상기 미생물총 불균형과 관련된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 락토바실러스 루테리의 용도에 관한 것이다. 장애는 포유동물이 어릴 때, 예를 들어 인간의 경우 3세 이하의 연령 및 동물의 경우 등가 연령에서 발생할 수 있거나, 이는 포유동물의 생애의 그 후에 발생할 수 있다.
미생물총 불균형의 위험이 있거나 이를 겪고 있는 어린 포유동물은, 제왕절개에 의해 출생된 것일 수 있거나 출생될, 자궁 내에서, 분만 동안 또는 출생 후에 항생제에 노출된 또는 노출되고 있는, 또는 비경구적으로 영양공급된 또는 영양공급되고 있는 것이다. 미생물총 불균형의 위험이 있거나 이를 겪고 있는 어린 포유동물은, 심리적 스트레스 또는 소화 장애, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 통과, 경구적 영양공급 불내성, 변비, 설사를 포함하는 위장 기능장애, 히르슈슈프룽병, 단장 증후군, 위장 감염 및 위장관에 영향을 주는 염증, 예를 들어, 괴사성 소장대장염, 및 폐쇄 병증을 겪고 입원해 있거나 입원했었을 수 있다.
미생물총 불균형을 예방 또는 치료함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 장애는, 감염, 알레르기, I형 진성당뇨병, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 셀리악병, 말초 및 중심 지방과다증, 비만, 괴사성 소장대장염, 염증성 장 질병, 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염, 및 기능성 위장 장애, 예를 들어 IBS, 기능성 설사, 기능성 변비, 재발성 복통 및 소화불량에 대한 경향을 포함한다.
치료하려는 어린 포유동물은 동물, 또는 인간 태아, 조산 또는 만삭출산 영아 또는 유아(toddler)일 수 있다.
락토바실러스 루테리는 임신모(expectant mother)를 통해 태아에게 투여될 수 있거나, 어린 포유동물에게 직접 또는 수유모(lactating mother)를 통해 간접 투여될 수 있다.
태아에 대한 투여 기간은 대체적으로 적어도 1주, 바람직하게는 2주, 더 바람직하게는 적어도 1개월, 심지어 더 바람직하게는 임신 기간 전체이다. 어린 포유동물에 대한 투여 기간은 인간 및 등가 연령의 동물의 경우 대체적으로 적어도 4주, 바람직하게는 2개월 내지 36개월이다.
락토바실러스 루테리는 이의 순수한 형태 또는 물 또는 모유에 희석된 형태로, 식품 보충물로, 또는 우유 강화제(milk fortifier)로, 또는 영양 공급(trophic feeding) 동안 사용되는 임의의 우유 보조제(milk support)로, 또는 성장기용 우유(growing-up milk)로, 또는 우유 기반 음료로 또는 영아용 포뮬러, 예를 들어 조산 영아용 포뮬러, 스타터 포뮬러(starter formula) 또는 팔로우-온 포뮬러(follow-on formula)로, 약학 또는 기능식품 조성물, 성장기용 우유, 우유 기반 음료, 식품 보충물로, 아기용 식품(baby food)으로, 장관 영양 제품(enteral nutritional product), 우유 기반 요구르트, 디저트 또는 푸딩으로, 비스킷, 또는 씨리얼 바(cereal bar), 씨리얼로, 또는 과일 기반 음료로 영아 또는 유아에게 직접 투여될 수 있다.
락토바실러스 루테리는 임신모 또는 수유모에게 경구적으로, 바람직하게는 식품, 음료, 식이 보충물 또는 약학 조성물로 투여될 수 있다.
락토바실러스 루테리는 1×103 내지 1×1012cfu (cfu = 집락 형성 단위), 바람직하게는 1×107 내지 1×1011 cfu의 1일 투여량으로서 영아 또는 유아에게 투여될 수 있다.
락토바실러스 루테리는 건조 조성물 g당 1 ×103 내지 1×1012 cfu를 포함하는 조성물로서 임신모 또는 수유모, 또는 영아에게 투여될 수 있다. 상기 조성물은, 바람직하게는 이눌린, 프룩토-올리고사카라이드 (FOS), 단쇄(short-chain) 프룩토-올리고사카라이드 (단쇄 FOS), 갈락토-올리고사카라이드 (GOS), 푸코실화된 올리고사카라이드, 시알릴화된 올리고사카라이드, 모유 올리고사카라이드 (HMO) 및 우유 올리고사카라이드 (CMOS)로부터 선택되는, 추가의 성분 또는 프리바이오틱을 포함할 수 있다.
상기 조성물은, 바람직하게는 비피도박테리움 롱검 BB536 (ATCC BAA-999); 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus) (CGMCC 1.3724), 비피도박테리움 락티스 (NCC2818) 또는 이의 혼합물로부터 선택되는, 하나 이상의 추가적인 프로바이오틱을 포함할 수 있다.
락토바실러스 루테리는 살아있거나, 비활성화 또는 사멸되거나, 단편화되거나, 발효 생성물 또는 대사산물의 형태로 존재하거나, 또는 이들 상태 중 어느 것 또는 모두의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, 락토바실러스 루테리는 락토바실러스 루테리 DSM 17938이다.
L. 루테리의 투여는 모체를 통해 태아에 대해 이루어질 수 있다. 이는 또한 조산 또는 만삭출산 영아에 대해 직접 또는 모유를 통해 이루어질 수 있다.
도 1: 2가지 연령 - 14일 (V2) 및 4개월 (V4) - 에서 4가지 그룹 - 대조군(Control) 포뮬러 (Ctrl) 또는 L. 루테리 포뮬러 (L. reuteri)를 공급받은 자연 분만(V) 피검자 및 제왕절개(C) 피검자 - 의 평균 가중 UniFrac 거리 행렬(mean weighted UniFrac distance matrix) (즉, UniFrac 거리가 미생물총 조성의 계통발생적 비유사성을 측정함)로 수행된 계층적 클러스터링(hierarchical clustering). 이러한 덴도그램(dendogram)에서, 그룹들은 계통발생적으로 가장 유사한 가장 가까운 것(closest)으로부터 가장 상이한 가장 멀리 떨어진 것(furthest apart)까지 계층적 방식으로 함께 연결된다.
도 2: 2주 째에서 각각의 실험 그룹의 분변 내의 문 분류군(Phylum taxa)의 상대 존재비.
자연 분만 대조군 (도 2a), 제왕절개 대조군 (도 2b), 자연 분만 L. 루테리 (도 2c), 및 제왕절개 L. 루테리 (도 2d). 유의하게 상이한 상대 존재비를 갖는 분류군은, 자연 분만 대조군 그룹과 비교하여 더 풍부한 경우 굵게 표지되거나, 자연 분만 대조군에서보다 덜 풍부한 경우 진한 이탤릭체 로 표지된다.
도 3: 2주 째에서의 각각의 실험 그룹의 분변 내의 비피도박테리움 종(Bifidobacterium spp.)의 상대 존재비.
자연 분만 대조군 (Ctrl V), 제왕절개 대조군 (Ctrl C), 자연 분만 L. 루테리 (L. reuteri V) 및 제왕절개 L. 루테리 (L. reuteri C). 에러 바(error bar)는 SE중앙값(SEmedian)을 나타낸다. 각각의 그룹 대 자연 분만 대조군 그룹 (Ctrl V) 사이의 쌍대 비교에 대한 P 값이 나타나 있다 (윌콕손(Wilcoxon) 시험). 차이는 P < 0.05에서 유의한 것으로 간주된다.
