CN104800851A - 一种生物可降解三维有序大孔材料的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种生物可降解三维有序大孔材料的制备方法:以水不溶性纳米球为模板制备三维有序大孔材料,制备原料选自可溶性淀粉、明胶、白蛋白或海藻酸,制备方法为:首先将以上原料与水混合,水浴搅拌,形成混悬液A;然后将水不溶性纳米球加入去离子水中加热,超声,使其分散均匀后放到水浴锅中水浴,形成混悬液B;将混悬液A加入混悬液B中,水浴搅拌;将得到的混悬液离心,凝胶化,冷藏过夜;最后采用能溶解模板但不溶解框架的溶剂去除模板,得到三维有序大孔材料。该工艺方法简单,易于实施,为加速难溶性药物市场化,拓展新型材料在药剂学领域的应用,解决难溶性药物口服生物利用度低的难题提供了一个全新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料、有机/无机多孔材料领域,具体提供了一种以水不溶性纳米球为模板制备生物可降解三维有序大孔材料的方法与应用。
背景技术
药物口服给药由于顺应性强且经济安全,是目前大多数药物的首选给药途径。然而,大约40%以上的新活性物质由于水溶性差,胃肠道溶出困难,口服胃肠道吸收存在问题。因此要使难溶性药物最大限度地发挥药效,如何采用新技术或者新载体来提高其溶解度和生物利用度,是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题。
随着纳米技术的发展,纳米多孔材料为改善难溶性药物水溶性提供了一个新的思路。目前无机纳米多孔材料应用于提高难溶性药物水溶性的研究已经很多,尽管无机纳米多孔材料对于难溶性药物水溶性的改善效果显著,但其本身的纳米毒性、不可降解等不利因素同样不可避免。为此,开发一种新型的生物可降解有机纳米多孔材料变得意义重大。
发明内容
本发明的目的是:
1、采用模板法制备不同孔径的生物可降解三维有序大孔材料。
2、提供一种药剂学新型辅料,用于构建提高难溶性药物水溶性的给药系统。
本发明的技术方案:
一种生物可降解三维有序大孔材料的制备方法,其特征在于,以水不溶性纳米球为模板制备三维有序大孔材料,制备该三维有序大孔材料的原料选自可溶性淀粉、明胶、白蛋白或海藻酸,制备方法为:首先将以上原料与水混合,水浴搅拌,形成混悬液A;然后将水不溶性纳米球加入去离子水中加热,超声,使其分散均匀后放到水浴锅中水浴,形成混悬液B;将混悬液A加入混悬液B中,水浴搅拌;将得到的混悬液离心,凝胶化,冷藏过夜;最后采用能溶解模板但不溶解框架的溶剂(如氢氟酸、四氢呋喃等)去除模板,得到三维有序大孔材料。
本发明还提供了一种生物可降解三维有序大孔淀粉材料(biodegradable3-D ordered macroporous starch,3DOPS)的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)、配制淀粉混悬水溶液,在100℃水浴锅中搅拌至澄清,所述淀粉采用可溶性淀粉,如不同植物来源的天然淀粉和高直链淀粉;
(2)、称取水不溶性纳米球放入烧杯中,加入去离子水,加热,超声,使其分散均匀,然后放到水浴锅中,使其与淀粉溶液保持相同的温度;
(3)、将搅拌至澄清的淀粉溶液加入到水不溶性纳米球模板液中,得到模板与淀粉溶液的混合液,保持温度,继续搅拌30min,使淀粉分子完全分散到纳米球模板的空隙中,待用;
(4)、将得到的混悬液离心,凝胶化,冷藏过夜,然后将已凝胶化的填充物在35℃下真空干燥;
