CN116650541A - 使用罗伊氏乳杆菌在生命早期恢复微生物群生态失调 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用罗伊氏乳杆菌在生命早期恢复微生物群生态失调。具体地，本发明涉及罗伊氏乳杆菌，其用于预防或治疗微生物群生态失调，特别是在年幼哺乳动物中降低的放线菌门水平和增加的变形菌门水平，以及预防或治疗与其相关的疾病。

Description

使用罗伊氏乳杆菌在生命早期恢复微生物群生态失调
本申请为2015年10月29日提交的、发明名称为“使用罗伊氏乳杆菌在生命早期恢复微生物群生态失调”的PCT申请PCT/EP2015/075164的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2017年3月30日，申请号为201580053293.2。
技术领域
本发明一般涉及婴儿健康领域，特别是幼小哺乳动物肠道中的微生物定植。本发明具体涉及对人类中年龄最大至3岁以及动物中同等年龄(equivalent age)的年幼哺乳动物施用罗伊氏乳杆菌，以促进对微生物群生态失调的恢复。本发明还涉及预防或治疗与微生物群生态失调相关的疾病。
背景技术
本发明适用于所有哺乳动物，包括动物和人类。
婴儿肠道的微生物定植是婴儿肠道和免疫系统发育的关键触发因素。在临出生前，婴儿的胃肠道被认为几乎是无菌的。在正常的出生过程中，它遇到来自母亲的阴道、消化道和皮肤的细菌，并开始被定植。健康、顺产、母乳喂养的2至6月龄婴儿的粪便微生物群通常主要是双歧杆菌属(Bifidobacteria)物种，以及一些乳杆菌属(Lactobacillus)物种和量少得多的其他细菌群体例如拟杆菌门(Bacteroides)和变形菌门(Proteobacteria)，包括潜在致病菌属例如埃希氏菌属(Escherichia)、志贺氏菌属(Shigella)和克雷伯氏菌属(Klebsiella)。
在健康、顺产、母乳喂养的婴儿中，双歧杆菌构成了微生物群的基础，占婴儿肠道总细菌的30％至50％。
这可以被认为是代表这个年龄组的最佳微生物群，但要记住，地理因素对微生物群影响很大。因此，例如在世界的一个地方出生的健康、顺产、母乳喂养的2至6月龄婴儿的微生物群可能与在世界的另一个地方出生的健康、顺产、母乳喂养的2至6月龄婴儿的微生物群不同。
在任何情况下，在大约2-3岁完成断奶(weaning)之后，会建立类似于成人模式的肠道微生物群模式。
微生物群生态失调可被定义为在全局微生物群分布、代谢或特定分类单元的水平方面与平衡微生物群的显著偏差。微生物群生态失调通常与疾病相关并增加对疾病的易感性。例如，降低水平的双歧杆菌与婴儿中感染和其他病变的风险增加相关。
越来越多的证据表明，分娩方式对这一定植过程影响相当大。在顺产期间，来自母亲的阴道和肠的微生物群提供在婴儿中引发肠道定植的细菌。相比之下，在剖腹产期间，没有与母亲排泄物和阴道微生物群的直接接触，因此初始的定植菌基本上是环境细菌。因此，与顺产的婴儿相比，剖腹产婴儿具有显著不同的构建微生物群组成和延迟的微生物群定植。剖腹产微生物群的特征在于细菌多样性的改变，双歧杆菌属物种和拟杆菌属物种的丰度减少，以及艰难梭菌(C.difficile)的水平增加[Adlerberth,I.,(2009),AE WoldEstablishment of the gut microbiota in Western infants,Acta Poediatrica,98,229–238(Adlerberth,I.和AE Wold，2009年，“西方婴儿肠道微生物群的建立”，《儿科学报》，第98卷，第229–238页)]。微生物群的改变可以是持久的并且在出生后数年仍被检测到[Salminen,S.,Gibson,G.R.,McCartney,A.L.and Isolauri,E.(2004),Influence ofmode of delivery on gut microbiota composition in seven year old children,Gut,53,1388-1389(Salminen,S.、Gibson,G.R.、McCartney,A.L.和Isolauri,E.，2004年，“分娩方式对7岁儿童中肠道微生物群组成的影响”，《肠道》，第53卷，第1388-1389页)]。在经剖腹产出生的婴儿中也观察到包括潜在致病菌属如埃希氏菌属、志贺氏菌属和克雷伯氏菌属的变形菌门的水平增加。
剖腹产率在世界范围内增加，目前占人口密集国家(例如美国、中国、巴西)的出生率的30％以上。
微生物群生态失调可以由除剖腹产娩出以外的事件诱发，包括早产、在子宫内、在分娩期间或出生后接触抗生素、胃肠外给养、住院或心理应激。微生物群生态失调还可以由胃肠功能紊乱(消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受、便秘、腹泻)、先天性巨结肠症、短肠综合征、胃肠道感染和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变造成。
因此，年幼哺乳动物，特别是遭受这些事件中的任何一种的婴儿处于微生物群生态失调(异常微生物群定植)的风险中。
据信，异常微生物群定植可以解释在经剖腹产出生的那些个体中某些疾病的发生率增加。
这些疾病包括严重和/或高度流行的病症，例如感染、变态反应、I型糖尿病[Neu,J.,Rushing,J.(2011),Caesarean versus Vaginal Delivery:Long term infantoutcomes and the Hygiene Hypothesis,Clin.Perinatol.,38,321–331(Neu,J.、Rushing,J.，2011年，“剖腹产与顺产：对婴儿的长期影响结果及卫生假说”，《围产期学临床》，第38卷，第321–331页)]、乳糜泻、外周型和中心型肥胖[Mesquita,(2013)]或肥胖[HASGoldani,HAS,Bettiol H.,Barbieri MA.et al.(2011),Caesarean delivery isassociated with an increased risk of obesity in adulthood in a Brazilianbirth cohort study,Am.J.Clin.Nutr.,93,1344–7(HAS Goldani,HAS,Bettiol H.,Barbieri MA.等人，2011年，“在巴西出生队列研究中，剖腹产与成年肥胖风险增加有关”，《美国临床营养学杂志》，第93卷，第1344–1347页)]，其显著损害个体的生活质量并且还导致相当大的社会和保健成本。
无论造成生态失调的原因是什么，那些遭受微生物群生态失调的人患有这些疾病的风险增加。因此，早产(顺产或剖腹产)的个体，在子宫内、在分娩期间或出生后接触抗生素的个体，或胃肠外给养的个体，在生命的前三年遭受胃肠功能紊乱(消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受)、先天性巨结肠症、影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变的个体也具有患上述疾病的风险。