도 2: 2주 째에서 각각의 실험 그룹의 분변 내의 문 분류군(Phylum taxa)의 상대 존재비.
자연 분만 대조군 (도 2a), 제왕절개 대조군 (도 2b), 자연 분만 L. 루테리 (도 2c), 및 제왕절개 L. 루테리 (도 2d). 유의하게 상이한 상대 존재비를 갖는 분류군은, 자연 분만 대조군 그룹과 비교하여 더 풍부한 경우 굵게 표지되거나, 자연 분만 대조군에서보다 덜 풍부한 경우 진한 이탤릭체 로 표지된다.
도 3: 2주 째에서의 각각의 실험 그룹의 분변 내의 비피도박테리움 종(Bifidobacterium spp.)의 상대 존재비.
자연 분만 대조군 (Ctrl V), 제왕절개 대조군 (Ctrl C), 자연 분만 L. 루테리 (L. reuteri V) 및 제왕절개 L. 루테리 (L. reuteri C). 에러 바(error bar)는 SE중앙값(SEmedian)을 나타낸다. 각각의 그룹 대 자연 분만 대조군 그룹 (Ctrl V) 사이의 쌍대 비교에 대한 P 값이 나타나 있다 (윌콕손(Wilcoxon) 시험). 차이는 P < 0.05에서 유의한 것으로 간주된다.
정의:
본 명세서에서, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
"영아": 영아용 포뮬러 및 팔로우-온 포뮬러에 관한 2006년 12월 22일자의 위원회 지침(Commission Directive) 2006/141/EC 1.2조(a)에 따르면, 용어 "영아"는 12개월 이하 연령의 아이를 의미한다.
"조산 영아"는 대체적으로 임신 37주 전에 출생된 영아를 의미한다.
"만삭출산 영아"는 대체적으로 임신 37주 후에 출생된 영아를 의미한다.
"유아"는 대체적으로 그가 걸을 수 있을 무렵부터 최대 3세의 아이를 의미한다.
"어린 포유동물"은 본 발명과 관련하여 사춘기에 접어들지 않은 포유동물을 의미한다. 이는 인간의 경우 영아기 및 아동기 및 동물의 경우 등가 연령에 상응한다.
"프로바이오틱"은 숙주의 건강 또는 웰빙에 대해 유익한 효과를 갖는 미생물 세포 제제(preparation) 또는 미생물 세포의 구성성분 또는 대사산물을 의미한다 [Salminen, S. et al. (1999); Probiotics: how should they be defined, Trends Food Sci. Technol., 10 107-10]. 프로바이오틱의 정의는 대체적으로 인정되는 것이고, WHO 정의와 일치한다. 프로바이오틱은 독특한 미생물 균주, 다양한 균주들의 혼합물 및/또는 다양한 박테리아 종 및 속의 혼합물을 포함할 수 있다. 혼합물의 경우, 단수 형태의 용어 "프로바이오틱"이 프로바이오틱 혼합물 또는 제제를 지칭하기 위해 여전히 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 락토바실러스 속의 미생물은 프로바이오틱으로서 간주된다.
"프리바이오틱"은, 숙주의 내장에 존재하는 미생물의 증식 및/또는 활성을 선택적으로 자극함으로써 숙주에 유익한 영향을 주며, 그에 따라 숙주 건강을 개선시키고자 하는, 소화불가능한 식품 성분을 대체적으로 의미한다.
"알레르기"는, 의사에 의해 검출되었고, 때때로 또는 더 오래 지속되는 방식으로 치료될 수 있는, 알레르기를 의미한다. "식품 알레르기"는 식품 구성요소에 관한 알레르기이다.
"영아용 포뮬러": 영아용 포뮬러 및 팔로우-온 포뮬러에 관한 2006년 12월 22일자의 위원회 지침 2006/141/EC 및/또는 1991년 5월 14일자의 위원회 지침 91/321/EEC 1.2조(c)에 따르면, 용어 "유아용 포뮬러"는 생애 첫 4개월 내지 6개월 동안 영아에 의한 특정 영양적 사용을 위해 그리고 이러한 범주의 사람의 영양 요구조건을 자체로 만족시키기 위해 의도된 식료품을 의미한다. 영아에게 영아용 포뮬러가 단독으로 공급될 수 있거나, 영아용 포뮬러가 모유의 보완물로서 보호자에 의해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이것은 널리 사용되는 표현 "스타터 포뮬러"와 동의어이다.
"팔로우-온 포뮬러": 영아용 포뮬러 및 팔로우-온 포뮬러에 관한 2006년 12월 22일자의 위원회 지침 2006/141/EC 및/또는 1991년 5월 14일자의 위원회 지침 91/321/EEC 1.2조(d)에 따르면, 용어 "팔로우-온 포뮬러"는 4개월이 지난 연령의 영아에 의한 특정 영양적 사용을 위해 그리고 이러한 범주의 사람의 점진적으로 다양화되는 식이 내의 주요 액체 요소를 구성하기 위해 의도된 식료품을 의미한다.
"성장기용 우유": 1세 내지 3세의 아이에게 특히 적합한 우유 기반 영양 조성물.
"모유 강화제(Human Milk fortifier)": 모유에 첨가되거나 그것으로 희석되도록 의도된 영아 또는 어린 아이용 영양 조성물.
용어 "저알레르기성(hypoallergenic) 조성물"은 알레르기 반응을 초래할 것으로 여겨지지 않는 조성물을 의미한다.
용어 "시알릴화된 올리고사카라이드"는 시알산 잔기를 갖는 올리고사카라이드를 의미한다.
용어 "푸코실화된 올리고사카라이드"는 푸코오스 잔기를 갖는 올리고사카라이드를 의미한다.
모든 비율은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단어 "포함한다", "포함하는", 및 유사한 단어는 배타적 또는 완전한 의미로 해석되지 않아야 한다. 즉, 그것은 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서의 종래 기술 문헌에 대한 어떠한 언급도 이러한 종래 기술이 널리 공지되어 있다거나 해당 분야의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
본 발명자들은, 대체적으로 인간의 경우 최대 3세의 연령 및 포유동물의 경우 등가 연령의 어린 포유동물에 대한 L. 루테리의 투여가 미생물총 불균형을 예방한다는 것을 입증하였다.
따라서, L. 루테리의 투여는 미생물총 불균형과 관련된 장애를 예방한다. 이러한 장애는, 감염, 알레르기, I형 진성당뇨병, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 셀리악병, 말초 및 중심 지방과다증, 비만, 괴사성 소장대장염, 염증성 장 질병, 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염, 및 기능성 위장 장애, 예를 들어 IBS, 기능성 설사, 기능성 변비, 재발성 복통 및 소화불량에 대한 경향을 포함한다.
미생물총 불균형은 C-절개 분만, 조기 출생, 자궁 내 또는 출생 후 항생제 노출, 비경구적 영양공급, 입원, 또는 심리적 스트레스, 위장 기능장애 (소화 장애, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 통과, 경구적 영양공급 불내성, 변비, 설사), 히르슈슈프룽병, 단장 증후군, 위장 감염 및 위장관에 영향을 주는 염증 (예를 들어, 괴사성 소장대장염) 및 폐쇄 병증에 의해 유도될 수 있다.
따라서, L. 루테리의 투여는 이러한 사건들 중 적어도 하나를 경험하고 있고/경험한 개체에게 특히 유익할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 따르면, L. 루테리의 투여는 C-절개에 의해 분만된 영아에서 미생물총 불균형 및 이와 관련된 장애를 예방 또는 치료한다.