(5)、采用溶剂(优选氢氟酸)浸泡已干燥的填充物,除去模板,得到三维有序大孔淀粉材料。
本发明所述水不溶性纳米球为二氧化硅纳米球、金属氧化物纳米球、PLGA纳米球、PMMA纳米球、PS纳米球、纤维素纳米球之一种或多种。
本发明所述淀粉和水不溶性纳米球的质量比为:6:1-15:1。
采用本发明所述方法制备的三维有序大孔淀粉材料,其特征在于:所述三维有序大孔淀粉材料为固态粉末或颗粒,孔径1-10000nm范围可调,具备连通的孔道,其独特的结构优势,有利于药物顺利的从各个方向进入孔内,同时降低药物在孔道内部的扩散阻力。使用时可经研磨过筛,直径控制在200μm以下,首选1μm-100μm。
该三维有序大孔淀粉材料在孔径大小、形态控制、稳定性、安全性、生物可降解及表面功能化方面均具有优势,作为难溶性药物载体有着广阔的应用前景。由于其亲水的表面,纳米级多孔连通结构,较高的孔隙率及较好的稳定性,载药后使得难溶性药物以微晶、无定形或者分子状态吸附、分散在纳米级孔结构中,药物的溶出速率加快,生物利用度得以提高。
本发明还提供了一种适用于水难溶性药物的三维有序大孔淀粉材料给药体系,其特征在于:它由水难溶性药物和三维有序大孔淀粉材料两种组分构成,其中,药物与三维有序大孔淀粉材料载体的质量比为1:50-50:1,通过载药方法将水难溶性药物包埋、吸附于三维有序大孔淀粉材料孔道中,最后存在形式为流动性较好的粉末或者颗粒。水难溶性药物可以比较顺利的从各个方向进入大孔淀粉材料孔内,同时药物在孔道内部的扩散阻力小,即宽敞的内部孔道有利于药物分子的吸附、包埋及释放。
本发明所述水难溶性药物,是指具有较低水溶性的生物活性物质,属生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System,BCS)Ⅱ类药物,优选非洛地平、尼群地平、非诺贝特、伊曲康唑,其特征为,水溶性差,膜透过性好,口服生物利用度低。
可以通过溶剂法、熔融法或超临界CO2法将水难溶性药物包埋、吸附于三维有序大孔淀粉材料孔道中,从而改善难溶性药物的分散,利用纳米孔道的空间限制效应抑制难溶性药物的结晶度,以达到增加难溶性药物水溶性的目的,从而提高生物利用度。实施方案如下:将药物溶解于一种挥发性溶剂中形成药物溶液,加入3DOPS载体形成混悬液,平衡一定时间,除去挥发性溶剂;或将药物溶解于一种超临界流体,首选为二氧化碳,在一定压力与温度下与3DOPS平衡一段时间,除去超临界流体;对熔点较低的难溶性药物,可以采用加热熔融法载药,即将药物加热至熔点以上,待其融化后加入3DOPS,冷却。
本发明所述给药体系,为流动性好的固体粉末或者颗粒,具有快速释放的特征,在体外进行溶出试验时,30min或者更短时间内,溶出不低于原料药本身的70%。在用于口服给药时,所得固体粉末或者颗粒可以直接使用,或者直接压片、填充入胶囊或者包衣,应当在保证药物快速释放特征不变的前提下进行胶囊的填充或者包衣。如果需要在肠释放,可以考虑进行肠溶包衣。
本发明所述三维有序大孔淀粉材料作为难溶性药物的载体:①其纳米尺寸的孔径能够控制药物粒子在纳米尺寸,提高药物的比表面积及分散性,有利于提高药物的溶出速率;②其多孔连通的孔道结构能够维持药物粒子的分散状态,阻止药物粒子的再聚积与结块,物理稳定性好,大大降低了物质的扩散阻力,提高药物的包埋速度及体外的溶出速度;③其纳米尺寸的孔径能够抑制药物的结晶过程,降低药物的结晶度,使药物以无定形或者亚稳定型的状态存在,有望提高药物溶解度;④其表面羟基的存在,便于对其进行表面基团修饰,便于产生药物与载体之间的新的相互作用,提高药物的包埋量,并调控药物的体外释放行为。