另一方面，以及作为胃肠疾病的结果，微生物群生态失调可能实际上造成这些疾病。因此，微生物群生态失调可导致例如消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受、先天性巨结肠症和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变。
因此，预防和治疗在早年(例如，直到三岁)发生的微生物群生态失调可以预防或治疗与其相关的许多疾病，无论这些疾病是在婴儿期还是在以后生活中发生。
微生物群生态失调的治疗包括重建与所观察到的没有经历微生物群生态失调的健康年幼哺乳动物没有显著不同的微生物群。这意味着各种细菌群体以其最佳相对丰度重建。
已经提出将益生元和益生菌作为改善剖腹产婴儿中的微生物群组成的手段。然而，到目前为止，没有公开的数据证实益生菌有重建健康、平衡的微生物群的能力，在该微生物群中各种肠道细菌以最佳相对丰度存在。
已经描述了对具有特应性疾病家族史的母亲在怀孕的最后4周期间及其从出生到12个月的婴儿施用罗伊氏乳杆菌的效果。尽管与安慰剂治疗组相比，益生菌治疗导致在来自活性物质治疗组的婴儿的粪便样本中罗伊氏乳杆菌的分布率更高，但在生命的第一年期间，有趣的是，罗伊氏乳杆菌的施用不影响双歧杆菌或艰难梭菌的定植[Abrahamsson etal(2009)Probiotic Lactobacilli in Breast milk and infant stool in relation tooral intake during the first year of life,J.Ped.Gastroenterology andNutrition 49，pp 1-6(Abrahamsson等人，2009年，“母乳和婴儿粪便中益生素乳酸杆菌与在生命的第一年期间的口服摄取相关”，《儿科胃肠病学与营养杂志》，第49卷，第1-6页)]。
在国际专利申请WO2008116892中，描述了向剖腹产动物模型的小鼠施用乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)CNCM I-3446如何导致短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)水平的增加，但对长双歧杆菌(Bifidobacterimum longum)水平没有影响。
在WO2010/010021中，证明了与顺产婴儿相比，经剖腹产出生的婴儿具有较低的粪便IgA水平。含有长双歧杆菌的婴儿配方食品的施用增加了剖腹产婴儿中粪便IgA的水平。没有研究婴儿的微生物群。
需要预防与微生物群生态失调相关的疾病，包括感染倾向、变态反应、I型糖尿病、胰岛素抗性、2型糖尿病、乳糜泻、外周型和中心型肥胖、肥胖、坏死性小肠结肠炎、炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，以及功能性胃肠疾病(例如IBS、功能性腹泻、功能性便秘、复发性腹痛和消化不良)。
发明内容
本发明涉及用于预防或治疗处于微生物群生态失调风险或遭受微生物群生态失调的年幼哺乳动物中的微生物群生态失调的罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)。
根据本发明的一个方面，罗伊氏乳杆菌的施用增加或维持放线菌门(Actinobacteria)的水平以及/或者减少或维持变形菌门的水平，使得这些水平与未遭受微生物群生态失调的年幼哺乳动物中的水平没有显著不同。
该治疗通常针对人类中年龄最大至约3岁以及动物中同等年龄的年幼哺乳动物。
本发明还涉及将罗氏乳杆菌用于预防或治疗与所述微生物群生态失调相关的疾病的用途。当哺乳动物是年幼的，例如对于人而言为三岁以下和对于动物而言为同等年龄时，所述疾病可能发生，或者它们可能在哺乳动物的以后生活中发生。
处于微生物群生态失调风险或遭受微生物群生态失调的年幼哺乳动物可能已经或将经剖腹产出生，在子宫内、在分娩期间或出生后已经或正接触抗生素，或已经或正通过胃肠外给养。处于微生物群生态失调风险或遭受微生物群生态失调的年幼哺乳动物可能正或可能已经住院，患有心理应激或患有胃肠功能紊乱(包括消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受、便秘、腹泻)、先天性巨结肠症、短肠综合征、胃肠道感染和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变。
可通过预防或治疗微生物群生态失调来治疗或预防的疾病包括感染倾向、变态反应、I型糖尿病、胰岛素抗性、2型糖尿病、乳糜泻、外周型和中心型肥胖、肥胖、坏死性小肠结肠炎、炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，以及功能性胃肠疾病(例如IBS、功能性腹泻、功能性便秘、复发性腹痛和消化不良)。
待治疗的年幼哺乳动物可以是动物，或人类胎儿、早产婴儿或足月婴儿或学步儿。
罗伊氏乳杆菌可以经由孕妇施用给胎儿，或者可以直接地或经由哺乳期母亲间接地施用给年幼哺乳动物。
胎儿的施用期通常为至少一周，优选两周，更优选至少一个月，甚至更优选整个妊娠期。在人类和同等年龄的动物中，对于年幼哺乳动物的施用期通常为至少4周，优选2-36个月。
罗伊氏乳杆菌可以其纯形式直接施用给婴儿或学步儿，或者稀释在下述物质中施用给所述婴儿或学步儿：水或母乳，食品补充剂，或乳强化剂，或营养性喂养期间使用的任意乳支持物，或成长乳，或乳基饮料，或婴儿配方食品(例如用于早产婴儿的婴儿配方食品、1段配方食品(starter formula)或较大婴儿配方食品(follow-on formula))，药物组合物或营养组合物、成长乳、乳基饮料、食品补充剂，婴孩食物，肠道营养产品、乳基酸奶、甜点或布丁，饼干或谷物棒、谷类食品，或水果基饮料。
可将罗伊氏乳杆菌口服施用给孕妇或哺乳期母亲，其优选地包含在食品、饮料、膳食补充剂或药物组合物中。
罗伊氏乳杆菌可以1×103至1×1012，优选1×107至1×1011cfu(cfu＝菌落形成单位)的日剂量施用给婴儿或学步儿。
罗伊氏乳杆菌可以作为包含1×103至1×1012cfu/g干组合物的组合物施用给孕妇或哺乳期母亲或婴儿。所述组合物可包含其他成分或益生元，优选地选自菊粉、低聚果糖(FOS)、短链低聚果糖(短链FOS)、低聚半乳糖(GOS)、岩藻糖基化低聚糖、唾液酸化低聚糖、人乳低聚糖(HMO)和牛乳低聚糖(CMOS)。
所述组合物可包含一种或多种另外的益生菌，优选地选自长双歧杆菌BB536(ATCCBAA-999)；鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)(CGMCC 1.3724)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)(NCC2818)，或它们的混合物。