본 발명의 추가의 실시 형태에 따르면, L. 루테리는, 미생물총 불균형 및 이와 관련된 장애의 예방 또는 치료를 위해, 자궁 내에서 또는 출생 후에 항생제에 노출된, 또는 비경구적으로 영양공급된 어린 포유동물에게 투여된다.
어린 포유동물, 특히 출생 시에, 또는 생후 수 개월 내에, 또는 생후 첫 3년 내에 앞서 언급된 사건들 중 어느 것으로 인해 미생물총 불균형을 겪은 영아는, 미생물총 불균형이 처음 발생한 후 수 주 또는 수 개월 또는 심지어 수 년 내에 상기 언급된 장애 중 어느 것을 계속 나타낼 수 있다. 따라서, 출생 전에 (태아기에(prenatally)) 또는 인간의 경우 생애 첫 3년 그리고 동물의 경우 등가 시간 내에 L. 루테리에 의한 치료는 하기 장애를 예방 또는 치료한다:
(a) 인간의 경우 생애 첫 3년 (또는 동물의 경우 등가 연령) 내에 발생할 수 있는 장애 및
(b) 생애의 그 후에 (예를 들어 최대 성인기에) 발생할 수 있는 장애, 그러나 이것들은 출생 시에 그리고/또는 출생 후 3년 내에 미생물총 불균형에 의해 최초로 야기되었던 것이다.
생애 그 후에 나타나는 장애의 예는 감염에 대한 불량한 저항성, 알레르기, 천식, 아토피 질병, I형 진성당뇨병, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 셀리악병, 말초 및 중심 지방과다증, 및 비만, 괴사성 소장대장염, 및 염증성 장 장애/또는 질병이다.
대체적으로 미생물총 불균형의 원인들 중 일부는 개체의 생애의 임의의 시기에 발생할 수 있지만, 본 발명은 인간의 경우 최대 3세의 연령 및 동물의 경우 등가 연령의 어린 포유동물의 치료에 초점을 맞춘다. 내장 및 면역계는 이러한 기간 동안 발달되고, 내장에 집락형성하는 미생물총의 조성에 의해 조절된다. 따라서, 이러한 중요한 시기 동안 미생물총 불균형을 예방 및 치료하는 것은 초기 아동기 동안 및 이러한 시기를 지나서 성인기에 도달하기까지 개체에 대해 긍정적인 결과를 갖는다.
본 발명의 몇몇 실시 형태에 따르면, 미생물총 불균형을 겪고 있거나 이를 겪을 위험이 있는, 최대 3세 연령의 인간 또는 등가 연령의 동물에 대한 L. 루테리의 투여는, 미생물총 불균형과 관련된 장애를 예방 또는 치료한다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 예방 또는 치료하려는 미생물총 불균형과 관련된 장애는 감염에 대한 불량한 저항성이다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 예방 또는 치료하려는 미생물총 불균형과 관련된 장애는 말초 및 중심 지방과다증, 및/또는 비만이다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 예방 또는 치료하려는 미생물총 불균형과 관련된 장애는 I형 진성당뇨병, 인슐린 저항성, 또는 2형 당뇨병이다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 예방 또는 치료하려는 미생물총 불균형과 관련된 장애는 염증성 장 질병 또는 괴사성 소장대장염이다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 예방 또는 치료하려는 미생물총 불균형과 관련된 장애는 알레르기, 천식, 및/또는 아토피 질병이다.
상기 언급된 실시 형태 모두의 경우, 미생물총 불균형 및 그에 따른 후속 장애는, C-절개 분만, 조기 출생 (자연 분만 또는 C-절개), 자궁 내 또는 출생 후 항생제 노출, 생애 첫 3년 내의 비경구적 영양공급, 입원, 또는 심리적 스트레스, 위장 기능장애 (소화 장애, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 통과, 경구적 영양공급 불내성, 변비, 설사), 히르슈슈프룽병, 단장 증후군, 위장 감염 및 위장관에 영향을 주는 염증 (예를 들어, 괴사성 소장대장염) 및 폐쇄 병증 중 어느 하나 이상에 의해 유도되었을 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 따르면, L. 루테리의 투여는 C-절개에 의해 분만된 영아 및 유아에 대해 이루어진다.
임의의 L. 루테리 균주가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 바람직한 실시 형태에 따르면, L. 루테리는 락토바실러스 루테리 DSM 17938인데, 이는 스웨덴 Biogaia AB가 소유한 L. 루테리 균주로서 학술적 균주명이 DSM 17938이고, 과거 명칭은 L. 루테리 ATCC 55730이다. DSM 식별표시는 DSMZ, 독일 브라운슈바이크 D-38124 인호펜슈트라세 7b 소재의 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH를 나타낸다. DSM 17938. 독일 브라운슈바이크 D-38124 인호펜스트라세 7b 소재의 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 L. 루테리의 다른 예는 L. 루테리 ATCC PTA 6475, L. 루테리 ATCC PTA 4659 및 L. 루테리 ATCC PTA 5289 (스웨덴 소재의 Biogaia로부터 입수가능), L. 루테리 RC-14 (프랑스 소재의 Christian Hansen에 의해 판매됨), L. 루테리 NCIMB 30242 (캐나다 소재의 Micropharma Ltd.에 의해 Cardioviva로 지칭되는 보충물로서 판매됨) 및 L. 루테리 DSMZ 17648 (스위스 소재의 Lonza에 의해 Pylopass라는 상품명으로 판매됨)이다.
L. 루테리의 투여는 모체를 통해 태아에 대해 이루어질 수 있다. 이는 또한 조산 또는 만삭출산 영아에 대해 직접 또는 모유를 통해 이루어질 수 있다.
투여는 대체적으로 최대 3세의 연령, 또는 동물의 경우 등가 연령에 대해 이루어진다.
프로바이오틱의 투여량:
프로바이오틱은 1일 투여량으로서 그리고 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 임신모 또는 모유수유모(breast feeding mother)에게 투여되는 L. 루테리의 1일 투여량은 1×106 내지 1×1012 cfu (cfu = 집락 형성 단위), 바람직하게는 1×108 내지 1×1011 cfu 이다. 신생아에게 적합한 1일 투여량은 1×103 내지 1×1012 cfu, 바람직하게는, 1×107 내지 1×1011 cfu의 범위이다.
따라서, L. 루테리는, 이것이 설명된 유익한 효과를 주기만 한다면, 광범위한 비율로 조성물에 존재할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, L. 루테리는 건조 조성물 g당 1 ×103 내지 1×1012 cfu와 등가인 양으로 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 임신모 또는 수유모 또는 청소년(young adult)에 대한 투여의 경우, 프로바이오틱은 건조 조성물 g당 1×104 내지 1×1011 cfu와 등가인 양으로 존재한다. 신생아, 유아 및 어린이에 대한 투여를 위한 건조 조성물 그램당 존재하는 프로바이오틱의 양은 더 적을 수 있는데, 바람직하게는 1×106 내지 1×109일 수 있으며, 물론 상기 설명된 1일 투여량은 준수되어야 한다.
상기 투여량은, 박테리아가 살아있거나, 비활성화 또는 사멸되거나, 또는 심지어 단편, 예를 들어 DNA 또는 세포벽 또는 세포질 물질로서 존재하거나, 박테리아 발효 생성물로서 또는 박테리아 대사산물로서 존재할 가능성을 포함한다. 즉, 포뮬러가 함유하는 박테리아의 양은, 그것이 실제로 살아있거나, 비활성화 또는 사멸되거나, 단편화되거나, 발효 생성물 또는 대사산물의 형태로 존재하거나, 이들 상태 중 어느 것 또는 모두의 혼합물인지의 여부와 관계없이, 모든 박테리아가 살아있기라도 한 것과 같은 그러한 양의 박테리아의 집락 형성 능력 면에서 표현된다.