三维有序大孔淀粉材料(3DOPS)的功能化修饰,包括表面的基团修饰。其特征为表面修饰通过引入具有活性的有机化学基团构建新型载体,能够与药物分子之间产生新的相互作用,或者对外界环境产生pH或者温度响应。即通过3DOPS功能化修饰,可以实现对药物的增强性吸附及对药物体外释放行为的调控。
本发明所述的三维有序大孔淀粉材料进行表面基团修饰,包括胺基,羧基,巯基,长链烷基、温度敏感基团异丙基丙烯酰胺、pH敏感基团丙烯酸等,可用于调节药物的释放速率。
本发明的有益效果:本发明针对难溶性药物水溶性差,生物利用度低的特点,有针对性地制备一种生物可降解三维有序大孔淀粉材料,其较好的吸附能力和生物安全性使得它成为口服难溶性药物的理想载体,提高难溶性药物的水溶性,进而改善生物利用度。且其工艺操作简单,易于实施。本发明涉及的载体及给药系统为一种通用性较强的难溶性药物给药体系,为加速难溶性药物市场化,拓展新型材料在药剂学领域的应用,解决难溶性药物口服生物利用度低的难题提供了一个全新的途径。
附图说明
图1三维有序大孔淀粉扫描电镜图(A);二氧化硅纳米球的透射电镜图(B、C);
图2(a)、非洛地平原料药、三维有序大孔淀粉(100nm)、物理混合物(非洛地平与三维有序大孔淀粉)及非洛地平-三维有序大孔淀粉(1:1,1:3和1:5)样品的粉末X射线衍射图;
(b)、100nm,200nm,400nm,800nm和1000nm的三维有序大孔淀粉在以1:5载药时的粉末X射线衍射图;
图3(a)、非洛地平原料药、三维有序大孔淀粉(100nm)、物理混合物(非洛地平与三维有序大孔淀粉)及非洛地平-三维有序大孔淀粉(1:1,1:3和1:5)样品的差示扫描量热(DSC)图;
(b)、100nm,200nm,400nm,800nm和1000nm的三维有序大孔淀粉在以1:5载药时的差示扫描量热(DSC)图;
图4非洛地平原料药、三维有序大孔淀粉、物理混合物(非洛地平与三维有序大孔淀粉)及非洛地平-三维有序大孔淀粉(1:1,1:3和1:5)样品的红外数据图谱;
图5(a)、非洛地平-三维有序大孔淀粉不同载药比例的溶出曲线图;(b)、不同孔径的三维有序大孔淀粉载药比例为1:5的溶出曲线图;
图6非洛地平商品片与非洛地平-三维有序大孔淀粉自制片的溶出曲线图;
图7非洛地平商品片与非洛地平-三维有序大孔淀粉自制片的血药浓度曲线。
具体实施方式
实施例1
在反应器中首先加入无水乙醇与去离子水的混合溶液共210ml(v/v=3:1)、然后依次加入4.5ml氨水及15ml正硅酸乙酯(TEOS),在室温下反应并搅拌4h后停止反应,将所得的乳浊液移出,离心,得到堆积好的二氧化硅纳米球模板,其透射电镜图见图1。不同粒径模板的制备,可以通过调节氨水与水的比例来完成。
分别称取6g和7g可溶性淀粉于100ml烧杯中,加50ml水,沸水浴搅拌至澄清;称取二氧化硅球1g于150ml烧杯中(等量两份),加50ml水,超声20min,使其与淀粉溶液保持相同温度,然后将淀粉溶液加入分散好的二氧化硅球溶液中,继续沸水浴搅拌30min后,离心去除上清液,放入冰箱冷藏过夜凝胶化。将已凝胶化的填充物在35℃下真空干燥,然后用10%的氢氟酸浸渍,除去二氧化硅球模板,再用无水乙醇清洗三遍,真空干燥得到三维有序大孔淀粉载体,从其扫描电镜图可以观察到结构不完整,有塌陷的情况存在,我们推测是淀粉的浓度不够高,因此增加淀粉的浓度进行实验。
实施例2