罗伊氏乳杆菌可以是活的、失活的或死亡的、碎片化的，或以发酵产物或代谢物的形式，或任何或所有这些状态的混合物。
优选地，罗伊氏乳杆菌是罗伊氏乳杆菌DSM 17938。
罗伊氏乳杆菌可以经由母亲施用给胎儿。还可直接或者经由母乳给早产婴儿或足月婴儿施用甜乳清蛋白质。
附图说明
图1：对4组—顺产(V)和剖腹产(C)受试者在两个年龄即14天(V2)和4个月(V4)喂食对照(Ctrl)或罗伊氏乳杆菌配方(L.reuteri)的平均加权UniFrac距离矩阵(即测量微生物群组成的系统发育不相似性的UniFrac距离)进行分层聚类。在这个树状图中，这些组以从最接近的即系统发育最类似的分层方式到相距最远的即最不同的分层方式连接在一起。
图2：在每个实验组2周时的粪便中门类单元的相对丰度。
对照的顺产组(A)、对照的剖腹产组(B)、罗伊氏乳杆菌的顺产组(C)和罗伊氏乳杆菌的剖腹产组(D)。具有显著不同的相对丰度的分类单元如果与对照的顺产组相比丰度更高则以粗体标记，或如果与对照的顺产组相比丰度更低则以粗体和斜体标记。
图3：在每个实验组2周时的粪便中双歧杆菌属物种的相对丰度。
对照的顺产组(Ctrl V)、对照的剖腹产组(Ctrl C)、罗伊氏乳杆菌的顺产组(L.reuteri V)和罗伊氏乳杆菌的剖腹产组(L.reuteriC)。误差棒表示中值的标准误差。显示每组与对照的顺产组(Ctrl V)之间的成对比较的P值(Wilcoxon检验)。P<0.05时，差异被认为是显著的。
具体实施方式
定义：
在本说明书中，以下术语具有以下含义：
“婴儿”：根据2006年12月22日关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的欧盟指令2006/141/EC，第1.2(a)条，术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。
“早产儿”通常是指在妊娠37周前出生的婴儿。
“足月儿”通常是指在妊娠37周后出生的婴儿。
“学步儿”通常是指从其可步行起到三岁大的儿童。
“年幼哺乳动物”在本发明的情形中是指未进入青春期的哺乳动物。这在人类中对应于婴儿期和儿童期，在动物中对应于相当的年龄。
“益生菌”意指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分或代谢物[Salminen,S.et al.(1999)；Probiotics:how should they bedefined,Trends Food Sci.Technol.,10 107-10(Salminen,S.等人，1999年，“益生菌：应如何对其定义”，《食品科学与技术趋势》，第10卷，第107-110页)]。该益生菌定义是普遍认可的并且符合WHO定义。益生菌可包括独特的微生物菌株，各种菌株的混合物和/或各种细菌种属的混合物。在益生菌为混合物的情况下，单数术语“益生菌”也可用于指代益生菌混合物或制剂。出于本发明的目的，乳杆菌属(Lactobacillus)的微生物被认为是益生菌。
“益生元”一般是指通过有选择地刺激存在于宿主肠道中的微生物的生长和/或活性而对宿主产生有益效果从而试图改善宿主健康的不可消化的食物成分。
“变态反应”是指已经被医师检查出并且可以不定期地或以更持久的方式来治疗的变态反应。“食物变态反应”是与营养成分有关的变态反应。
“婴儿配方食品”：根据关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的2006年12月22日的欧盟指令2006/141/EC和/或1991年5月14日的欧盟指令91/321/EEC，第1.2(c)条，术语“婴儿配方食品”是指旨在供婴儿在生命的头四至六个月期间的特定营养用途并且以其本身满足这类人的营养需求的食品。应当了解，可只用婴儿配方食品喂养婴儿，或者婴儿配方食品可被护理人员用来补充人乳的不足。婴儿配方食品与广泛使用的表述“一段配方食品”具有相同的含义。
“较大婴儿配方食品”：根据关于婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的2006年12月22日的欧盟指令2006/141/EC和/或1991年5月14日的欧盟指令91/321/EEC，第1.2(d)条，术语“较大婴儿配方食品”是指旨在供超过四个月大的婴儿的特定营养用途并且构成此类人的逐渐多样化饮食中的主要液体成分的食品。
“成长乳”：特别适于年龄介于一岁和三岁之间的儿童的乳基营养组合物。
“人乳强化剂”：用于婴儿或幼儿的营养组合物，旨在添加到人乳中或用人乳稀释。
术语“低变应原组合物”是指不大可能引起变态反应的组合物。
术语“唾液酸化低聚糖”是指含有唾液酸残基的低聚糖。
术语“岩藻糖基化低聚糖”是指含有岩藻糖残基的低聚糖。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
本说明书中使用的词语“包括”、“包含”和类似的词语，都不应被理解为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，这些词语用来指“包括但不限于”的意思。
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参考视为承认此类现有技术为众所周知的技术或构成本领域普遍常识的一部分。
发明人已经证明，对人类中年龄最大至3岁以及哺乳动物中同等年龄的年幼哺乳动物施用罗伊氏乳杆菌预防微生物群生态失调。
因此，罗伊氏乳杆菌的施用预防与微生物群生态失调相关的疾病。这些疾病包括感染倾向、变态反应、I型糖尿病、胰岛素抗性、2型糖尿病、乳糜泻、外周型和中心型肥胖、肥胖、坏死性小肠结肠炎、炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)，以及功能性胃肠疾病(例如IBS、功能性腹泻、功能性便秘、复发性腹痛和消化不良)。
微生物群生态失调可由以下事件诱发：剖腹产娩出、早产、在子宫内或出生后接触抗生素、胃肠外给养、住院或心理应激、胃肠功能紊乱(消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受、便秘、腹泻)、先天性巨结肠症、短肠综合征、胃肠道感染和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变。
因此，施用罗伊氏乳杆菌将特别有益于正经历/已经历这些事件中的至少一种的个体。
根据本发明的优选实施方案，施用罗伊氏乳杆菌预防或治疗通过剖腹产娩出的婴儿中的微生物群生态失调及与其相关的疾病。
根据本发明的另外的实施方案，将罗伊氏乳杆菌施用给已经在子宫内或出生后接触抗生素，或者已经通过胃肠外给养的年幼哺乳动物，用于预防或治疗微生物群生态失调及与其相关的疾病。