투여 방법:
(i) 임신모에 대한 투여:
L. 루테리는, 이것이 임신모의 위장관 또는 질과의 접촉을 유도하는 한, 다양한 방식에 의해 임신모에게 투여될 수 있다. 예를 들어, L. 루테리는 캡슐, 좌약 또는 정제로서 질내 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 경구적이다. 바람직하게는, L. 루테리는 임신모의 식품, 음료, 정제, 캡슐, 파스틸(pastille) 또는 츄잉검(chewing gum), 또는 식이 보충물의 일부로서 조성물로 경구적으로 투여된다. 조성물은 약학 조성물로 또한 투여될 수 있다. 그러나, 병리학적 질환에서 또는 그 외에 장관 영양법(enteral feeding)이 사용되는 경우, 조성물의 투여가 장관 영양법용 조성물에 더해질 수 있다. 장관 영양법은 비위적(nasogastric), 비공장적(nasojejunal), 또는 경피적 내시경적 위조루술(percutaneous endoscopic gastrostomy)을 통한 것, 또는 공장조루술(jejunostomy)일 수 있다.
(ii) 신생 포유동물에 대한 투여:
L. 루테리는 단독으로 (예를 들어 순수한 형태 또는 물 또는 모유에 희석된 형태), 보충물로서 (예를 들어, 모유 강화제 보충물로서), 또는 약학 또는 기능식품 조성물로서, 또는 영아용 우유 포뮬러 중의 성분으로서, 어린 포유동물에게 또한 경구적으로 직접 투여될 수 있다. 이러한 포뮬러는, 어린 포유동물이 조산되거나 낮은 출생 체중을 지니는 경우의 영아용 "프리텀(preterm) 포뮬러", "스타터 포뮬러" 또는 "팔로우-온 포뮬러"일 수 있다. 팔로우 온 포뮬러는 6개월이 넘은 영아에게 대체적으로 제공된다. 포뮬러는 또한, 우유 단백질이 가수분해되어 있는 저알레르기성 (HA) 포뮬러일 수 있다. 스타터 포뮬러의 예는 실시예 2에 제공되어 있다.
(iv) 유아에 대한 투여:
1. L. 루테리는, 약학 또는 기능식품 조성물, 성장기용 우유, 우유 기반 음료, 식품 보충물의 형태로, 아기용 식품으로, 장관 영양 제품, 우유 기반 요구르트, 디저트 또는 푸딩으로, 비스킷 또는 시리얼 바, 시리얼로 또는 과일 기반 음료로 유아 및 어린 아이에게 또한 경구적으로 투여될 수 있다.
(v) 동물에 대한 투여:
L. 루테리는, 단독으로, 또는 물 중에서, 또는 식품 보충물, 약학 또는 기능식품 조성물, 또는 우유 또는 애완동물 사료의 형태로 동물에게 또한 경구적으로 투여될 수 있다.
다른 화합물들과의 투여:
L. 루테리는 단독으로 (예를 들어, 순수한 형태, 또는 물 또는 모유를 포함하는 우유에 희석된 형태) 또는 다른 화합물 (예를 들어, 식이 보충물, 영양 보충물, 약, 담체, 풍미제, 소화가능한 또는 소화불가능한 성분)과의 혼합물로 투여될 수 있다. 비타민 및 미네랄은 전형적인 식이 보충물의 예이다. 바람직한 실시 형태에서, L. 루테리는, 어린 포유동물에 대한 설명된 유익한 효과를 향상시키는 다른 화합물과 함께, 조성물, 예를 들어 영아용 포뮬러로 투여된다. 이러한 상승작용성 화합물은 장관으로의 L. 루테리 전달을 용이하게 하는 매트릭스(matrix) 또는 담체일 수 있거나, 그것은 자손(progeny)의 미생물총에 대한 조성물의 효과를 달리 향상시킬 수 있다. 이러한 화합물은 영아에서 장신경계(enteric nervous system)의 발달에 상승적으로 또는 개별적으로 영향을 미치고/거나 프로바이오틱의 효과를 증강시키는 다른 활성 화합물일 수 있다. 이러한 상승작용성 화합물의 예는 말토덱스트린이다. 말토덱스트린의 효과 중 하나는 프로바이오틱에 대한 담체를 제공함으로써 이의 효과를 향상시키고 응집을 방지하는 것이다.
본 발명의 조성물, 특히 영아용 포뮬러에 포함될 수 있는 상승작용성 화합물의 다른 예는 프리바이오틱 화합물이다. 프리바이오틱은, 결장 내의 하나 또는 제한된 수의 박테리아의 증식 및/또는 활성을 선택적으로 자극함으로써 숙주에 유익한 영향을 주며, 그에 따라 숙주 건강을 개선시키는, 소화불가능한 식품 성분이다. 이러한 성분은, 그것이 위 또는 소장에서 분해 및 흡수되지 않으며, 그에 따라 유익한 박테리아에 의해 그것이 선택적으로 발효되는 결장에 무손상된 채로 이른다는 점에서 소화불가능하다. 프리바이오틱의 예는 특정 올리고사카라이드, 예를 들어 프룩토-올리고사카라이드 (FOS), 우유 올리고사카라이드 (CMOS) 및 갈락토-올리고사카라이드 (GOS)를 포함한다. 프리바이오틱의 배합물, 예를 들어 90% GOS와, 10% 단쇄 프룩토올리고사카라이드, 예를 들어 상표명 Raftilose®로 판매되는 제품, 또는 10% 이눌린, 예를 들어 상표명 Raftiline®으로 판매되는 제품이 사용될 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 프리바이오틱의 다른 예는, 시알산, 프룩토오스, 푸코오스, 갈락토오스 또는 만노오스를 선택적으로 함유하는, 우유 또는 다른 공급원으로부터 획득되는 올리고사카라이드의 군을 포함한다. 바람직한 프리바이오틱은 시알로-올리고사카라이드 (SOS), 프룩토-올리고사카라이드 (FOS), 갈락토-올리고사카라이드 (GOS), 아이소말토-올리고사카라이드 (IMO), 자일로-올리고사카라이드 (XOS), 아라비노-자일로 올리고사카라이드 (AXOS), 만난 올리고사카라이드 (MOS), 콩(soy)의 올리고사카라이드, 글리코실수크로오스 (GS), 락토수크로오스 (LS), 시알릴-락토오스 (SL), 푸코실-락토오스 (FL), 락토-N-네오테트라오스 (LNNT), 락토-네오테트라오스 (LNT), 락툴로오스 (LA), 팔라티노오스-올리고사카라이드 (PAO), 말토-올리고사카라이드, 검/또는 이의 가수분해물, 펙틴, 전분, 및/또는 이의 가수분해물이다. 본 발명에 따른 영아용 포뮬러는 바람직하게는 건조 조성물의 총중량의 0.3 내지 10%의 양의 적어도 하나의 프리바이오틱을 추가로 함유한다.
특히, 2012년 5월 31일에 공개된 WO 2012/069416에 기재된, 모유 올리고사카라이드, 예를 들어 시알릴화된 올리고사카라이드가 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 올리고사카라이드는 본 발명의 L. 루테리와 상승 작용하여, C-절개 유도된 미생물총 불균형의 회복을 촉진할 수 있다.
