CN104800811B - 一种治疗或预防前列腺增生的组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗或预防前列腺增生的组合物及其应用，治疗或预防前列腺增生的组合物，包括以下重量份配比的组分：葛根10~20份，山药9~20份，枸杞子6~12份，薏苡仁9~20份，鱼腥草10~20份，生姜4~10份，茯苓4~10份，甘草6~12份。将该组合物制成任意一种药剂学上的剂型，或者将该组合物与常规食品辅料和/或食品添加剂制成任何一种食品形式，应用于治疗或预防前列腺增生。本发明采用纯中药配方，能显著减小前列腺体积，改善伴随前列腺增生的下尿路症状，临床实验疗效显著。

Description

一种治疗或预防前列腺增生的组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗或预防前列腺增生的组合物及其应用。

背景技术

前列腺增生即良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)，是老年男性的常见病、多发病，发病率随年龄递增而增加。流行病学研究显示，前列腺增症在男性40岁以前发病率较低，至50岁之后达40％，80岁以后发病率接近90％，到90岁时，若进行前列腺组织学检查则几乎100％男性发现前列腺增生。引起前列腺增生的主因分为动力性因素和静力性因素，动力性因素主要为由含有丰富的α-受体的前列腺包膜及平滑肌张力的增高，从而引起的膀胱刺激症，表现为尿频、尿急，严重时可有急迫性尿失禁出现。静力因素主要是增大的腺体向两侧和向膀胱内突出，压迫尿道并造成膀胱出口阻塞而引起排尿踌躇，尿流无力等症状。前列腺增生最初的临床表现为下泌尿道系统症状(LUTS)，随着其不断发展，最终可造成膀胱感染，膀胱结石和肾功能衰竭等问题的发生。

对于前列腺增生患者，前列腺增生引起的下尿路症状以及由此带来的生活质量的下降程度是治疗措施选择的重要依据。目前，关于良性前列腺增生的治疗主要有观察等待(watchful waiting)、药物治疗和外科手术等。很多男性患有轻微和中等程度的前列腺增生，在症状不明显且生活质量尚未受到显著影响的情况下一般采取观察等待。当症状进一步加重，则可选择药物治疗.当前治疗前列腺增生的主要药物包括5α-还原酶抑制剂，α-肾上腺素能受体拮抗剂、天然产物制剂和雄激素抑制剂等几大类药物，单独或联合用药。5α-还原酶抑制剂通过在前列腺内阻止睾酮转化为双氢睾酮，进而降低前列腺内双氢睾酮的含量，抑制前列腺增生，通过缩小前列腺体积而发挥疗效。代表药物包括非那雄胺(Finasteride)和依立雄胺(Epristeride)。常见的副作用包括勃起功能障碍，射精异常，性欲低下，男性乳房女性化、乳腺痛等，且停药后易复发，需长期服药。α-肾上腺素能受体拮抗剂通过阻滞分布在前列腺和膀胱颈平滑肌表面的肾上腺素能受体，使前列腺平滑肌松弛，达到缓解膀胱出口动力性梗阻的作用。代表药物特拉唑嗪(Terazosin)和坦索罗辛(Tamsulosin)。常见副作用包括头晕、头痛、无力、困倦、体位性低血压、逆行射精等。这类药物只能帮助减轻某些临床症状，对前列腺体积无明显影响，无法彻底治愈前列腺增生。植物药剂主要有非洲臀果木提取物(通尿灵)、美洲棕榈的类固醇提取物(伯泌松)、瑞典裸麦花粉破壳提取物(舍尼通)和油菜蜂花粉提取物(前列康)。这类药物应用广泛，但研究认为其不能改变腺体的大小，只能缓解某些症状，且需长期服用。目前应用与BPH临床治疗的中药很多，如前列舒颗粒，前列片、癃闭舒胶囊、癃闭通胶囊，癃清片、清淋颗粒等，但由于其成分复杂，作用机制尚未阐明，且疗效不佳，在市场竞争中并没有占据前列腺增生治疗药的主导地位。雄激素类抑制剂主要有氟他胺(flutanmide)和康士得(casodex)，临床有一定的疗效，也有报道称可使前列腺缩小，但副作用太大，特别是心血管合并症及性功能减退等，现在临床很少使用。以上药物可联合使用，如5α-还原酶抑制剂可有效减小前列腺体积，而α-肾上腺素能受体拮抗剂可有效缓解下尿路症状,两者配合使用可获得协同效应，但两者均价格昂贵，长期使用，给患者带来较大的经济负担。