年幼哺乳动物，特别是由于先前提到的任何事件而在出生时，或在出生后数月或前三年遭受微生物群生态失调的婴儿，可能在首次出现微生物群生态失调后的数周内或数月内甚至几年内接着表现出任何上述疾病。因此，在人类出生前(产前)或生命的前三年和动物的同等时间内用罗伊氏乳杆菌治疗可预防或治疗如下疾病：
(a)可能发生在人类生命的前三年(或动物的同等年龄)并且
(b)可能在以后生活中(例如，直到成年期)发生，但最初由出生时和/或出生后三年中的微生物群生态失调引起。
在以后生活中自己表现出来的疾病的示例是对感染的抗性差、变态反应、哮喘、特应性疾病、I型糖尿病、胰岛素抗性、2型糖尿病、乳糜泻、外周型和中心型肥胖，以及肥胖、坏死性小肠结肠炎和炎性肠紊乱或炎性肠病。
虽然，微生物群生态失调的一些原因通常可发生在个体生命的任何时间，但是本发明集中于对人类中年龄最大至3岁以及动物中同等年龄的年幼哺乳动物的治疗。肠和免疫系统在这一时期发育，并且由定植于肠道的微生物群的组成调节。因此，在这个关键时期预防和治疗微生物群生态失调对于在儿童早期以及从儿童早期进入成年期的个体具有积极结果。
根据本发明的几个实施方案，向遭受微生物群生态失调或处于遭受微生物群生态失调风险的、年龄最大至3岁的人类和同等年龄的动物施用罗伊氏乳杆菌，预防或治疗与微生物群生态失调相关的疾病。
根据本发明的一个实施方案，待预防或治疗的与微生物群生态失调相关的疾病是对感染的抗性差。
根据本发明的另一个实施方案，待预防或治疗的与微生物群生态失调相关的疾病是外周型和中心型肥胖，和/或肥胖。
根据本发明的另一个实施方案，待预防或治疗的与微生物群生态失调相关的疾病是I型糖尿病、胰岛素抗性或2型糖尿病。
根据本发明的另一个实施方案，待预防或治疗的与微生物群生态失调相关的疾病是炎性肠病或坏死性小肠结肠炎。
根据本发明的另一个实施方案，待预防或治疗的与微生物群生态失调相关的疾病是变态反应、哮喘和/或特应性疾病。
对于所有上述实施方案，微生物群生态失调以及因此随之产生的疾病可已由以下事件中的任一者或多者诱发：剖腹产娩出、早产(顺产或剖腹产)、在子宫内或出生后接触抗生素，在生命的前三年通过胃肠外给养、住院或心理应激、胃肠功能紊乱(消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受、便秘、腹泻)、先天性巨结肠症、短肠综合征、胃肠道感染和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变。
根据本发明的优选实施方案，向通过剖腹产娩出的婴儿和学步儿施用罗伊氏乳杆菌。
根据本发明可使用罗伊氏乳杆菌的任何菌株。根据优选的实施方案，该罗伊氏乳杆菌是罗伊氏乳杆菌DSM 17938(Lactobacillus reuteri DSM17938)，瑞典拜奥加亚有限公司(Biogaia AB,Sweden)所有的罗伊氏乳杆菌菌株，其具有科学菌株命名DSM 17938，以前是罗伊氏乳杆菌ATCC 55730(L.reuteri ATCC 55730)。DSM识别是指DSMZ德国微生物菌种保藏中心地址(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH Inhoffenstr.7b,D-38124Braunschweig,Germany)。DSM 17938，德国微生物菌种保藏中心地址(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHInhoffenstr.7b D-38124Braunschweig–Germany)。
适于根据本发明使用的罗伊氏乳杆菌的其他示例是罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475(L.reuteri ATCC PTA 6475)、罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 4659(L.reuteri ATCC PTA 4659)和罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 5289(L.reuteri ATCC PTA 52890)(可得自瑞典拜奥加亚有限公司(Biogaia AB,Sweden))、罗伊氏乳杆菌RC-14(L.reuteri RC-14)(由法国科汉森公司(Christian Hansen,France)销售)、罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242(L.reuteri NCIMB 30242)(由加拿大的Micropharma有限公司(Micropharma Ltd.，Canada)作为被称作Cardioviva的补充剂销售)和罗伊氏乳杆菌DSMZ 17648(L.reuteri DSMZ 17648)(由瑞士龙沙集团(Lonza，Switzerland)以商品名Pylopass销售)。
罗伊氏乳杆菌可以经由母亲施用给胎儿。罗伊氏乳杆菌还可直接或者经由母乳施用给早产婴儿或足月婴儿。
通常对最大至三岁年龄，或同等年龄的动物进行这种施用。
益生菌剂量：
益生菌可以日剂量和以组合物的形式施用。施用给孕妇或母乳喂养母亲的罗伊氏乳杆菌的日剂量为1×106至1×1012cfu，优选地1×108至1×1011cfu(cfu＝菌落形成单位)。适合于新生儿的日剂量范围为1×103至1×1012，优选地1×107至1×1011cfu。
因此，罗伊氏乳杆菌可以宽范围的百分比存在于组合物中，只要其提供所述的有益效果。然而，优选地，罗伊氏乳杆菌以相当于1×103至1×1012cfu/g干组合物的量存在于组合物中。优选地，对于施用给孕妇或哺乳期的母亲或青少年的情况，益生菌以相当于1×104至1×1011cfu/g干组合物的量存在。用于施用给新生儿、学步儿和儿童的每克干组合物中存在的益生菌的量可以更低，优选地1×106至1×109，并且当然应当遵守上述日剂量。
上述剂量包括细菌为活的、失活的或死亡的，或甚至作为碎片例如DNA或细胞壁或细胞质材料存在，或作为细菌发酵产物或作为细菌代谢物存在的可能性。换句话讲，配方含有的细菌的数量以该数量的细菌的菌落形成能力表示，就好像所有细菌均为活菌，而不论它们实际上是活的、失活的还是死亡的、碎片化的，或以发酵产物或代谢物的形式，或这些状态的任何或全部的混合物。
施用方法：
(i)施用给孕妇：
可以通过各种方式将罗伊氏乳杆菌施用给孕妇，只要其引发罗伊氏乳杆菌与孕妇的胃肠道或阴道接触即可。例如，罗伊氏乳杆菌可以作为胶囊剂、栓剂或片剂经阴道施用。优选地，施用方式是口服。优选地，罗伊氏乳杆菌在组合物中作为孕妇的食物、饮料、片剂、胶囊剂、锭剂或口香糖或膳食补充剂的一部分口服施用。组合物还可以药物组合物形式施用。然而，在病理条件下或当另外使用肠道喂饲时，组合物的施用可为添加到肠道喂饲组合物中。肠道喂饲可以是通过鼻胃、鼻空肠喂饲或通过经皮内镜胃造瘘术或空肠造口术喂饲。
(ii)施用给新生哺乳动物：