다른 프로바이오틱이 또한 투여될 수 있다. 바람직하게는, 프로바이오틱은 이러한 목적을 위해 비피도박테리움, 락토바실러스, 락토코커스(Lactococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 클루이베로미세스(Kluyveromyces), 사카로미세스(Saccharoymces), 칸디다(Candida)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 비피도박테리움 롱검, 비피도박테리움 락티스, 비피도박테리움 아니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 브레베, 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 락토바실러스 악시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 락티스(Lactobacillus lactis), 락토바실러스 람노서스, 락토바실러스 존소니(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium), 사카로미세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 사카로미세스 보울라르디(Saccharomyces boulardii) 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 비피도박테리움 롱검 NCC3001 (ATCC BAA-999), 비피도박테리움 롱검 NCC2705 (CNCM I-2618), 비피도박테리움 롱검 NCC490 (CNCM I-2170), 비피도박테리움 락티스 NCC2818 (CNCM I-3446), 비피도박테리움 브레베 균주 A, 락토바실러스 파라카세이 NCC2461 (CNCM I-2116), 락토바실러스 존소니 NCC533 (CNCM I-1225), 락토바실러스 람노서스 GG (ATCC53103), 락토바실러스 람노서스 NCC4007 (CGMCC 1.3724), 엔테로코커스 패시움 SF 68 (NCC2768; NCIMB10415), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
L. 루테리와 함께 투여되는 탄수화물 및 모든 다른 화합물의 1일 투여량은 공표된 안전 지침 및 규제 요건을 항상 따라야 한다. 이는 신생아, 특히 출생 체중이 낮거나, 매우 낮거나 또는 출생 체중이 극히 낮게 태어난 이들에 대한 투여에 관하여 특히 중요하다.
L. 루테리를 함유하는 영아용 포뮬러는 100 kcal당 4.0 g 이하, 3.0 g 이하 또는 2.0 g 이하, 바람직하게는 100 kcal당 1.8 내지 2.0 g의 양의 단백질원(protein source)을 함유할 수 있다. 단백질의 유형은, 필수 아미노산 함량에 대한 최소 요건이 충족되고 만족스러운 증식이 보장되기만 한다면, 본 발명에 중요한 것으로 믿어지지 않지만, 50 중량% 초과의 단백질원은 유청(whey)인 것이 바람직하다. 일 실시 형태에서, 단백질 함량은 30% 내지 80%의 유청 단백질이다. 따라서, 유청, 카제인 및 이의 혼합물을 기반으로 하는 단백질원 뿐만 아니라 콩을 기반으로 하는 단백질원도 사용될 수 있다. 유청 단백질에 관한 한, 단백질원은 산 유청(acid whey) 또는 감성 유청(sweet whey) 또는 이의 혼합물을 기반으로 할 수 있고, 알파-락트알부민 및 베타-락토글로불린을 요망되는 어떠한 비율로도 포함할 수 있다.
단백질은 무손상 또는 가수분해될 수 있거나 무손상 단백질과 가수분해된 단백질의 혼합물일 수 있다. 예를 들어 우유 알레르기를 발생시킬 위험이 있는 것으로 믿어지는 영아의 경우, 부분적으로 가수분해된 단백질 (2 내지 20%의 가수분해도)을 공급하는 것이 바람직할 수 있다. 가수분해된 단백질이 요구되는 경우, 가수분해 과정이 요망에 따라 및 당업계에 공지된 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들어, 유청 단백질 가수분해물은, 유청 분획을 하나 이상의 단계로 효소적으로 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 출발 물질로서 사용되는 유청 분획에 실질적으로 락토오스가 없는 경우, 단백질은 가수분해 과정 동안 리신 차단(lysine blockage)을 훨씬 덜 겪는 것으로 밝혀졌다. 이것은 리신 차단의 범위가 약 15 중량%의 전체 리신으로부터 약 10 중량% 미만의 리신, 예를 들어 약 7 중량%의 리신으로 감소하게 할 수 있는데, 이는 단백질원의 영양 특성을 크게 개선시킨다.
조성물은 탄수화물원 및/또는 지방원을 또한 포함할 수 있다. 영아용 포뮬러는 지질원을 함유할 수 있다. 지질원은 영아용 포뮬러에 사용하기에 적합한 임의의 지질 또는 지방일 수 있다. 바람직한 지방원은 팜 올레인(palm olein), 유지방(milk fat), 고급 올레산 해바라기유(high oleic sunflower oil) 및 고급 올레산 홍화유(high oleic safflower oil)를 포함한다. 필수 지방산, 리놀레산 및 α-리놀렌산은, 다량의 미리 형성된(preformed) 아라키돈산 및 도코사헥사엔산을 함유하는 소량의 오일, 예를 들어 어유(fish oil) 또는 미생물 오일(microbial oil)로서 또한 첨가될 수 있다. 전체적으로, 지방 함량은 바람직하게는 포뮬러의 전체 에너지의 30 내지 55%를 기여하도록 하는 정도이다. 지방원은 바람직하게는 약 5:1 내지 약 15:1, 예를 들어 약 8:1 내지 약 10:1의 n-6 대 n-3 지방산의 비를 갖는다.
추가적인 탄수화물원이 영양 조성물에 첨가될 수 있다. 이것은 바람직하게는 영양 조성물의 에너지의 약 40% 내지 약 80%를 제공한다. 임의의 적합한 탄수화물, 예를 들어 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 옥수수 시럽 고형물, 말토덱스트린, 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다.
추가의 식이 섬유가 요망에 따라 또한 첨가될 수 있다. 첨가되는 경우, 이것은 바람직하게는 영양 조성물의 에너지의 최대 약 5%를 구성한다. 식이 섬유는, 예를 들어 콩, 완두콩, 귀리, 펙틴, 구아 검, 아카시아 검, 프룩토-올리고사카라이드 또는 이의 혼합물을 포함하는, 임의의 적합한 기원으로부터 유래될 수 있다. 적합한 비타민 및 미네랄이, 적절한 지침을 충족시키는 양으로 영양 조성물에 포함될 수 있다.
영아용 포뮬러에 선택적으로 존재하는 미네랄, 비타민 및 다른 영양소의 예는 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 C, 비타민 D, 엽산, 이노시톨, 니아신, 바이오틴, 판토텐산, 콜린, 칼슘, 인, 요오드, 철, 마그네슘, 구리, 아연, 망간, 클로라이드, 칼륨, 나트륨, 셀레늄, 크롬, 몰리브덴, 타우린, 및 L-카르니틴을 포함한다. 미네랄은 통상 염 형태로 첨가된다. 특정 미네랄 및 다른 비타민의 존재 및 양은 의도된 영아 개체군에 따라 달라질 것이다.
영아용 포뮬러는 유익한 효과를 가질 수 있는 다른 물질, 예를 들어 섬유, 락토페린, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 등을 선택적으로 함유할 수 있다.
하나 이상의 필수 장쇄(long chain) 지방산 (LC-PUFA)이 조성물에 포함될 수 있다. 첨가될 수 있는 LC-PUFA의 예는 도코사헥사엔산 (DHA) 및 아라키돈산 (AA) 이다. LC-PUFA는 이것이 조성물에 존재하는 지방산의 0.01% 초과를 구성하도록 하는 농도로 첨가될 수 있다.
하나 이상의 식품 등급 유화제, 예를 들어 모노- 및 다이-글리세라이드의 다이아세틸 타르타르산 에스테르, 레시틴 및 모노- 또는 다이-글리세라이드 또는 이의 혼합물이, 요망되는 경우 영양 조성물에 포함될 수 있다. 유사하게는, 적합한 염 및/또는 안정제가 포함될 수 있다. 풍미제(flavour)가 조성물에 첨가될 수 있다.