如果药物效果不佳且症状愈重，则需选择手术治疗。目前主要采取的手术手段为经尿道前列腺电切术(TURP)、经尿路前列腺切开术(TUIP)和经尿道前列腺电气化术(TVP)。经尿道前列腺电切术目前被认为是手术治疗前列腺肥大的“金标准”，其通过电切镜移除前列腺内的组织。术后常见的并发症一是出血，二是前列腺包膜穿孔，可造成灌注液外渗和内渗，以及稀释性低钠血症(即TURP综合症)亦可能出现尿路感染，尿潴留，勃起功能障碍，逆行射精和尿失禁等问题。且手术后仍残留部分前列腺，会继续增生，有的患者5-10年后可能需要再次手术。文献表明术后一个月的病死率为0.2％，并发症发生率为18％。当增大的前列腺重量仍小于30g，且主要阻碍集中于膀胱颈的患者，可选择经尿路前列腺切开术,治疗后患下尿路症状改善程度与TURP相似，并发症更少，但患者仍会受到勃起功能障碍，逆行射精，尿失禁和血尿的困扰，且远期复发率较TURP高。经尿道前列腺电气化术(TVP)则将经尿道前列腺电切术中使用的电切镜换成特制的汽化电极，其通过电流汽化前列腺组织及脱水干燥前列腺组织，减少了术中出血和稀释性低钠血症的发生，但速度慢，且汽化深度难以掌握,不能准确和迅速地逐块切除前列腺组织。前列腺增生几乎是男性生命过程中必然发生的现象，如何采取有效措施治疗和预防前列腺增生对提高中老年男性生活质量具有重要的意义。现有治疗手段各有弊端，且无法有效治愈病症。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗或预防前列腺增生的组合物及其应用，将现代医学理论与传统中医药实际紧密结合起来，从多靶点用药，提高药物疗效角度出发，经过对药食同源的中药药材的有效成分进行精心筛选和配伍，制得一种能有效治疗前列腺增生的纯中药制剂。药效学试验研究表明本制剂可明显减小异常增生的前列腺重量和体积，临床试验表明其对下尿路症状改善显著，疗效迅速确切，为前列腺增生的治疗提供一种新的选择。

本发明的技术方案：

一种治疗或预防前列腺增生的组合物，包括以下重量份配比的组分：葛根10～20份，山药9～20份，枸杞子6～12份，薏苡仁9～20份，鱼腥草10～20份，生姜4～10份，茯苓4～10份，甘草6～12份。

所述的治疗或预防前列腺增生的组合物，优选包括以下重量份配比的组分：葛根12份，山药15份，枸杞子9份，薏苡仁15份，鱼腥草15份，生姜6份，茯苓6份，甘草9份。

所述的治疗或预防前列腺增生的组合物，优选包括以下重量份配比的组分：葛根15份，山药12份，枸杞子12份，薏苡仁12份，鱼腥草15份，生姜9份，茯苓6份，甘草6份。

所述的治疗或预防前列腺增生的组合物，优选包括以下重量份配比的组分：葛根12份，山药18份，枸杞子6份，薏苡仁12份，鱼腥草12份，生姜6份，茯苓9份，甘草9份。

所述的治疗或预防前列腺增生的组合物在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。

将治疗或预防前列腺增生的组合物制成任何一种药剂学上的剂型。

将治疗或预防前列腺增生的组合物与常规辅料和/或添加剂制成果冻。

所述的治疗或预防前列腺增生的组合物在制备预防前列腺增生的药物或食品中的应用。

将治疗或预防前列腺增生的组合物与常规食品辅料和/或食品添加剂制成任何一种食品形式。

本发明的配方中所述的原材料均可以在市场购买到。以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的中药原料，尤其是佐药和使药可以用适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明的组合物，其药物活性物质是经过提取加工制得的，加工可以采用上述方法中的任何组合。

所述的治疗或预防前列腺增生的组合物，可以根据需要制成各种制剂，包括但不限于片剂、胶囊、外用剂、内服剂、膏剂、栓剂、粉剂、溶液剂、颗粒剂、酊剂等。在这些制剂中除本发明上述的各种成分外，还可以加入各种药物可接受的辅剂，包括但不限于：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉、壳聚糖、乳糖；崩解剂如褐藻酸、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶态二氧化硅；滑石粉；矫味剂如蔗糖或糖精等。

本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述范围都有较好的疗效，具有明显的协同提高作用，上述药材组合后，其药效相对于单独使用或者其他方式组合使用时有明显的提高；药效更为持久；组合物在治疗或预防前列腺增生中产生了良好的效果。

本发明中主要的中草药根据传统医学及现代医学分析，药性及药理作用如下：葛根(Pueraria lobata)，性甘辛，平，入脾、胃经。有研究表明其有效成分葛根异黄酮对前列腺增生具有抑制作用。

山药(Dioscorea opposita)，性甘，平，入肺、脾、肾经。固肾，益精。治小便频数。

茯苓(Wolfiporia cocos)，性甘淡，平，入心、脾、肺经。渗湿利水，益脾和胃，宁心安神。治小便不利，水肿胀满。

薏苡仁(Semen Coicis)，性甘淡，凉，入脾、肺、肾经。清热利湿

鱼腥草(Houttuynia cordata Thunb.)，性辛，寒，入肝、肺二经。清热解毒，利尿消肿。

生姜(Zingiber officinale Roscoe)，性辛，温，入肺、胃、脾经。发表，散寒。甘草(Glycyrrhizae)，性甘，平，入脾、胃、肺经。和中缓急，调和诸药。有抗炎及抗变态反应作用。

枸杞子(LyciumbarbarumL.)，性甘，平。入肝、肾经。滋肾，补肝。

前列腺增生的病因和发病机制较为复杂，涉及多环节和多因素。有学说认为，双氢睾酮(DHT)对前列腺增生的发生和发展起着决定性作用。由睾丸间质细胞合成和分泌的睾酮在5α-还原酶的作用下转化为双氢睾酮，后者再与雄激素受体结合而促进前列腺的增生。研究表明，增生前列腺中双氢睾酮含量比正常组织高3～4倍，在同一前列腺，增生前列腺结节内的双氢睾酮含量要高于正常部分，且5α-还原酶缺乏者并不发生前列腺增生。葛根中含有丰富的葛根异黄酮，实验证明其可以抑制5α-还原酶，还可降低前列腺内雄激素受体的表达。甘草中的甘草次酸更能通过抑制将雄甾烯转变为睾酮的17β-羟甾类脱氢酶，来降低前列腺中双氢睾酮的浓度。