罗伊氏乳杆菌也可作为补充剂(例如作为人乳强化剂的补充剂)，或作为药物或营养组合物，或作为婴儿乳配方中的成分单独地直接口服施用给年幼哺乳动物(纯的或稀释于例如水或母乳中)。此类配方食品可为婴儿的“早产儿配方食品”(如果年幼哺乳动物在足月前出生或具有较低出生体重)、“1段配方食品”或“较大婴儿配方食品”。通常给予大于6个月的婴儿较大婴儿配方食品。该配方食品还可以是其中的牛乳蛋白质被水解的低变应原(HA)配方食品。实施例2给出了1段配方食品的一个实施例。
(iv)施用给学步儿：
1.罗伊氏乳杆菌也可以药物组合物或营养组合物、成长乳、乳基饮料、食品补充剂，婴孩食物，肠道营养产品、乳基酸奶、甜点或布丁，饼干或谷物棒、谷类食品，或水果基饮料的形式口服施用给学步儿和幼儿。
(v)施用给动物：
罗伊氏乳杆菌也可单独口服施用给动物，或在水中或以食物补充剂、医药或营养组合物，或乳或宠物食品的形式施用。
与其他化合物一起施用：
罗伊氏乳杆菌可单独施用(以纯形式，或稀释在水或乳(包括例如母乳)中)，或以与其他化合物(诸如膳食补充剂、营养补充剂、药物、载体、调味剂、可消化或不可消化的成分)混合成为混合物一起施用。典型膳食补充剂的实施例为维生素和矿物质。在优选的实施方案中，罗伊氏乳杆菌是在组合物(例如，婴儿配方食品)中与增强对年幼哺乳动物的所述有益效果的其他化合物一起施用的。这类协同化合物可以是促进罗伊氏乳杆菌输送至肠道的载体或基质，或者它们可以另外的方式增强所述组合物对后代的微生物群的效果。这类化合物可以是协同地或单独地影响婴儿的肠神经系统发育和/或增强益生菌效果的其他活性化合物。此类协同化合物的示例是麦芽糖糊精。麦芽糖糊精的效果之一是为益生菌提供载体，增强其效果并防止聚集。
可包含在本发明的组合物，特别是婴儿配方食品中的协同化合物的其他实施例为益生元化合物。益生元是不可消化的食品成分，其通过选择性地刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性对宿主产生有益地影响，从而改善宿主健康状况。此类成分是不可消化的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中不能被分解和吸收，因而它们可以完整地到达结肠，在结肠处通过有益细菌选择性地发酵。益生元的示例包括某些低聚糖，例如低聚果糖(FOS)、牛乳低聚糖(CMOS)，以及低聚半乳糖(GOS)。可使用益生元的组合，例如90％的GOS与10％的短链低聚果糖的组合(例如在商标下销售的产品)，或90％的GOS与10％的菊粉的组合(例如在商标/>下销售的产品)。可以在本发明的语境中使用的益生元的其他实施例包括从乳或其他来源获得的一组低聚糖，任选地包含唾液酸、果糖、岩藻糖、半乳糖或甘露糖。优选的益生元为唾液酸化低聚糖(SOS)、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚异麦芽糖(IMO)、低聚木糖(XOS)、阿拉伯木聚糖低聚糖(AXOS)、甘露低聚糖(MOS)、大豆低聚糖、糖基蔗糖(GS)、低聚乳果糖(LS)、唾液酸-乳糖(SL)、岩藻糖基-乳糖(FL)、乳糖-N-新四糖(LNNT)、乳糖-新四糖(LNT)、乳果糖(LA)、帕拉金糖低聚糖(PAO)、低聚麦芽糖、树胶和/或其水解产物、果胶、淀粉和/或其水解产物。根据本发明的婴儿配方食品优选地还包含占干组合物总重量的0.3％至10％的量的至少一种益生元。
特别地，根据本发明的组合物中可包含人乳低聚糖，例如2012年5月31日公布的WO2012/069416中描述的唾液酸化低聚糖。后一种低聚糖可以与本发明的罗伊氏乳杆菌协同作用以促进剖腹产诱发的微生物群生态失调的恢复。
还可施用其他益生菌。为此，益生菌可优选地选自双歧杆菌属、乳酸杆菌属、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、克鲁维酵母菌属(Kluyveromyces)、酵母属(Saccharoymces)、假丝酵母属(Candida)，具体地讲，选自长双歧杆菌、乳双歧杆菌、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双岐杆菌、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、鼠李糖乳杆菌、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、鲍氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)，或它们的混合物，优选地选自长双歧杆菌NCC3001(ATCCBAA-999)、长双歧杆菌NCC2705(CNCM I-2618)、长双歧杆菌NCC490(CNCM I-2170)、乳酸双歧杆菌NCC2818(CNCM I-3446)、短双岐杆菌菌株A、副干酪乳杆菌NCC2461(CNCM I-2116)、约氏乳杆菌NCC533(CNCM I-1225)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌NCC4007(CGMCC 1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCC2768、NCIMB10415)，以及它们的混合物。
碳水化合物，以及与罗伊氏乳杆菌一起施用的所有其他化合物的日剂量应始终符合所公布的安全指南和监管要求。这对于施用给新生儿，尤其是出生时具有低出生体重、极低出生体重或超低出生体重的那些婴儿来说特别重要。
含有罗伊氏乳杆菌的婴儿配方食品可含有不大于4.0、3.0或2.0g/100kcal，优选地1.8-2.0g/100kcal的量的蛋白质源。据认为，蛋白质的类型对本发明并不重要，只要能满足必需氨基酸含量的最低要求并且确保令人满意的生长，不过优选的是超过50重量％的蛋白质来源是乳清。在一个实施方案中，蛋白质含量为30％至80％乳清蛋白。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它们的混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或它们的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。例如对于被认为处于发生牛奶变态反应风险的婴儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度在2％与20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程中经受少得多的赖氨酸封闭。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸降至低于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地提高了蛋白质源的营养质量。