투여 기간:
투여의 지속기간은 달라질 수 있다. 비교적 짧은 지속기간의 투여 (예를 들어 신생아의 경우 1주 내지 2주 동안 매일 투여)로 긍정적인 효과가 기대되지만, 더 긴 지속기간 (예를 들어, 3개월, 5개월, 8개월, 12개월, 24개월 또는 36개월의 지속기간)이, 향상된 효과를 제공하거나, 더 자란 영아 및 유아에서 적어도 효과를 유지하는 것으로 믿어진다. 동물에 대한 투여의 경우, 상응하는 지속기간이 적용된다.
임신모는 자신의 임신을 자각하자 마자 L. 루테리를 섭취하기 시작할 수 있다. 그러나, 예를 들어 여성이 임신을 시도하고 있는 경우, 투여 기간은 임신기간이 시작되기 전에 또한 시작될 수 있다. 투여는 임신이 시작된 후 어느 시기에서도 시작될 수 있다. 이것은 인간 임신의 경우 임신기간의 비교적 후기에, 바람직하게는 임신 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월 또는 9개월 째에, 또는 다른 포유동물의 경우 상응하는 기간 내에, 또는 분만예정일 최대 1주 전에 시작될 수 있다.
투여 기간은 연속적 (예를 들어, 최대 수유기간 및 수유기간을 포함하여 최대 이유 시까지), 또는 불연속적일 수 있다. 더 지속되는 효과를 위해 연속적 투여가 바람직하다. 그러나, 불연속적 패턴 (예를 들어, 개월당 1주 동안, 또는 격주 동안, 매일 투여)은 자손에 대해 긍정적인 효과를 유도할 수 있는 것으로 추측된다.
투여는 임신 기간의 적어도 일부 및 신생아가 모유를 공급받는 경우 수유 기간의 적어도 일부, 또는 신생아가 모유를 공급받지 않는 경우 등가 기간에 걸쳐 있을 수 있다.
바람직하게는, 임신모에 대한 투여 기간은 임신 기간의 실질적으로 전체에 걸쳐 있지만, 이것은 더 짧을 수 있다. 유사하게는, 수유모에 대한 투여 기간은 바람직하게는 수유 기간의 실질적으로 전체에 걸쳐 있을 수 있지만, 이러한 기간은 또한 더 짧을 수 있다.
바람직하게는, 모체에 대한 투여는 매일 섭취 (하루 1회 또는 2회 섭취), 또는 매주 섭취 (주 1회 또는 2회 섭취)에 의해 이루어진다.
L. 루테리는 영아에게 직접 투여될 수 있다. 이것은 모체가 모유수유하지 않는 경우 또는 그녀가 모유수유를 중단한 후에 특히 그러하다. 그러나, 모유수유 중인 영아는 직접 투여에 의해 L. 루테리를 또한 수용할 수 있다.
바람직하게는, 영아에 대한 투여는 매일 섭취에 의해 이루어진다. 예를 들어, L. 루테리가 영아용 포뮬러로서 투여되는 경우, 투여는 각각의 급식(feed)으로 이루어지는데, 즉, 1세 미만의 영아의 경우 하루 약 4회 내지 약 6회이며, 급식 회수는 연령이 높아질수록 감소한다.
모유수유를 통한, 또는 직접 투여에 의한, 또는 둘 모두의 방법에 의한 영아에 대한 투여는 6개월 이상의 연령까지 지속될 수 있다. 따라서, L. 루테리는, 수유기간이 개시된 경우에는 수유기간 동안, 또는 부분적 또는 완전한 이유 후에 투여될 수 있다.
L.
루테리
투여의 효과:
본 발명자들은, 제왕절개 분만된 영아에 대한 L. 루테리의 투여가, 예상할 수 있는 바와 같이 단순히 L. 루테리 집락형성을 일으키는 것이 아니라, 항생제에 노출되지 않았거나 영아에서 내장 미생물총을 방해하는 것으로 알려진 사건을 겪지 않은 자연 분만된 영아의 특징인 "정상적인" 미생물총의 완전한 확립에 이르게 한다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 이것은 영아의 대변 샘플로부터의 미생물총의 유전자 분석을 수반하는 임상 연구에서 입증되었다 (실시예 1 참조).
이러한 데이터로부터, 어린 포유동물, 특히 영아에 대한 L. 루테리의 투여가 미생물총 불균형을 치료 또는 예방한다는 것이 확립될 수 있다. 실시예 1에서 미생물총 불균형은 C-절개 분만에 의해 초래되었다. 대체적으로, 미생물총 불균형은 또한 조기 출생 (C-절개 또는 자연 분만), 자궁 내 또는 출생 후 항생제 노출, 비경구적 영양공급, 입원, 심리적 스트레스, 위장 기능장애 (소화 장애, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 통과, 경구적 영양공급 불내성, 변비, 설사), 히르슈슈프룽병, 단장 증후군, 위장 감염 및 위장관에 영향을 주는 염증 (예를 들어, 괴사성 소장대장염) 및 폐쇄 병증에 의해 초래될 수 있다.
L. 루테리의 투여는 자연 분만에 의해 출생된 영아에서 관찰되는 것과 같은 "정상적인" 미생물총 개체군의 회복을 촉진한다. L. 루테리는 C-절개 유도된 불균형의 회복을 촉진한다. 실시예 1에 상세히 기재된 임상적 실험에서, C-절개 유도된 미생물총 불균형의 회복에 대한 L. 루테리 투여의 효과를 평가하였다. 본 발명자들은 C-절개에 의해 출생하여 L. 루테리 DSM 17938을 함유하는 영아용 포뮬러 또는 대조군 포뮬러를 공급받은 영아의 미생물총 조성의 전개(evolution)를 프로바이오틱이 없는 유사한 조성과 비교하였다.
C-절개에 의한 분만은 대조군 그룹에서 전반적인 미생물총 프로파일 및 분류군 수준의 중요한 변화를, 특히 생후 2주에 유도하였지만, 4개월의 연령에서도 여전히 검출가능하였다.
도 1은 2주 및 4개월의 연령 둘 모두에서 4가지 그룹을 이들의 미생물총 프로파일의 계통발생학적 유사성에 따라 클러스터링(clustering)한 덴도그램을 도시한다. 2주 째에, 자연 분만을 통해 출생된 그룹들은 C-절개에 의해 출생하여 L. 루테리 포뮬러를 공급받은 그룹과 밀접하게 클러스터링되며, 대조군 포뮬러를 공급받은 C-절개 그룹과는 명백히 구분된다. 이러한 연령에서, C-절개에 의해 출생하여 대조군 포뮬러를 공급받은 영아의 미생물총 프로파일은 자연 분만에 의해 출생된 이들과 유의하게 상이하였다 (Cont C 대 Cont V: p=0.009; Cont C 대 L. reuteri V: p=0.01). 대조적으로, L. 루테리 포뮬러를 공급받은 C-절개 영아의 미생물총 프로파일은 자연 분만 그룹에 더 가깝고 이것과 유의하게 상이하지 않았다 (L reuteri C 대 Cont V: p=0.332; L. reuteri C 대 L. reuteri V: p=0.682; L reuteri C 대 Cont C: p=0.013).
상이한 그룹들에서 문 분류군의 2주 째의 상대 존재비는 도 2 및 표 1에 나타나 있다. 각각의 그룹과 자연 분만 대조군 그룹 간의 비교의 P 값은 표 2에 나타나 있다.