在反应器中首先加入无水乙醇与去离子水的混合溶液共210ml(v/v=3:1)、然后依次加入4.5ml氨水及15ml正硅酸乙酯(TEOS),在室温下反应并搅拌4h后停止反应,将所得的乳浊液移出,离心,得到堆积好的二氧化硅纳米球模板,其透射电镜图见图1。不同粒径模板的制备,可以通过调节氨水与水的比例来完成。
称取8g可溶性淀粉于100ml烧杯中,加50ml水,沸水浴搅拌至澄清;称取二氧化硅球1g于150ml烧杯中,加50ml水,超声20min,使其与淀粉溶液保持相同温度,然后将淀粉溶液加入分散好的二氧化硅球溶液中,继续沸水浴搅拌30min后,离心去除上清液,放入冰箱冷藏过夜凝胶化。将已凝胶化的填充物在35℃下真空干燥,然后用10%的氢氟酸浸渍,除去二氧化硅球模板,再用无水乙醇清洗三遍,真空干燥得到三维有序大孔淀粉载体,其扫描电镜图见图1,其结构很完整。
实施例3
在反应器中首先加入无水乙醇与去离子水的混合溶液共210ml(v/v=3:1)、然后依次加入4.5ml氨水及15ml正硅酸乙酯(TEOS),在室温下反应并搅拌4h后停止反应,将所得的乳浊液移出,离心,得到堆积好的二氧化硅纳米球模板,其透射电镜图见图1。不同粒径模板的制备,可以通过调节氨水与水的比例来完成。
称取9g、10g、11g、12g、13g、14g及15g可溶性淀粉于七个100ml烧杯中,分别加50ml水,沸水浴搅拌至澄清;称取二氧化硅球1g于150ml烧杯中(等量七份),加50ml水,超声20min,使其与淀粉溶液保持相同温度,然后将淀粉溶液加入分散好的二氧化硅球溶液中,继续沸水浴搅拌30min后,离心去除上清液,在离心过程中我们发现,随着淀粉浓度的增加,离心越不完全,我们推测淀粉浓度过大会导致结构粘连。放入冰箱冷藏过夜凝胶化。将已凝胶化的填充物在35℃下真空干燥,然后用10%的氢氟酸浸渍,除去二氧化硅球模板,再用无水乙醇清洗三遍,真空干燥得到三维有序大孔淀粉载体,从其扫描电镜图可以观察到结构粘连现象出现。因此,通过以上的实验,我们筛选出最佳的淀粉和水不溶性纳米球的质量比为8:1。
实施例4
采用溶剂挥发法载药
将实施例2制备得到的生物可降解的三维有序大孔淀粉进行研磨。精密称取30mg模型药物非洛地平(FDP)三组,加适量氯仿使其充分溶解,得到药物的氯仿溶液。分别称取三维有序大孔淀粉30mg、90mg、150mg加入到药物的氯仿溶液中,置于磁力搅拌器上,在避光的条件下室温搅拌5h,开盖使有机溶剂挥发,得到不同比例(1:1,1:3和1:5)载药生物可降解的三维有序大孔淀粉体系。
照《中国药典》2010年版第二部附录第二法进行体外溶出试验:2%的十二烷基硫酸钠溶液500ml为溶出介质,温度37±0.5℃,转速为100rpm,在波长237nm处测定吸光度值,计算非洛地平药物的体外溶出度,与原料药相比,包埋进入生物可降解三维有序大孔淀粉后药物的释放速率明显加快。
表1 非洛地平-三维有序大孔淀粉片的组成
表2 非洛地平-三维有序大孔淀粉片和非洛地平商品片的药代动力学参数
如未特殊说明,本发明所述比例关系以及百分比均为质量比。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种生物可降解三维有序大孔材料的制备方法,其特征在于,以水不溶性纳米球为模板制备三维有序大孔材料,制备该三维有序大孔材料的原料选自可溶性淀粉、明胶、白蛋白或海藻酸,制备方法为:首先将以上原料与水混合,水浴搅拌,形成混悬液A;然后将水不溶性纳米球加入去离子水中加热,超声,使其分散均匀后放到水浴锅中水浴,形成混悬液B;将混悬液A加入混悬液B中,水浴搅拌;将得到的混悬液离心,凝胶化,冷藏过夜;最后采用能溶解模板但不溶解框架的溶剂去除模板,得到三维有序大孔材料。