该组合物还可包含碳水化合物源和/或脂肪源。该婴儿配方食品可包含脂质源。脂质源可以是适用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。优选的脂肪来源包括棕榈油精、乳脂肪、高油酸葵花油和高油酸红花油。可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，也可添加少量富含预制花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，例如鱼油或微生物油。总体上，脂肪含量优选诸如占配方食品总能量的30％至55％之间。在脂肪来源中，n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比优选为约5:1至约15:1，例如约8:1至约10:1。
可向营养组合物中加入另一种碳水化合物源。其优选提供营养组合物能量的约40％至约80％。可使用任何合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体，麦芽糊精，或它们的混合物。
如果需要，也可添加额外的膳食纤维。如果添加额外膳食纤维的话，其优选地占营养组合物能量的至多约5％。膳食纤维可来自任何合适的来源，包括例如大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖，或其混合物。合适的维生素和矿物质可以满足适当指南的量包含在营养组合物中。
矿物质、维生素和任选存在于婴儿配方食品中的其他营养物质的例子包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯化物、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式添加。特定矿物质和其他维生素的存在及其量将根据目标婴儿人群而有所不同。
该婴儿配方食品可任选地包含可具有有益效果的其他物质，如纤维、乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。
该组合物可包含一种或多种必需的长链脂肪酸(LC-PUFA)。可加入的LC-PUFA的例子是二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(AA)。可以使得LC-PUFA占该组合物中存在的脂肪酸的大于0.01％的浓度加入LC-PUFA。
如果需要，可在营养组合物中包含一种或多种食品级的乳化剂；例如二乙酰基酒石酸单和双甘油酯、卵磷脂以及单和双甘油酯，或它们的混合物。同样，可包含合适的盐和/或稳定剂。可在组合物中加入调味剂。
施用期：
施用的持续时间可有所变化。虽然预计在相对短的施用持续时间(例如，对新生儿在一到两周期间每天施用)内有积极效果，但相信较长的持续时间会给较大的婴儿和学步儿(例如，3个月、5个月、8个月、12个月、24个月或36个月的持续时间)提供增强的效果，或者至少维持效果。对于给施用动物的情况，使用相应的持续时间。
孕妇可从知道其怀孕时就开始服用罗伊氏乳杆菌。然而，施用期也可在怀孕前开始，例如，女性正在尝试怀孕。施用可在怀孕开始后的任意时刻开始。施用可在怀孕的相对后期开始，对于人类怀孕的情况，优选地在怀孕的第3、4、5、6、7、8或9个月开始施用，或者对于其他哺乳动物怀孕的情况，在相应时期，或者最迟在预产期之前一周开始施用。
施用期可为连续的(例如，直至断奶并且包括哺乳直至断奶)，或为不连续的。要获得更持续的功效，连续施用是优选的。然而，据推测，不连续模式(例如每个月在一周期间每日施用或每个月内隔周每日施用)可引发对后代的积极功效。
施用期可包括妊娠期的至少一部分和哺乳期的至少一部分(如果新生儿是用母乳喂养的话)，或等效时期(如果新生儿不是用母乳喂养的话)。
优选地，孕妇的施用期涵盖基本上整个妊娠期，但也可涵盖妊娠期内一段较短的时期。类似地，哺乳期母亲的施用期优选地涵盖基本上整个哺乳期，但同样也可涵盖哺乳期内一段较短的时期。
优选以每日摄入(每天服用一次或两次)或每周摄入(每周服用一次或两次)的方式施用给母亲。
罗伊氏乳杆菌可直接施用给婴儿。当母亲未进行母乳喂养，或停止母乳喂养之后尤其是这种情况。然而，母乳喂养的婴儿也可通过直接施用来摄入罗伊氏乳杆菌。
优选地，通过每日摄入来施用给婴儿。例如，如果将罗伊氏乳杆菌作为婴儿配方食品施用，则在每次喂养时进行施用，即对于小于一岁的婴儿每天施用约四至约六次，喂养的次数随着年龄的增长而减少。
无论是经由母乳喂养，还是通过直接施用，还是这两种方法结合施用给婴儿，施用都可以持续直到婴儿六个月大或更大的年龄。因此，罗伊氏乳杆菌可在哺乳期间施用(如果进行哺乳的话)，或在婴儿部分或完全断奶后施用。
罗伊氏乳杆菌施用的效果：
本发明人惊奇地发现，将罗伊氏乳杆菌施用给剖腹产婴儿不只是如人们所期望的导致罗伊氏乳杆菌定植，而且完全建立起顺产婴儿的“正常”微生物群特征，所述顺产婴儿尚未接触抗生素或遭受已知会扰乱婴儿的肠道微生物群的事件。这已在涉及对来自婴儿粪便样本的微生物群进行遗传分析的临床研究中得到证明(参见实施例1)。
从这些数据可以确定，对年幼哺乳动物，特别是对婴儿施用罗伊氏乳杆菌能治疗或预防微生物群生态失调。实施例1中的微生物群生态失调由剖腹产娩出引起。一般来说，微生物群生态失调也可由以下事件引起：早产(剖腹产或顺产)、在子宫内或出生后接触抗生素、胃肠外给养、住院、心理应激、胃肠功能紊乱(消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受、便秘、腹泻)、先天性巨结肠症、短肠综合征、胃肠道感染和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变。
罗伊氏乳杆菌的施用促进“正常”微生物群的恢复，如在经顺产出生的婴儿中所见的那样。罗伊氏乳杆菌促进剖腹产诱发的生态失调的恢复。在临床实验中，详述于实施例1中，评估了罗伊氏乳杆菌施用对剖腹产诱发的微生物群生态失调的恢复的影响。本发明人比较了经剖腹产出生且喂食含有罗伊氏乳杆菌DSM 17938的婴儿配方食品或者具有相似组成但不含该益生菌的对照配方食品的婴儿中微生物群组成的演化。
通过剖腹产娩出诱发了对照组中全局微生物群分布和分类单元水平方面的重要变化，特别是在出生后2周时的变化，而且在4个月龄时仍可检测到这些变化。
图1显示了对四个组根据它们在2周龄和4月龄的微生物群分布的系统发育相似性进行聚类的树状图。在2周时，经由顺产途径出生的组与经剖腹产出生并用罗伊氏乳杆菌配方食品喂养的组紧密聚类，而与用对照配方食品喂养的剖腹产组明显分离。在这个年龄，经剖腹产出生并用对照配方食品喂养的婴儿的微生物群分布与那些经顺产出生的婴儿的微生物群分布显著不同(Ctrl C对比Ctrl V：p＝0.009；Ctrl C对比L.reuteriV：p＝0.01)。相比之下，用罗伊氏乳杆菌配方食品喂养的剖腹产婴儿与顺产组的微生物群分布更接近并且没有显著不同(L reuteri C对比Ctrl V：p＝0.332；L.reuteri C对比L.reuteriV：p＝0.682；L reuteri C对比Ctrl C：p＝0.013)。