[표 1]
[표 2]
2주 째에, C-절개에 의해 출생하여 대조군 포뮬러를 공급받은 영아에서 악티노박테리아의 상대 존재비는 크게 감소한 반면, 프로테오박테리아의 존재비는 이러한 그룹에서 크게 증가하였다. 대조적으로, L. 루테리 포뮬러를 공급받은 C-절개 그룹은, 자연 분만 그룹에 가까우며 이와 유의하게 상이하지 않은 악티노박테리아 및 프로테오박테리아 수준을 가졌다. 주목되는 것은 악티노박테리아 문이 유익한 미생물, 예를 들어 비피도박테리움 속을 함유하는 반면, 프로테오박테리아 문은 잠재적으로 병원성인 속, 예를 들어 에스케리키아, 쉬겔라 및 클레브시엘라를 포함한다는 사실이다.
비피도박테리움은 C-절개 대조군 그룹의 대부분의 영아에서 검출할 수 없었다. 이것은 2주의 연령에서 각각의 그룹 내의 비피도박테리움 종(Bifidobacterium spp.)의 상대 존재비를 도시하는 도 3에 나타나 있다. 비피도박테리움 종은 제왕절개 대조군 그룹의 대부분의 영아에서 검출할 수 없었다. 결과적으로, 이러한 그룹에서 중앙값은 0 이었고, 자연 분만에 의해 출생된 대조군 그룹의 중앙값보다 유의하게 낮았다. 대조적으로, L. 루테리 포뮬러를 공급받은 C-절개 그룹에서 비피도박테리움 종의 수준은 자연 분만에 의해 출생된 그룹에 가까우며 이와 유의하게 상이하지 않았다.
잠재적으로 유해한 속인 클레브시엘라 및 에스케리키아/쉬겔라는, C-절개 대조군 그룹 (각각 3.0% 및 18.2%)의 경우가 이의 자연 분만 대응 그룹 (각각 0.3% 및 5.6%)에서보다 훨씬 더 풍부했다. 이들 속의 상대 존재비는 C-절개 L. reuteri 그룹 (각각 1.2% 및 7.4%)에서 자연 분만 수준에 가까웠다.
4개월의 연령에서, 각각의 그룹 대 자연 분만 대조군 그룹의 전반적 미생물총 프로파일은 더 이상 유의하지 않았는데 (도 1), 이는 예상되는 바와 같이 미생물총 조성에 대한 C-절개의 효과가 연령이 높아질수록 더 약해졌다는 것을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 몇몇 분류군의 상대 존재비에 대한 분만 방식의 유의한 효과는 대조군 포뮬러를 공급받은 그룹에서 여전히 관찰되었다. C-절개는, 피르미쿠테스 문, 엔테로코카세애(Enterococcaceae) 과 및 엔테로코커스 및 코프로코커스(Coprococcus) 속의 증가된 상대 존재비 뿐만 아니라 코리오박테리아세애(Coriobacteriaceae) 과 및 콜린셀라(Collinsella) 속의 감소된 상대 존재비를 야기하였다.
흥미롭게도, 자연 분만 영아와 비교하여, L. 루테리 보충된 포뮬러를 공급받은 C-절개 그룹에서 분류군 중 어느 것의 상대 존재비의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
따라서, L. 루테리 함유 포뮬러는 C-절개 아기에서 자연 분만 프로파일/수준 쪽으로의 미생물총의 이동을 유도하였는데, 2주 째에 강한 효과가 관찰되었으며 4개월 째에 완전한 미생물총 회복이 관찰되었다.
L. 루테리 포뮬러는 C-절개에 의해 유도된 미생물총 불균형의 회복을 촉진시켰다. 구체적으로, L. 루테리는 악티노박테리아 수준의 증가 및 프로테오박테리아 수준의 감소를 유도함으로써 이들 문의 수준이 자연 분만된 영아와 유의하게 상이하지 않게 되도록 하였다. 자연 분만 영아의 것과 매우 비슷한 미생물총 쪽으로의 C-절개 영아에서의 미생물총 불균형의 이러한 전반적인 회복은, 영아기 동안, 아동기 동안 및 생애의 그 후에 그러한 C-절개 영아의 건강을 유지시키기 위한 유의한 이점을 나타낸다. 따라서, L. 루테리의 투여는 어린 포유동물에서 C-절개 유도된 미생물총 불균형과 관련된 장애를 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명자들이 알고 있는 바로는, 종래 기술에서 어떠한 경구적 치료도 미생물총 불균형을 치료하기 위한 이러한 능력을 나타내지 못했다.
본 발명은 미생물총 불균형을 겪고 있거나 이를 겪을 위험이 있는 어린 포유동물에게 유익하다. 구체적으로, 본 발명에 따른 L. 루테리의 투여로부터 혜택을 받을 수 있는 개체군은 하기 기재된 최대 3세 연령의 어린 포유동물이다:
- 제왕절개에 의해 분만된 포유동물,
- 자궁 내에서 분만 동안 또는 출생하자 마자 항생제에 노출되었거나, 여전히 노출되고 있는 중인 포유동물,
- (자연 분만 또는 C-절개에 의해) 조기 출생된 포유동물,
- 비경구적으로 영양공급되었거나 영양공급되고 있는 중인 포유동물,
- 입원 또는 심리적 스트레스를 경험하였거나 여전히 경험하고 있는 포유동물,
- 소화 장애, 운동 장애, 위장 역류, 느린 위장 통과, 경구적 영양공급 불내성을 포함하는 위장 기능장애, 히르슈슈프룽병 및 위장관에 영향을 주는 염증, 예를 들어, 괴사성 소장대장염, 및 폐쇄 병증을 겪었거나 여전히 겪고 있는 포유동물.
본 발명이 예로서 설명되었지만, 청구범위에 규정된 바와 같은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 변형 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 또한, 특정 특징부에 대한 알려진 균등물이 존재하는 경우, 이러한 균등물은 본 명세서에 구체적으로 언급되어 있기라도 한 것과 같이 포함된다.
실시예 1:
임상 연구
연구 셋업(Set-up)
동시에 두 그룹의, 단일 기관(single-center), 전향적(prospective), 무작위(randomized), 대조군(controlled), 이중맹검(double-blind) 임상 실험을 수행하였다. 오직 포뮬러만 공급받을 것으로 예상되는 건강한 만삭출산 아기를 연구에 등록시켰다. 영아는 출생 후 48시간 이내에 등록시켰고, 2개의 치료 그룹 중 하나에 무작위로 할당하였다:
1. 출생부터 6개월까지 락토바실러스 루테리를 함유하는 스타터 포뮬러를 수용하는 (1일당 108 cfu의 L. 루테리) 피검자 (n=60).
2. 출생부터 6개월까지 락토바실러스 루테리가 없는 스타터 포뮬러를 수용하는 피검자 (n=60).
대변 샘플을 14일 및 4개월의 영아 연령에서 수집하고, 배설(emission) 후 최대 10시간 동안 4℃에서 냉장하고, 미생물총 분석이 수행될 때까지 -80℃에서 동결된 상태로 보관하였다.