雌激素是前列腺间质细胞的生长调节剂，它与其特异性受体雌激素受体α(ER-α)或雌激素受体β(ER-β)结合后发挥作用。前列腺表皮细胞多表达雌激素受体β，前列腺基质则多表达ER-α，而前列腺增生以间质增生为主。最新研究显示，雌激素既对睾酮有拮抗作用，同时也能促进前列腺间质组织的增生。当雌激素与ER-α结合后，雌激素与雄激素在前列腺肥大的过程中起协同作用，而当雌激素与ER-β后，能抑制前列腺内ER-α和雄激素受体的表达，进而抑制前列腺的增生。实验表明某些植物雌激素，如葛根中的葛根异黄酮，甘草中的甘草甜素、甘草次酸，山药中的环菠萝烷等均具有雌激素和抗雌激素样作用，与ER-β的亲和性很高，可竞争性地结合ER-β从而降低ER-α和雄激素受体的表达，从而抑制前列腺的增生。

另一方面，细胞凋亡水平的下降也被认为和前列腺增生的发生有着直接的联系。研究显示，正常前列腺周围带细胞凋亡率显著高于移行带，后者又非常显著地高于增生前列腺组织。且正常与增生前列腺组织内的双氢睾酮及雌二醇含量与细胞凋亡率之间无明显相关性。随年龄的增长，正常前列腺组织中前列腺增生的起始部位移行带的细胞凋亡率不断下降，最终导致前列腺增生。细胞凋亡的启动和信号的传递受多方位的影响，最终由细胞凋亡的调控基因(Bax、Bcl-2)等所决定，由凋亡执行蛋白-半胱天冬酶-3、7(caspase-3、7)来诱导细胞凋亡。葛根中的葛根异黄酮、生姜中的姜黄素都可以通过调节凋亡调控基因Bcl-2和Bax的表达，诱导Bcl-2表达的下调和Bax表达的上调使Bcl-2/Bax比值降低，诱导人良性前列腺增生间质细胞发生凋亡。薏苡仁的乙醇提取物亦能下调促生长基因Bcl-2的表达，上调凋亡基因p53的表达。枸杞中的枸杞多糖亦能通过对促生长基因如c-myc、Bcl-2及促凋亡基因Bax的调控，对前列腺细胞增殖产生明显的抑制效应。

也有学说认为转化生长因子β(TGF-β)在前列腺增生的病变过程中起重要作用，其通过刺激成纤维细胞而导致前列腺间质增生。研究表明前列腺增生患者和前列腺癌症患者血液中转化生长因子β的表达水平十分接近，均显著高于正常受试者。山药的水溶液不但能通过显著地依剂量降低细胞TGF-β的分泌，而且能够显著降低TGF-β受体的蛋白表达，且对TGF-β信号通路的下游基因pSmad2/3,Smad2/3,and Smad4的表达均有抑制作用，由此通过抑制TGF-β的自分泌环(autocrine loop)来抑制前列腺细胞的增生。

本发明组方中的其他有效成分也从不同的方面对前列腺增生起积极的协同治疗作用，如薏苡仁、甘草、鱼腥草均有较好的抗炎症作用，较高浓度的薏苡仁油对平滑肌有抑制作用，茯苓可抑制副交感神经末梢及直接抑制平滑肌，生姜、甘草、茯苓、鱼腥草、枸杞子均能不同程度的增强免疫功能。

本发明的一大创新点在于在利用组分原有中药特性，尊重传统配伍原则的基础上，根据近年来西医对前列腺增生的理论研究，选取含有的有效成分对前列腺增生各致病环节有针对性作用的组分，经实验研究反复调整各组分取舍配比，得到以下实施例。实施例中部分组分的功能应用均具有独创性，以山药为例，山药本身很少应用于前列腺方面病症的治疗，少数几例应用均取其益气养阴，固肾益精之用，如一种治疗前列腺增生的中药组合物(申请号：201410000364.X)描述山药在组方中作用为益气养阴；一种治疗前列腺增生的中药(申请号：201210039638.7)山药作用为健脾，补肺，固肾，益精；一种适用于前列腺增生人群的功能性食品(申请号：201010239670.0)山药作用为强健机体，滋肾益精。本发明首次在前列腺增生的治疗中引入山药对TGF-β自分泌环的抑制性药理作用,而山药对TGF-β蛋白，受体及其下游基因的抑制作用据我们所知此前只有关于治疗肾小管间质纤维化的可能性的初步探讨[Liu SF,Chang SY,Lee TC,Chuang LY,Guh JY,Hung CY,Hung TJ,Hung YJ,Chen PY,Hsieh PF,Yang YL.(2012)Dioscorea alata Attenuates Renal InterstitialCellular Fibrosis by Regulating Smad-and Epithelial-Mesenchymal TransitionSignaling Pathways.PLos ONE 7(11):e7482.doi:10.1371/journal.pone.0047482]。动物实验对比亦表明组方中山药对大鼠前列腺重量体积及上皮细胞高度和腺腔直径起一定抑制作用。再例如甘草，其在前列腺方面病症方面的应用均为清热解毒，和中缓急，调和诸药。如一种治疗前列腺肥大的中药组合物(申请号：201310532799.4)描述甘草在组方中作用为调和诸药；一种治疗前列腺肥大的药物(申请号：201210325228.9)甘草作用为缓急止痛，调和诸药；一种治疗中老年人患前列腺肿大或肥大症病的中草药制剂(申请号：201110131288.2)甘草作用为调和诸药，温中解毒。本发明在利用甘草和中缓急，调和诸药药性的基础上，创新性地引入甘草对睾酮的显著抑制作用,实验证明男性每日摄入7克的甘草，一周后平均睾酮值降低26％[Armanini D,Bonanni G,Mattarello MJ,Fiore C,Sartorato P,Palermo M.(2003)Licorice consumption and serum testosterone inhealthy man.Exp Clin Endocrinol Diabetes.Sep；111(6):341-3],而至今尚无任何实验或专利将甘草对睾酮的抑制作用应用于前列腺增生的预防治疗之中。同理，甘草和山药中的有效成分，如甘草中的甘草甜素、甘草次酸，山药中的环菠萝烷的植物雌激素作用对前列腺增生的抑制作用亦被人忽视。近年来单一植物雌激素，如油菜蜂花粉、大豆异黄酮对前列腺增生的作用日益为人所重视，而多种植物雌激素的协同作用，如本发明中葛根中的葛根异黄酮(以葛根素为主)，甘草中的甘草甜素、甘草次酸，山药中的环菠萝烷的联合用药尚未有人涉足。本发明在继承组分原有中药作用的基础上更充分发掘了各组分调节性激素，抑制增生诱导细胞凋亡的作用，以全新视角介入了前列腺增生药物的开发当中，对预防和治疗前列腺增生起到良好的作用。