图2和表1显示了在2周龄时不同组中门分类单元的相对丰度。每组和对照的顺产组之间的比较的P值显示在表2中。
表1.每组在2周龄时门分类单元相对丰度的中值(中值的标准误差(SEmedian))1
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1粗黑体的值指示，对于给定组，其门与对照顺产组相比显著不同(参见表2)。
表2.在2周龄时门分类单元中值相对丰度的每个成对比较的P值(Wilcoxon检验)1
*无P值，因为几乎没有婴儿有疣微菌门
1P<0.05时，差异被认为是显著的。
在两周时，在经剖腹产出生并用对照配方食品喂养的婴儿中放线菌门的相对丰度大大减少，而这一组中变形菌门的丰度大大增加。相比之下，用罗伊氏乳杆菌配方食品喂养的剖腹产组与顺产组的放线菌门和变形菌门水平接近并且没有显著不同。值得注意的是如下事实：放线菌门包括有益的微生物例如双歧杆菌属，而变形菌门包括潜在致病菌属例如埃希氏菌属、志贺氏菌属和克雷伯氏菌属。
双歧杆菌属在剖腹产对照组的大多数婴儿中是检测不到的。这在图3中示出，其显示了2周龄时每组中双歧杆菌属物种的相对丰度。双歧杆菌属物种在对照剖腹产组的大多数婴儿中是检测不到的。因此，该组的中值为0，并且显著低于经顺产出生的对照组的中值。相比之下，用罗伊氏乳杆菌配方食品喂养的剖腹产组与经顺产出生的组中双歧杆菌属物种的水平接近并且没有显著不同。
可能有害的克雷伯氏菌属和埃希氏菌属/志贺氏菌属在剖腹产对照组中的丰度(分别为3.0％和18.2％)比其在顺产对应组中的丰度(分别为0.3％和5.6％)高得多。这些属在剖腹产罗伊氏乳杆菌组中的相对丰度接近顺产水平(分别为1.2％和7.4％)。
在4个月时，每组与对照顺产组的全局微生物群分布对比不再显著(图1)，表明如预期的那样，剖腹产对微生物群组成的影响在较大年龄较轻。然而，在用对照配方食品喂养的组中仍观察到分娩方式对若干分类单元的相对丰度的显著影响。剖腹产导致厚壁菌门、肠球菌(Enterococcaceae)科以及肠球菌属和粪球菌属(Coprococcus)的相对丰度增加，以及红畴菌科(Coriobacteriaceae)和柯林斯菌属(Collinsella)的相对丰度降低。
有趣的是，与顺产婴儿相比，在用罗伊氏乳杆菌补充配方食品喂养的剖腹产组中没有观察到任何分类单元的相对丰度的显著差异。
因此，含罗伊氏乳杆菌的配方食品诱发剖腹产婴儿中的微生物群向顺产分布/水平转移，在两个星期时观察到较强的效果，并且在四个月时完全恢复微生物群。
罗伊氏乳杆菌配方食品促进了剖腹产诱发的微生物群生态失调的恢复。具体地讲，罗伊氏乳杆菌诱发放线菌门水平的增加和变形菌门水平的降低，使得这些门的水平与顺产婴儿相比没有显著不同。这种剖腹产婴儿中的微生物群生态失调朝着与顺产婴儿的微生物群非常类似的微生物群的大体恢复，代表了在婴儿期、儿童期和以后生活中维持那些剖腹产婴儿的健康的显著优点。因此，施用罗伊氏乳杆菌可以预防或治疗年幼哺乳动物的与剖腹产诱发的微生物群生态失调相关的疾病。据本发明人所知，现有技术中还没有口服治疗已证明有这种能力来治疗微生物群生态失调。
本发明有益于正在遭受微生物群生态失调或处于遭受微生物群生态失调风险的那些年幼哺乳动物。具体地讲，可以从根据本发明施用罗伊氏乳杆菌受益的群体是3岁以下的那些年幼哺乳动物，其：
-已通过剖腹产分娩，
-在子宫内、在分娩期间接触抗生素，或一旦出生，接触过或仍然在接触抗生素，
-早产(顺产或剖腹产)，
-已经或正在通过胃肠外给养，
-曾经历或仍在经历住院或心理应激，
-曾患有或仍然患有胃肠功能紊乱(包括消化失调、动力障碍、胃肠反流、胃肠传输缓慢、经口喂养不耐受)、先天性巨结肠症和影响胃肠道的炎症(例如坏死性小肠结肠炎)和梗阻病变。
尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所限定的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来引入这些等同物。
实施例1：
临床研究
研究设置
进行了两组平行的单中心、前瞻性、随机、对照、双盲的临床试验。预期只用配方食品喂养的健康足月婴儿加入这项研究。婴儿出生后48小时内便加入研究，并随机分配到2个治疗组之一：
1.从出生至6个月接受含有罗伊氏乳杆菌的1段配方食品(每天108cfu的罗伊氏乳杆菌)的受试者(n＝60)。
2.从出生至6个月接受不含罗伊氏乳杆菌的1段配方食品的受试者(n＝60)。
在14天和4个月的婴儿龄期收集粪便样本，在排便后在4℃下冷藏最多10小时，并在-80℃下保持冷冻直至进行微生物群分析。
粪便微生物群分析
选择每组中20个婴儿来研究粪便微生物群组成。选择是随机进行的，但使用两个分层标准：性别(每组10个男性和10个女性)和分娩类型(每组10个经顺产出生的婴儿和10个经剖腹产出生的婴儿)。
通过对微生物群体中存在的16S RNA基因的可变区进行焦磷酸测序，在两个时间点测量粪便微生物群组成。用Qiacube(凯杰公司(QIAgen))从粪便样本中提取DNA。如先前所提出的设计引物[Hamady,M.,Walker,J.J.,Harris,J.K.,N.et al.(2008),Error-correcting barcoded primers for pyrosequencing hundreds of samples inmultiplex,Nat.Methods,5:235-237(Hamady,M.,Walker,J.J.,Harris,J.K.,N.等人，2008年，“用于在多重测序中对数百个样本进行焦磷酸测序的纠错条形编码引物”，《自然方法》，第5卷，第235-237页)]来扩增16S基因的V1至V3可变区，显示出高的分类学信息水平。使用条形编码技术，进行多重焦磷酸测序。每个样本通过平均1500个测序读段表征。使用QIIME分析包确定和分析高质量读段[Caporaso,J.G.,Kuczynski,J.,Stombaugh,J.et al.(2010),QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data,NatMethods,7(5):335-6(Caporaso,J.G.,Kuczynski,J.,Stombaugh,J.等人，2010年，“QIIME允许分析高通量群落测序数据”，《自然方法》，第7卷，第5期，第335-336页)]。将读段分组为97％同一性的操作分类单元(OTU)，并使用RDP分类器以0.6置信水平进一步分类[Wang,Q.,Garrity,G.M.,Tiedje,J.M.and Cole,J.R.(2007),Naive Bayesian classifier forrapid assignment of rRNA sequences into the new bacterial taxonomy,Appl.Environ.Microbiol.,73:5261-5267(Wang,Q.、Garrity,G.M.、Tiedje,J.M.和Cole,J.R.，2007年，“用于将rRNA序列快速分配到新的细菌分类的朴素贝叶斯分类器”，《应用与环境微生物学》，第73卷，第5261-5267页)]。
