CN104788373A - 化合物s-303盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物S-303盐酸盐的合成方法，属于有机合成领域。本发明以S-301盐酸盐为起始原料，在不添加任何助剂的条件下，以三乙醇胺为反应物兼溶剂，直接合成S-302，反应条件温和。避免了有毒、高沸点溶剂甲苯的使用，避免了在高真空条件下反应，操作简单，对设备要求低，且不用甲苯、甲醇钠等试剂，也降低了成本。虽然反应时间较长，但S-301的转化率也能达到83%左右。
Description
技术领域
本发明涉及化合物S-303盐酸盐的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
输血是临床上常用到的一种快速、有效的治疗手段，但血液中可能存在艾滋病(HIV)、乙肝(HBV)、丙肝(HCV)等病毒，所以必须对血液中的病毒进行灭活，保证用血的安全。
目前，血液病毒灭活的方法主要可分为以下几类：1)干热灭活病毒法，2)有机溶剂结合表面活性剂法(S/D法)，3)纳米滤过法，4)吩噻嗪类/亚基蓝光化学法，5)紫外线乙型丙内酯光化学法等。
干热灭活病毒法不能彻底灭活HBV、HCV、HIV，同时该方法对凝血因子和其他有效成分损害较大。有机溶剂结合表面活性剂法(S/D法)适合处理大量血浆，容易发生交叉污染。纳米滤过法可以有效地去除一些表面直径较小的病毒，但不能作为单独的病毒灭活方法使用。吩噻嗪类/亚基蓝光化学法可以灭活大多数脂质包膜病毒，但对非脂质包膜病毒如HAV、B19杀灭效果不理想。紫外线乙型丙内酯光化学法病毒灭活能力较强，但大剂量的乙型丙内酯是一种致癌物，其灭活方面至今未被广泛应用。
S-303是氮芥类病毒灭活剂，它能靶向作用于核酸并与之交叉偶联。进入血液系统后，能迅速通过膜系统，插入到核酸双螺旋结构中，抑制核酸复制。S-303的降解产物对机体无毒，可迅速排出体外。
目前仅见WO 98/30545和WO 99/03976有关于S-303合成的方法，其合成路线如下：
以化合物S-301盐酸盐为起始原料，与15倍当量的三乙醇胺在25℃反应，所用的碱为甲醇钠，溶剂为甲苯，合成S-302。该反应过程需要在高真空状态下进行，以除去反应中的溶剂和生成的甲醇，对设备要求较高，不利于工业化生产。此外，反应以甲苯作溶剂，很难除干净，对药品质量影响很大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种反应条件温和的S-303盐酸盐的制备方法。
本发明以S-301盐酸盐为起始原料，在不添加任何助剂的条件下，以三乙醇胺为反应物兼溶剂，直接合成S-302，反应条件温和。S-302。合成路线如下：
本发明还提供了S-301的合成方法。本发明以9-氯吖啶为起始原料，与2-氨基丙酸甲酯反应，合成S-301盐酸盐；再将S-301与三乙醇胺反应得到S-302；最后与二氯亚砜氯反应得到S-303盐酸盐。
本发明方法具体包括如下步骤：
1)以9-氯吖啶为起始原料，与2-氨基丙酸甲酯于极性溶剂中，在有机碱存在下，于50～80℃下反应2～6小时，合成3-(吖啶-9-氨基)丙酸甲酯(即S-301盐酸盐)；
2)分离出固体，加入异丙醇96℃条件下匀浆2h，冷却至室温，过滤，得黄色固体，即得到纯净的3-(吖啶-9-氨基)丙酸甲酯；
3)将100g的3-(吖啶-9-氨基)丙酸甲酯，加入120ml的三乙醇胺，35℃条件下搅拌16h，然后萃取分离，干燥得到2-(双(2-羟乙基)氨基)乙基-3-(吖啶-9-氨基)丙酸甲酯(即S-302)；
4)将100g的S-302加入600ml的无水乙腈，35℃搅拌1h，再逐滴加入120ml重蒸的氯代试剂，20℃条件下反应过夜，然后将反应液旋干，得到黄棕色粘稠固体；
5)将得到的固体加入600ml的饱和碳酸氢钾溶液及600ml的CH2Cl2，室温搅拌1h，用CH2Cl2萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得黄色油状液体。用200ml乙腈将黄色油状物溶解，滴加盐酸异丙醇溶液至pH为2左右，室温搅拌2-3h，溶液中有黄色固体析出，抽滤，得到2-(双(2-氯乙基)氨基)乙基3-(吖啶-9-氨基)丙酸甲酯(即S-303盐酸盐)。
上述方法中，步骤1)中所用的有机碱是选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种，所用的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
步骤4)中所用的氯代试剂选自二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺中的一种。
本发明提供一种S-303盐酸盐的合成、纯化方法，该方法能成功合成出S-303盐酸盐，且合成工艺简单，合成效率高，合成成本低。
本发明还提供了一种S-303盐酸盐的纯化方法，即将S-303盐酸盐用弱碱脱盐，用有机溶剂萃取，除去其中的杂质，再用盐酸试剂成盐，即得到纯化的S-303盐酸盐。