由于前列腺增生多发于50岁以上的中老年男性，很多患者主观上并不愿受手术之苦，客观上患者由于年老体衰且伴有其他系统疾病，也不宜进行手术治疗，因此药物治疗越来越受到青睐。前列腺增生病因复杂，而现有药物多针对单一环节用药，如特拉唑嗪和坦索罗辛针对α-肾上腺素能受体拮抗剂缓解平滑肌张力；非那雄胺和依立雄胺通过抑制5α-还原酶降低前列腺内双氢睾酮的含量，抑制前列腺增生；前列康通过类雌激素作用拮抗雄激素；伯泌松具有5α-还原酶作用；通尿灵则用来改善膀胱功能，这些药物均只能对患者的某些症状进行治疗而无法全面的治愈前列腺增生。且这些药物需长期服用，价格昂贵，副作用明显。另一方面，现有中成药成分复杂，作用机制尚未阐明，治疗速度缓慢且疗效不佳，并不受患者的重视。

有益效果：本发明药物通过针对已知的前列腺增生的各方面病因，将不同作用机理的药物有机的结合起来，从多方面、多靶点治疗前列腺增生，其药理既有通过抑制上游渠道降低前列腺内双氢睾酮的含量、利用药物中的植物雌激素拮抗雄激素和雌激素对前列腺增生的协同作用，又有通过调节凋亡调控基因诱导增生前列腺细胞的凋亡，还能减少下尿路炎症反应，增强免疫功能，通过干预上述几种途径，不仅仅显著改善了前列腺增生的各项指标，更能治愈前列腺增生。这样的做法既继承了中医中药的整体观的优良传统，又突出了西医靶点明确，机理清晰的特点，是全新的中西医药结合形式。

同时本发明着意选取药食同源的中药药材作为组方成分，根据实验确定相应的组分配比增进有效组分之间具有的协同治疗作用，使本发明较之其他药物，更加安全，毒副作用更小，疗效更加迅速显著，为前列腺增生的治疗提供一种新的选择。

附图说明

图1为本发明药物(实施例1)定性鉴别时在紫外灯下检视显示的荧光斑点。a为供试品溶液；b为葛根素对照品溶液。

图2为本发明药物(实施例1)定性鉴别时在紫外灯下检视显示的暗斑。c为供试品溶液；d为葛根素对照品溶液。

图3为为本发明药物(实施例1)含量测定时的对照品色谱图，对照品为葛根素，出峰时间为5.82分钟。

图4为为本发明药物(实施例1)含量测定时的供试品色谱图，供试品为本发明药物(实施例1)，出峰时间为5.92分钟。

具体实施方式

下面通过具体实施例进一步说明本发明，但是应当理解为，以下实施例仅用于详细具体说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

实施例1

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根12克，山药15克，枸杞子9克，薏苡仁15克，鱼腥草15克，生姜6克，茯苓6克，甘草9克。

以上八味，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至适量，备用。将琼脂和水加热搅拌至琼脂溶解，加入上述备用液，加热至100℃后搅拌均匀，冷却至45℃，用果冻机制成果冻，即得。

实施例2

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根60克，山药75克，枸杞子45克，薏苡仁75克，鱼腥草75克，生姜30克，茯苓30克，甘草45克。

以上八味，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置沉淀，滤过，滤液浓缩至适量，加入明胶液适量，继续浓缩，加乙醇至含醇量达60％，静置去沉淀。取上清液回收乙醇，加蒸馏水适量，静置，过滤至澄清，备用。取蜂蜜适量，加蒸馏水溶解，过滤，滤液与上述备用液合并，消毒，即得。

实施例3

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根400克，山药500克，枸杞子300克，薏苡仁500克，鱼腥草500克，生姜200克，茯苓200克，甘草300克。

以上八味，用85％乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.35(50℃)的稠膏，与适量淀粉混匀，干燥，粉碎，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。

实施例4

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根400克，山药500克，枸杞子300克，薏苡仁500克，鱼腥草500克，生姜200克，茯苓200克，甘草300克。