微生物群数据的统计分析通过使用程序R 2.14.1[R Development Core Team.R：A language and environment for statistical computing.R Foundation forStatistical Computing,Vienna,Austria(R核心开发小组，R：用于统计计算的语言和环境，R统计计算基金会，奥地利维也纳)。ISBN 3-900051-07-0，URL http://www.R-project.org/]来进行。通过在每个分类水平和16S区域使用NPMANOVA(非参数多变量方差分析)并以性别或分娩类型作为解释变量之一来测试性别和分娩类型的影响。
没有观察到性别的显著影响，然后一起进一步分析来自男性和女性的数据。相比之下，分娩方式强烈调节全局微生物群分布和分类单元相对丰度。为了进一步探讨分娩方式的影响，通过比较以下4组来分析数据：顺产并喂养对照(对照顺产)或顺产并喂养罗伊氏乳杆菌配方食品(罗伊氏乳杆菌顺产)，以及剖腹产并喂养对照(对照剖腹产)或剖腹产并喂养罗伊氏乳杆菌配方食品(罗伊氏乳杆菌剖腹产)。使用NP MANOVA来分析两组之间的多变量欧氏距离数据。Wilcoxon符号秩检验用于每个单独分类单元的相对丰度的成对比较。
实施例2：
以下给出根据本发明所用的婴儿配方食品的组成的一个实施例。该组成仅以举例的方式给出。蛋白质源是60％MSWP28和40％酪蛋白质的混合物。
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Claims (18)

1.用于预防或治疗人类中年龄最大至约3岁以及动物中同等年龄的年幼哺乳动物中微生物群生态失调的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物处于微生物群生态失调风险或正遭受微生物群生态失调。
2.根据权利要求1所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌的施用增加放线菌门的水平或维持放线菌门的水平，以及/或者降低变形菌门的水平或维持变形菌门的水平，使得放线菌门和/或变形菌门的这些水平与未遭受微生物群生态失调的年幼哺乳动物中的水平没有显著不同。
3.用于预防或治疗人类中年龄最大至约3岁以及动物中同等年龄的年幼哺乳动物中发生的与微生物群生态失调相关的疾病的罗伊氏乳杆菌，所述疾病发生在所述年幼哺乳动物中或所述哺乳动物以后的生活中。
4.根据权利要求3所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述疾病包括感染倾向、变态反应、I型糖尿病、胰岛素抗性、2型糖尿病、乳糜泻、外周型和中心型肥胖、肥胖、坏死性小肠结肠炎、炎性肠病例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、以及功能性胃肠疾病例如IBS、功能性腹泻、功能性便秘、复发性腹痛和消化不良。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物是或将经剖腹产出生，在子宫内或出生后正或已经接触抗生素，或者正或已经通过胃肠外给养。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物是动物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述年幼哺乳动物是人类胎儿、早产婴儿或足月婴儿或学步儿。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌经由孕妇施用给所述胎儿。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中直接地或经由哺乳期母亲间接地给所述年幼哺乳动物施用罗伊氏乳杆菌。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中将所述罗伊氏乳杆菌施用给所述胎儿或婴儿或学步儿至少一周时间，优选两周，更优选至少一个月，并且最优选至少四个月，直到约三十六个月的年龄，或动物的同等年龄。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌以其纯形式直接施用给婴儿或学步儿，或者稀释在下述物质中施用给所述婴儿或学步儿：水或母乳，食品补充剂，或母乳强化剂，或营养性喂养期间使用的任意乳支持物，或成长乳，或乳基饮料，或婴儿配方食品例如用于早产婴儿的婴儿配方食品、1段配方食品或较大婴儿配方食品，药物组合物或营养组合物，成长乳，乳基饮料，食品补充剂，婴孩食物，肠道营养产品，乳基酸奶，甜点或布丁，饼干或谷物棒，谷类食品，或水果基饮料。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中将罗伊氏乳杆菌向所述孕妇或哺乳期母亲口服施用，优选地包含在食品、饮料、膳食补充剂或药物组合物中。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌以1×103至1×1012，优选1×107至1×1011cfu(cfu＝菌落形成单位)的日剂量施用给婴儿或学步儿。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌作为包含1×103至1×1012cfu/g干组合物的组合物施用给所述孕妇或哺乳期母亲或婴儿。
15.根据权利要求14所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述组合物包含其他成分或益生元，优选地选自菊粉、低聚果糖(FOS)、短链低聚果糖(短链FOS)、低聚半乳糖(GOS)、岩藻糖基化低聚糖、唾液酸化低聚糖、人乳低聚糖(HMO)和牛乳低聚糖(CMOS)。
16.根据权利要求13或14所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述组合物还包含一种或多种另外的益生菌，优选地选自长双歧杆菌BB536(ATCC BAA-999)、鼠李糖乳杆菌(CGMCC1.3724)、乳双歧杆菌(NCC2818)，或它们的混合物。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌是活的、失活的或死亡的、碎片化的，或以发酵产物或代谢物的形式，或任何或所有这些状态的混合物。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的罗伊氏乳杆菌，其中所述罗伊氏乳杆菌是罗伊氏乳杆菌DSM 17938。
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