분변 미생물총 분석
각각의 그룹 내의 20명의 영아를 선택하여 분변 미생물총 조성을 연구하였다. 선택은 무작위로 수행하였지만, 2가지 계층화 기준을 따랐다: 성별 (각각의 그룹에서 10명의 남아 및 10명의 여아) 및 분만 유형 (각각의 그룹에서 10명의 자연 분만에 의해 출생된 영아 및 10명의 제왕절개 분만에 의해 출생된 영아)
분변 미생물총 조성은, 미생물 개체군에 존재하는 16S RNA 유전자의 가변 영역을 피로시퀀싱(pyrosequencing)함으로써 2개 시점 모두에서 측정하였다. Qiacube (QIAgen)를 사용하여 분변 샘플로부터 DNA를 추출하였다. 이전에 제안된 바와 같이 [Hamady, M., Walker, J. J., Harris, J. K., N. et al. (2008), Error-correcting barcoded primers for pyrosequencing hundreds of samples in multiplex, Nat. Methods, 5:235-237] 프라이머를 설계함으로써, 높은 분류학적 정보 수준을 나타내는 16S 유전자의 V1 내지 V3 가변 영역을 증폭시켰다. 바코딩(barcoding) 기술을 이용하여, 멀티플렉스 피로시퀀싱(multiplex pyrosequencing)을 수행하였다. 각각의 샘플은 평균 1500개의 시퀀싱 판독값(sequencing read)에 의해 특성규명하였다. QIIME 분석 패키지를 이용하여 고품질 판독값을 확인하고 분석하였다 [Caporaso, J.G., Kuczynski, J., Stombaugh, J. et al. (2010), QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data, Nat Methods, 7(5):335-6]. 판독값을 97% 동일성에서 운영 분류 그룹(Operational Taxonomic Group) (OTU)으로 그룹화하였고, RDP-클래시파이어(RDP-Classifier)를 이용하여 0.6의 신뢰 수준으로 추가로 분류하였다 [Wang, Q., Garrity, G. M., Tiedje, J. M. and Cole, J. R. (2007), Naive Bayesian classifier for rapid assignment of rRNA sequences into the new bacterial taxonomy, Appl. Environ. Microbiol., 73:5261-5267].
미생물총 데이터의 통계적 분석을 R 2.14.1 프로그램을 이용함으로써 수행하였다 [R Development Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0, URL http://www.R-project.org/]. 성별 또는 분만 유형을 설명 변수들 중의 하나로서 사용하여 각각의 분류학적 수준 및 16S 영역에서 NP MANOVA (Non-Parametric Multivariate ANalysis Of Variance)를 이용함으로써 성별 및 분만 유형의 효과를 시험하였다.
성별의 유의한 효과는 관찰되지 않았고, 남아 및 여아로부터의 데이터를 함께 추가로 분석하였다. 대조적으로, 분만 방식은 전반적 미생물총 프로파일 및 분류군 상대 존재비 둘 모두를 크게 조절하였다. 분만 방식의 효과를 추가로 검토하기 위해, 하기 4가지 그룹을 비교함으로써 데이터를 분석하였다: 대조군 포뮬러 (자연 분만 대조군) 또는 L. 루테리 포뮬러 (자연 분만 L. 루테리)를 공급받은 자연 분만 그룹 및 대조군 포뮬러 (제왕절개 대조군) 또는 L. 루테리 포뮬러 (제왕절개 L. 루테리)를 공급받은 C-절개 분만 그룹. NP MANOVA를 이용하여 2개의 그룹 간의 다변량 유클리드 거리 데이터(multivariate Euclidean distance data)를 분석하였다. 각각의 개체 분류군의 상대 존재비의 쌍대 비교를 위해 윌콕손 부호순위(signed-rank) 시험을 이용하였다.
실시예 2:
본 발명에 따라 사용하기 위한 영아용 포뮬러의 조성의 예는 아래에 주어져 있다. 이러한 조성은 예시로서만 주어진다. 단백질원은 60% MSWP28과 40% 카제인의 혼합물이다.
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Claims (12)
- 최대 3세의 연령의, 미생물총 불균형(microbiota dysbiosis)의 위험이 있거나 이를 겪고 있는 어린 인간에서 미생물총 불균형의 예방 또는 치료에 사용되는 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) DSM 17938을 포함하는 약학 조성물로서,
약학 조성물의 투여는 악티노박테리아의 수준을 증가시키거나 악티노박테리아의 수준을 유지시키고, 프로테오박테리아의 수준을 감소시키거나 프로테오박테리아의 수준을 유지시킴으로써, 악티노박테리아 및 프로테오박테리아의 이러한 수준이 미생물총 불균형을 겪지 않는 어린 인간의 것과 상이하지 않도록 하고,
어린 인간은 제왕절개에 의해 출생되었거나 출생될, 자궁 내에서 또는 출생 후에 항생제에 노출된 또는 노출되고 있는, 또는 비경구적으로 영양공급된 또는 영양공급되고 있는 인간이며,
미생물총 불균형의 예방 또는 치료는 미생물총 불균형과 관련된 장애의 예방 또는 치료에 사용되고,
장애는, I형 진성당뇨병, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 셀리악병, 말초 및 중심 지방과다증, 비만, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 대장염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서, 어린 인간은 인간 태아이고, 약학 조성물은 임신모(expectant mother)를 통해 태아에게 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 어린 인간은 조산 또는 만삭출산된 영아(infant) 또는 유아(toddler)이고, 약학 조성물은 어린 인간에게 직접 또는 수유모(lactating mother)를 통해 간접 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항, 제3항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은, 적어도 1주, 2주, 적어도 1개월, 또는 적어도 4개월의 기간 동안 및 36개월의 연령까지, 태아 또는 영아 또는 유아에게 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 약학 조성물은 물 또는 모유에 희석된 형태로, 식품 보충물로, 또는 우유 강화제(milk fortifier)로, 또는 영양 공급(trophic feeding) 동안 사용되는 임의의 우유 보조제(milk support)로, 또는 성장기용 우유(growing-up milk)로, 또는 우유 기반 음료로 또는 영아용 포뮬러(infant formula), 조산 영아용 포뮬러(formula for premature infant), 스타터 포뮬러(starter formula) 또는 팔로우-온 포뮬러(follow-on formula)로, 약학 또는 기능식품 조성물, 성장기용 우유, 우유 기반 음료, 식품 보충물로, 아기용 식품(baby food)으로, 장관 영양 제품(enteral nutritional product), 우유 기반 요구르트, 디저트 또는 푸딩으로, 비스킷, 또는 씨리얼 바(cereal bar), 씨리얼로, 또는 과일 기반 음료로 영아 또는 유아에게 직접 투여되는, 약학 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 약학 조성물의 투여는 경구적으로, 식품, 음료, 또는 식이 보충물로 이루어지는, 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 약학 조성물은 1×103 내지 1×1012 cfu (cfu = 집락 형성 단위), 또는 1×107 내지 1×1011 cfu의 락토바실러스 루테리 DSM 17938을 포함하는 1일 투여량으로 투여되는, 약학 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 약학 조성물은 건조 조성물 g당 1 ×103 내지 1×1012 cfu의 락토바실러스 루테리 DSM 17938을 포함하는, 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물은, 이눌린, 프룩토-올리고사카라이드 (FOS), 단쇄(short-chain) 프룩토-올리고사카라이드 (단쇄 FOS), 갈락토-올리고사카라이드 (GOS), 푸코실화된 올리고사카라이드, 시알릴화된 올리고사카라이드, 모유 올리고사카라이드 (HMO) 및 우유 올리고사카라이드 (CMOS)로부터 선택된, 추가의 성분 또는 프리바이오틱(prebiotic)을 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum)을 또한 포함하는, 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 조성물은, 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum) BB536 (ATCC BAA-999); 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus) (CGMCC 1.3724), 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) (NCC2818) 및 이의 혼합물로부터 선택되는, 하나 이상의 추가적인 프로바이오틱(probiotic)을 또한 포함하는, 약학 조성물.
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