以上八味，用85％乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.35(50℃)的稠膏，与适量淀粉混匀，干燥，粉碎，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。

实施例5

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根15克，山药12克，枸杞子12克，薏苡仁12克，鱼腥草15克，生姜9克，茯苓6克，甘草6克。

以上八味，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至适量，备用。将琼脂和水加热搅拌至琼脂溶解，加入上述备用液，加热至100℃后搅拌均匀，冷却至45℃，用果冻机制成果冻，即得。

实施例6

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根75克，山药60克，枸杞子60克，薏苡仁60克，鱼腥草75克，生姜45克，茯苓30克，甘草30克。

以上八味，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置沉淀，滤过，滤液浓缩至适量，加入明胶液适量，继续浓缩，加乙醇至含醇量达60％，静置去沉淀。取上清液回收乙醇，加蒸馏水适量，静置，过滤至澄清，备用。取蜂蜜适量，加蒸馏水溶解，过滤，滤液与上述备用液合并，消毒，即得。

实施例7

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根500克，山药400克，枸杞子400克，薏苡仁400克，鱼腥草500克，生姜300克，茯苓200克，甘草200克。

以上八味，用85％乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.35(50℃)的稠膏，与适量淀粉混匀，干燥，粉碎，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。

实施例8

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根500克，山药400克，枸杞子400克，薏苡仁400克，鱼腥草500克，生姜300克，茯苓200克，甘草200克。

以上八味，用85％乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.35(50℃)的稠膏，与适量淀粉混匀，干燥，粉碎，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。

实施例9

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根12克，山药18克，枸杞子6克，薏苡仁12克，鱼腥草12克，生姜6克，茯苓9克，甘草9克。

以上八味，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至适量，备用。将琼脂和水加热搅拌至琼脂溶解，加入上述备用液，加热至100℃后搅拌均匀，冷却至45℃，用果冻机制成果冻，即得。

实施例10

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根60克，山药90克，枸杞子30克，薏苡仁60克，鱼腥草60克，生姜30克，茯苓45克，甘草45克。

以上八味，加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置沉淀，滤过，滤液浓缩至适量，加入明胶液适量，继续浓缩，加乙醇至含醇量达60％，静置去沉淀。

取上清液回收乙醇，加蒸馏水适量，静置，过滤至澄清，备用。取蜂蜜适量，加蒸馏水溶解，过滤，滤液与上述备用液合并，消毒，即得。

实施例11

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根400克，山药600克，枸杞子200克，薏苡仁400克，鱼腥草400克，生姜200克，茯苓300克，甘草300克。

以上八味，用85％乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.35(50℃)的稠膏，与适量淀粉混匀，干燥，粉碎，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。

实施例12

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：

葛根400克，山药600克，枸杞子200克，薏苡仁400克，鱼腥草400克，生姜200克，茯苓300克，甘草300克。

以上八味，用85％乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.35(50℃)的稠膏，与适量淀粉混匀，干燥，粉碎，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。

实施例13

取精选下列重量的中药原料经筛选、洗净、烘干、粉碎备用：枸杞子9克，薏苡仁15克，鱼腥草15克，生姜6克，茯苓6克。

以上五味，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至适量，备用。将琼脂和水加热搅拌至琼脂溶解，加入上述备用液，加热至100℃后搅拌均匀，冷却至45℃，用果冻机制成果冻，即得。

实施例14.本发明药物对大鼠前列腺重量、体积的影响

Wistar大鼠，100只，体重280-320g,由中国科学院动物研究所动物中心提供。适应性喂养一周后，大鼠随机分为空白对照组10只，模型组10只，以及给药组80只，分为8组，每组10只。8组分别为1.阳性对照组(前列康)；2.本发明药物(实施例1，3g生药/kg)；3.本发明药物(实施例1，6g生药/kg)；4.本发明药物(实施例5，3g生药/kg)；5.本发明药物(实施例5，6g生药/kg)；6.本发明药物(实施例9，3g生药/kg)；7.本发明药物(实施例9，6g生药/kg)；8.本发明药物(实施例13，6g生药/kg)。其中，模型组和给药组大鼠经戊巴比妥钠麻醉以40ml/kg剂量腹腔注射麻醉后，无菌切除双侧睾丸，经一周自然恢复后，每日经皮下注射丙酸睾酮10mg/kg造模，空白对照组大鼠麻醉后，无菌手术切开下腹部，游离睾丸，但不切除睾丸，经一周自然恢复后，每日也给予皮下注射生理盐水0.1ml.给药组大鼠手术后按临床给药途径灌胃给药，1天1次，空白组和模型组大鼠手术后每天口服生理盐水5ml/kg，四周后断颈处死，剖开腹腔，暴露前列腺，分离周围组织，取出前列腺部分，称其湿重，后将其放入含有生理盐水的计量管测量体积，再将组织放入60℃烘箱，烘干24h后称取干重，并计算前列腺指数[前列腺指数＝前列腺重(mg)/体重(g)]。

表1本发明药物对丙酸睾酮所致大鼠前列腺湿重重量变化的影响

与模型组对比，^**P<0.01^*P<0.05；与空白对照组对比，^##P<0.01。

由表1可见，与模型组相比，本发明药物(实施例1，3g生药/kg)，(实施例1，6g生药/kg)，(实施例5，3g生药/kg)，(实施例5，6g生药/kg)，(实施例9，3g生药/kg)，(实施例9，6g生药/kg)组对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺湿重增加均有抑制作用，具有显著统计学差异。实施例13(实施例1组方删去葛根、山药、甘草)对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺湿重增加有一定抑制作用，无统计学意义。