本发明方法与之前的路线相比，在中间体S-302的合成过程中，避免了有毒、高沸点溶剂甲苯的使用，以过量三乙醇胺为碱兼反应溶剂，避免了在高真空条件下反应，操作简单，对设备要求低，且不用甲苯、甲醇钠等试剂，也降低了成本。虽然反应时间较长，但S-301的转化率也能达到83％左右。S-302粗处理后直接进行S-303的合成，再通过对S-303盐酸盐粗产物脱盐再成盐的处理，即可得到高达94％纯度的S-303盐酸盐。
具体实施方式
步骤1)S-301盐酸盐的合成：将100g的9-氯吖啶加入甲醇中，加入85g的甲醇钠，27.8gg的3-氨基丙酸甲酯盐酸盐，68℃条件下回流4.5h，冷却至室温，过滤，将滤液旋干，用油泵抽干残留溶剂，加入异丙醇96℃条件下匀浆2h，冷却至室温，过滤，得黄色固体，即为S-301盐酸盐，液相检测纯度96％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52,8.50,7.99,7.97,7.96,7.95,7.87,7.85,7.59,7.58,7.56,7.56,4.48,4.46,4.45,3.69,3.34,3.33,3.33,3.33,3.32,3.10,3.08,3.06,3.04,3.03。
步骤2)S-302的合成：将100g的S-301，加入1L的三乙醇胺，35℃条件下搅拌40h。用600ml CH2Cl2稀释反应液，转移至分液漏斗，并用600mL饱和KHCO3溶液洗涤，CH2Cl2(450mLx3)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得黄色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43,8.41,8.24,8.22,7.82,7.82,7.81,7.80,7.80,7.79,7.78,7.65,7.64,7.63,7.63,7.62,7.62,7.61,7.60。
步骤3)S-303的合成：将100g的S-302加入600ml的无水乙腈，35℃搅拌1h，再逐滴加入120ml(3eq)重蒸的二氯亚砜。20℃条件下反应过夜。停止反应后，将反应液旋干，用油泵抽干残留溶剂，得到黄棕色粘稠固体。液相检测S-303盐酸盐纯度为84％。
步骤4)S-303盐酸盐的制备：将得到的S-303固体加入600ml饱和碳酸氢钾溶液及600ml的CH2Cl2，室温搅拌1h，用CH2Cl2(450ml x3)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得黄色油状液体。用200ml乙腈将黄色油状物溶解，滴加盐酸异丙醇溶液至pH为2左右，室温搅拌2-3h，溶液中有黄色固体析出，抽滤，得到S-303盐酸盐。液相检测纯度为94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43,8.41,8.24,8.22,7.82,7.82,7.81,7.80,7.80,7.79,7.78,7.65,7.64,7.63,7.63,7.62,7.62,7.61,7.60。
Claims (3)
1.一种2-（双（2-氯乙基）氨基）乙基3-（吖啶-9-氨基）丙酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
1）以9-氯吖啶为起始原料，与2-氨基丙酸甲酯于极性溶剂中，在有机碱存在下，于50~80℃下反应2~6小时，合成3-（吖啶-9-氨基）丙酸甲酯；
2）分离出固体，加入异丙醇96℃条件下匀浆2 h，冷却至室温，过滤，得黄色固体，即得到纯净的3-（吖啶-9-氨基）丙酸甲酯；
3）将100g的3-（吖啶-9-氨基）丙酸甲酯，加入120ml的 三乙醇胺，35℃条件下搅拌16h，然后萃取分离，干燥得到2-（双（2-羟乙基）氨基）乙基-3-（吖啶-9-氨基）丙酸甲酯；
4）将100g的 S-302加入600ml的无水乙腈，35℃搅拌1 h，再逐滴加入120ml重蒸的氯代试剂，20℃条件下反应过夜，然后将反应液旋干，得到黄棕色粘稠固体；
5）将得到的固体加入600ml的饱和碳酸氢钾溶液及600ml的CH2Cl2，室温搅拌1h，用CH2Cl2萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得黄色油状液体；用200ml乙腈将黄色油状物溶解，滴加盐酸异丙醇溶液至pH为2左右，室温搅拌2-3h，溶液中有黄色固体析出，抽滤，得到2-（双（2-氯乙基）氨基）乙基3-（吖啶-9-氨基）丙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中所用的有机碱是选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种，所用的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4）中所用的氯代试剂选自二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺中的一种。
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