2.一种生物可降解三维有序大孔淀粉材料的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)、配制淀粉混悬水溶液,在100℃水浴锅中搅拌至澄清;
(2)、称取水不溶性纳米球放入烧杯中,加入去离子水,加热,超声,使其分散均匀,然后放到水浴锅中,使其与淀粉溶液保持相同的温度;
(3)、将搅拌至澄清的淀粉溶液加入到水不溶性纳米球模板液中,得到模板与淀粉溶液的混合液,保持温度,继续搅拌30min,使淀粉分子完全分散到纳米球模板的空隙中,待用;
(4)、将得到的混悬液离心,凝胶化,冷藏过夜,然后将已凝胶化的填充物在35℃下真空干燥;
(5)、采用溶剂浸泡已干燥的填充物,除去模板,得到三维有序大孔淀粉材料。
3.按照权利要求2所述生物可降解三维有序大孔淀粉材料的制备方法,其特征在于:所述水不溶性纳米球为二氧化硅纳米球、金属氧化物纳米球、PLGA纳米球、PMMA纳米球、PS纳米球、纤维素纳米球之一种或多种。
4.按照权利要求2所述生物可降解三维有序大孔淀粉材料的制备方法,其特征在于:淀粉和水不溶性纳米球的质量比为6:1-15:1。
5.按照权利要求2所述生物可降解三维有序大孔淀粉材料的制备方法,其特征在于:步骤(5)中所述溶剂为氢氟酸。
6.一种按照权利要求1所述方法制备的三维有序大孔淀粉材料,其特征在于:所述三维有序大孔淀粉材料为固态粉末或颗粒,孔径1-10000nm范围可调,具备连通的孔道。
7.一种适用于水难溶性药物的三维有序大孔淀粉材料给药体系,其特征在于:它由水难溶性药物和三维有序大孔淀粉材料两种组分构成,其中,药物与三维有序大孔淀粉材料载体的质量比为1:50-50:1,通过载药方法将水难溶性药物包埋、吸附于三维有序大孔淀粉材料孔道中。
8.按照权利要求7所述适用于水难溶性药物的三维有序大孔淀粉材料给药体系,其特征在于:所述水难溶性药物为非洛地平、尼群地平、非诺贝特或伊曲康唑。
9.按照权利要求7所述适用于水难溶性药物的三维有序大孔淀粉材料给药体系,其特征在于:通过溶剂法、熔融法或超临界CO2法将水难溶性药物包埋、吸附于三维有序大孔淀粉材料孔道中。
10.按照权利要求7所述适用于水难溶性药物的三维有序大孔淀粉材料给药体系,其特征在于:其给药方式为直接给药,或者填充入胶囊、压片、包衣。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MINGBO WU ET AL.: "Synthesis of starch-derived mesoporous carbon for electric double layer capacitor", 《CHEMICAL ENGINEERING JOURNAL》 * |
PENG ZHAO ET AL.: "Uniform mesoporous carbon as a carrier for poorly water soluble drug and its cytotoxicity study", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110668420A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-10 | 四川大学 | 一种富含介孔或介孔和大孔的木质素基碳材料制备方法 |
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