表2本发明药物对丙酸睾酮所致大鼠前列腺干重重量变化的影响

与模型组对比，^**P<0.01^*P<0.05；与空白对照组对比，^##P<0.01。

由表2可见，与模型组相比，本发明药物(实施例1，3g生药/kg)，(实施例1，6g生药/kg)，(实施例5，3g生药/kg)，(实施例5，6g生药/kg)，(实施例9，3g生药/kg)，(实施例9，6g生药/kg)组对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺干重增加均有抑制作用，具有显著统计学差异。实施例13(实施例1组方删去葛根、山药、甘草)对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺湿重增加有一定抑制作用，无统计学意义。

表3本发明药物对丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积变化的影响

与模型组对比，^*P<0.05；与空白对照组对比，^##P<0.01。

由表3可见，与模型组相比，本发明药物(实施例1，6g生药/kg)，(实施例5，6g生药/kg)，(实施例9，6g生药/kg)组对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加均有抑制作用，具有显著统计学差异。本发明药物(实施例1，3g生药/kg)，(实施例5，3g生药/kg)，(实施例9，3g生药/kg)对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加有一定抑制作用，无统计学意义，说明本发明药物对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加的抑制作用呈一定剂量依赖性。实施例13(实施例1组方删去葛根、山药、甘草)对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加有一定抑制作用，无统计学意义。

实施例15本发明药物对丙酸睾酮所致大鼠前列腺组织形态学变化的影响

于实施例9中取得的各组大鼠前列腺组织中，尽量取相同部位固定于10％福尔马林液中作常规石蜡切片，H.E.染色，光镜下观察大鼠前列腺组织形态学变化。随机取不同视野下40个前列腺上皮细胞和20个腺腔，用显微测微器测量上皮细胞高度和腺腔直径[(横直径+竖直径)÷2]，计算平均值。

表4本发明药物对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺上皮细胞高度和腺腔直径变化的影响

与模型组对比，^**P<0.01^*P<0.05；与空白对照组对比，^##P<0.01。

由表4可见，与模型组相比，本发明药物(实施例1，3g生药/kg)，(实施例1，6g生药/kg)，(实施例5，6g生药/kg)，(实施例9，6g生药/kg)组对由丙酸睾酮所致的大鼠前列腺上皮细胞高度和腺腔直径增加均有抑制作用，具有显著统计学差异。本发明药物(实施例9，3g生药/kg)对由丙酸睾酮所致的大鼠腺腔直径增加有抑制作用，具有显著统计学差异，而其对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺上皮细胞高度增加有一定抑制作用，无统计学意义。本发明药物(实施例5，3g生药/kg)对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺上皮细胞高度和腺腔直径增加有一定抑制作用，无统计学意义，说明本发明药物对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺体积增加的抑制作用呈一定剂量依赖性。实施例13(实施例1组方删去葛根、山药、甘草)对由丙酸睾酮所致大鼠前列腺上皮细胞高度和腺腔直径增加有一定抑制作用，无统计学意义。

空白组可见大鼠前列腺上皮细胞为单层，腺腔无扩张，间质无纤维组织增生，模型组可见大鼠前列腺腺体数量增多而密集，部分腺体扩张，上皮细胞呈复层及假复层排列，部分呈乳头状突向腔内，大量纤维组织增生。前列康组、本发明药物组在光镜下可见部分腺腔变大，腺体较模型组少，小部分呈乳头状突向腔内，上皮细胞单层柱状与高柱状见有，间质有少量纤维组织增生。

实施例16本发明药物对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响

浙江省实验中心繁殖的昆明小鼠选健康成年雄性小鼠90只，体重18-22g.小鼠随机分为1.空白对照组(生理盐水)；2.阳性对照组(阿司匹林)；3.本发明药物(实施例1，3g生药/kg)；4.本发明药物(实施例1，6g生药/kg)；5.本发明药物(实施例5，3g生药/kg)；6.本发明药物(实施例5，6g生药/kg)；7.本发明药物(实施例9，3g生药/kg)；8.本发明药物(实施例9，6g生药/kg)；9.本发明药物(实施例9，6g生药/kg)。每组10只。各组给相应含量的受试药1次/日，连续灌胃给药7天。将二甲苯20μl滴加于每只小鼠右耳外侧面耳廓中央，由其自由扩散，1小时后，将小鼠脱颈椎处死，剪下小鼠双耳，以9mm直径打孔器在两耳相同部位打下耳片并称重。肿胀值由同一只小鼠右耳与左耳的重量差决定。消炎率由如下公式计算：消炎率(％)＝(1-x/a)×100％,其中x为本发明药物组或阳性对照组(阿司匹林)小鼠耳肿胀值，a为空白对照组(生理盐水)小鼠耳肿胀值。

1.2结果：

本发明药物对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响：结果见表5。

表5.本发明药物对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响

^**P<0.01^*P<0.05

由表5可见，与空白对照组(生理盐水)相比，本发明药物(实施例1，3g生药/kg)，(实施例1，6g生药/kg)，(实施例5，6g生药/kg)，(实施例9，6g生药/kg)组对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀均有抑制效果，具有显著统计学差异。本发明药物(实施例5，3g生药/kg)，(实施例9，3g生药/kg)对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀有一定抑制作用，无统计学意义，说明本发明药物对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀的抑制作用呈一定剂量依赖性。实施例13(实施例1组方删去葛根、山药、甘草)对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀有一定抑制作用，无统计学意义。实施例17本发明药物治疗前列腺增生的临床疗效观察

材料与方法

受试物：本发明药物(实施例1)

对照物：癃闭舒胶囊，石家庄科迪药业有限公司

受试者纳入标准

为沭阳县人民医院泌尿科门诊及住院病人，主诉排尿困难症状：排尿踌躇，尿线细，排尿无力，尿不尽，夜尿频数等半年以上，经直肠指检及B超检查，明确为前列腺增生患者，同时满足以下条件：

1、签署知情同意书；

2、年龄40岁以上，神智清楚，能对排尿情况作出判断；

3、经B超测量前列腺体积>30ml(前列腺体积＝0.52×前列腺前后径×前列腺左右径×前列腺上下径)；

4、国际前列腺症状评分(IPSS)≧13，或最大尿流率(MFR)<15ml/s。

受试者排除标准

1、严重神经系统疾病、下腹部或盆腔大手术、严重糖尿病引起的神经性膀胱炎；

2、近1个月内使用过治疗前列腺增生药物；

3、有严重肝、肾功能损害及精神障碍者。

对照形式

本实验采用组间和自身两种对照设计。根据上述标准共入选86例男性患者，将患者随机分为治疗组和对照组，治疗组44例，年龄44～85岁，平均62.2岁，病程12～73个月，平均42.6个月；对照组42例，年龄46～83岁，平均64.3岁，病程10～71个月，平均39.8个月。两组患者的年龄、病程经统计学检验差异无统计学意义(P>0.05)。

服用剂量及时间

治疗组给予本发明药物(实施例1)，每日两粒，每粒30g,早晚各1粒。对照组给予癃闭舒胶囊，每日2次，一次3粒，每粒0.3g，温开水送服。两组患者均连服药3个月。

观察指标

以国际前列腺症状评分(IPSS)、膀胱残余尿量、最大尿流率作为主要疗效判断

指标。分别于药前、药后进行IPSS评分，残余尿，最大尿流率及肝、肾功能测

定。最大尿流率的排尿量>150ml为有效，IPSS采用国际前列腺症状评分调查问

卷表，超声测量残余尿量(残余尿量＝0.75×膀胱前后径×膀胱左右径×膀胱上下径，

以ml为单位剂量)数据进行统计学分析，并及时记录各种不良反应。

国际前列腺症状评分(IPSS)根据患者回答有关排尿问题给予评分。

(1)过去1个月排尿不尽感；

(2)过去1个月排尿后2h以内又要排尿；

(3)过去1个月排尿时中断和开始多次；

(4)过去1个月排尿不能等待；

(5)过去1个月感觉尿线变细；

(6)过去1个月感觉排尿费力；

(7)过去1个月夜间睡觉时起床排尿次数；

每个问题答案分为0-5六个评分段，患者根据自己症状的严重程度和出现的概率选出6个评分中的1个。0.无；1.少于1/5；2.少于1/2；3.约1/2；4多于半数；5.几乎总是。在第7问中夜尿无为0份；1次为1分；2次为2分，以此类推，至5次及5次以上为5分。总的评分范围是0～35(从“无症状”至非常严重的症状”).7个问题答案的计分：0～7为轻度症状；8～19为中度症状；20～35为重度症状。

结果

本发明药物组2例失访，癃闭舒组1例失访，2例接受手术，两组患者治疗前后国际前列腺症状评分(IPSS)、膀胱残余尿量、最大尿流率变化见表6.

表6本发明药物对前列腺增生患者国际前列腺症状评分(IPSS)、膀胱残余尿量、最大尿流率的影响。

治疗前与治疗后对比，^**P<0.01^*P<0.05；本发明药物组与癃闭舒组对比，^##P<0.01^#P<0.05。

1.IPSS评分本发明药物组42例治疗前的平均值为21.5±4.8，治疗后为9.8±3.6，治疗前后比较有显著性差异(p<0.01)。与对照组(癃闭舒胶囊)相比亦有显著性差异(p<0.01)。

2.最大尿流率本发明药物组42例治疗前最大尿流率(ml/s)测定均值为11.4±2.7，治疗后为15.1±3.9，治疗前后比较有显著性差异(p<0.01)。与对照组(癃闭舒胶囊)相比亦有显著性差异(p<0.01)。

3.残余尿本发明药物组42例治疗前残余尿(ml)测定均值为52.6±23.5，治疗后为31.2±16.4，治疗前后比较有显著性差异(p<0.01)。与对照组(癃闭舒胶囊)相比亦有显著性差异(p<0.05)。

不良反应

本发明药物组用药前后的肝、肾功能检查均未见异常。42例中有1例(2.3％)出现胃部不适，隔天自行缓解。

实施例18本发明(实施例1)中葛根素的测定

1材料和方法

1.1仪器

岛津液相SPD-20a色谱仪(紫外检测器)，KQ-250DE型数控超声波清洗器，十万分之一天平，针筒式微孔滤膜(有机，0.45μm)，布氏漏斗，抽滤瓶。

1.2试剂

乙腈(色谱纯)，甲醇(色谱纯)，甲醇(分析纯)，95％乙醇(分析纯)，娃哈哈纯净水，葛根素标准品(上海金穗生物科技有限公司)，薄层高效板(2.5×10cm)。

2定性鉴别

2.1葛根素对照品溶液的制备

取葛根素对照品少许，用适量甲醇溶解，作为对照品溶液。

2.2供试品溶液的制备

取浸膏1.01g，加95％乙醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，再用甲醇溶解，作为供试品溶液。

2.3定性鉴别

分别吸取上述2种溶液少许，点于同一块薄层高效板上，以二氯甲烷-甲醇-水(30:10:1)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨气熏蒸15分钟，置紫外灯(365nm和254nm)下检视。供试品色谱中，在对照品相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点以及暗斑。结果如图1及图2所示。

3含量测定

3.1对照品溶液的制备

精密称取葛根素标准品0.00162g，置10ml容量瓶中，用甲醇溶解，并稀释定容，摇匀。再从中吸取1ml置5ml容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀，制成浓度为32.4μg/ml的溶液，备用。

3.2供试品溶液的制备

从总浸膏(45.45g)中精密称取1.01g，加95％乙醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，再用甲醇溶解转移置10ml容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀。再从中吸取1ml置10ml容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀，备用。

3.3色谱条件

色谱柱为YMC-Pαck R&D ODS-α(5μ,20×250mml)。流动相为甲醇-0.2％甲酸(40:60)。检测波长为254nm，柱温为32℃，流速为1mL/min，进样量为20μL。

3.4含量的测定

将上述对照品和供试品按照上述色谱条件分别进样，记录各自相对应的峰面积为3849003和6636179。结果如图3及图4所示。

3.5计算浸膏中葛根素的含量

4结论

本发明药物(实施例1)中，总浸膏为45.45g，葛根素的含量为0.55％。

实施例19

刘某，男，52岁。2011年8月初诊，患前列腺肥大，症状为尿后滴沥，排尿不爽，夜间尿频为甚，且有性功能下降，并有烦躁、失眠等症状。直肠指检为前列腺肥大，疼痛。2011年8月6日超声检查报告单中显示：双肾形态大小正常，轮廓光整，皮髓质分界清晰，肾盂未见分离。前列腺大小为43mm×33mm×32mm,前列腺体积稍大，包膜光整，内外腺之间可见散在强回声区。超声提示：前列腺体积稍大伴细小结石，双肾未见明显异常。

2012-9-13日超声检查报告单中显示：双肾大小形态如常，皮质回声均匀，肾内结构清楚，集合系统未见分离，未见明确占位病变。双侧输尿管未见扩张。膀胱中度充盈，壁不厚，内未见明确异常回声。前列腺大小为4.9×3.0mm×3.6(30mL)，形态饱满，内腺增大，外腺变薄，内部回声欠均匀，内壁强回声0.9cm，未见明确结节。彩色血流未见异常。排尿后膀胱内未见余尿。超声提示：前列腺增大并结石。

患者于2013年3月开始服用本发明药物。15天后，尿频改善，下腹不胀，排尿较通畅，继续服用3个月后症状消失，B超显示与服药前相比，前列腺体积明显缩小。2013年6月10日即患者刘某用药三个月后超声检查报告单显示：双肾切面形态大小正常，集合系统无分离，实质厚度正常，内无异常回声。CDFI:双肾血流充盈正常，流速及方向正常，频谱正常。输尿管：双侧输尿管无扩张。膀胱：充盈欠佳。前列腺：左右径3.8cm，前后径2.5cm，上下2.7cm，形态正常，左右对称，包膜光滑完整，回声欠均匀，内见强光斑，无声影。CDFI:内未见异常血流信号。睾丸：双侧大小形态正常，表面光滑，实质回声均匀，内未见明显异常回声，鞘膜腔内未见异常无回声区、患者至今无复发。CDFI:未见明显异常血流。精索静脉：双侧精索静脉未见明显扩张。超声提示：前列腺内钙化灶。

对比上述不同时间的超声结果可见，本发明组合物在治疗前列腺增生中有明显的疗效，见效快且不易复发。

Claims (9)

1.一种治疗或预防前列腺增生的组合物，其特征在于，包括以下重量份配比的组分：葛根10~20份，山药9~20份，枸杞子6~12份，薏苡仁9~20份，鱼腥草10~20份，生姜4~10份，茯苓4~10份，甘草6~12份。

2.根据权利要求1所述的治疗或预防前列腺增生的组合物，其特征在于，包括以下重量份配比的组分：葛根12份，山药15份，枸杞子9份，薏苡仁15份，鱼腥草15份，生姜6份，茯苓6份，甘草9份。

3.根据权利要求1所述的治疗或预防前列腺增生的组合物，其特征在于，包括以下重量份配比的组分：葛根15份，山药12份，枸杞子12份，薏苡仁12份，鱼腥草15份，生姜9份，茯苓6份，甘草6份。

4.根据权利要求1所述的治疗或预防前列腺增生的组合物，其特征在于，包括以下重量份配比的组分：葛根12份，山药18份，枸杞子6份，薏苡仁12份，鱼腥草12份，生姜6份，茯苓9份，甘草9份。

5.权利要求1~4中任意一项所述的治疗或预防前列腺增生的组合物在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：将治疗或预防前列腺增生的组合物制成任意一种药剂学上的剂型。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：将治疗或预防前列腺增生的组合物与常规辅料和/或添加剂制成果冻。

8.权利要求1~4中任意一项所述的治疗或预防前列腺增生的组合物在制备预防前列腺增生的药物或食品中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：将治疗或预防前列腺增生的组合物与常规食品辅料和/或食品添加剂制成任何一种食品形式。