CN104784200A - 一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂及其制备方法。本发明包含阿奇霉素（AZM）、氨氯地平（AB）、低分子肝素钠（LMWH-Na）和水凝胶基质等成分。本发明通过合理组方和优化制备方法，优选三种主药的最适浓度，解决了三种主药竞争皮肤渗透通道和大分子的LMWH-Na不易经皮渗透的问题，制备出的透皮制剂，克服了口服或静脉注射等全身用药、皮瓣下置管间断给药或一次性注射等局部用药药物难以到达缺血皮瓣局部，而血浆浓度相对较高，极易出现全身性不良反应等缺点，能够维持皮瓣局部稳定的有效药物浓度，提高皮瓣成活面积，而全身作用小，克服了防治皮瓣感染缺血坏死方面现有治疗方法的缺陷。

Description

一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂及其制备方法。 

背景技术

皮瓣转移或撕脱皮瓣回植是整形外科等外科修复皮肤缺损和再造器官的重要手段。皮瓣移植前创面清创不彻底，或是撕脱皮瓣，或用于修复慢性骨髓炎等感染创面，常导致皮瓣感染；皮瓣形成手术或撕脱创伤以及皮瓣感染等可引起皮瓣供血血管痉挛和血栓形成，进一步加重皮瓣感染，感染必然影响皮瓣局部的血液供应，三者互为因果，严重时导致皮瓣坏死。抗感染药物、扩血管药物和抗凝血药物的动物实验和临床应用均取得了提高皮瓣成活的良好效果。 

通常采用的给药方式包括全身给药和经皮渗透给药等方式。由于感染皮瓣必然伴随缺血，全身给药时，药物难以到达皮瓣部位，即使部分到达也不能维持稳定的局部药物浓度，不能发挥需要的作用，而且，因血浆浓度相对较高，极易导致全身性（副）作用，如氨氯地平（AB）降低血压进一步减少皮瓣的血液供应，低分子肝素钠（LMWH-Na）可导致全身出血等；皮瓣局部置管给药有引发感染或加重创伤的可能；皮瓣下一次性用药难以维持皮瓣局部稳定的药物浓度。因此，经皮渗透给药方式要优于全身给药方式。经皮渗透给药是无创伤性给药途径,它能使药物以(接近)恒定的速度渗入皮肤各层。理想的用于防治皮瓣感染缺血坏死的透皮给药制剂必须能维持药物在皮瓣局部的有效浓度并减少进入血液循环的药量,以增加药物在皮瓣的药理作用并减少其全身效应。 

皮肤角质层是透皮给药的主要限速屏障，因此经皮渗透给药也存在一定的局限性：1.相对分子质量在800Da以下的药物容易通过，而分子量超过800Da的LMWH-Na等药物就难以透过；2.因为皮肤渗透面积有限，多种药物的联合使用必然会竞争皮肤渗透通道，影响药物渗透效果。 

本发明综合利用了阿奇霉素（AZM）、AB、LMWH-Na在防治皮瓣感染、血管痉挛、血栓形成方面的药理作用，同时优选了三种药物的最适浓度，选取水凝胶基质作为药物的载体，采用了合理的制备方法，得到了一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，大大提高了三种药物的通透性，同时还解决了大分子的LMWH-Na的透皮吸收问题，从而增加皮瓣局部药物浓度，使每一种药物在阻止皮瓣感染坏死的不同环节协同发挥作用，提高疗效，减 少全身副作用。 

发明内容

本发明提供了一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，还涉及该透皮制剂的制备方法。 

本发明是通过如下方式来实现的： 

本发明所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，含有阿奇霉素（AZM）、氨氯地平（AB）、低分子肝素钠（LMWH-Na）、水凝胶基质等成分。其中AZM、AB和LMWH-Na为药理活性成分，水凝胶基质为药物载体。 

本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其中所述AZM浓度为1.00%m/m，AB浓度为0.50%m/m，LMWH-Na浓度为0.16%m/m。 

本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其中该制剂中的凝胶基质含有羧甲基纤维素钠。 

本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，所述羧甲基纤维素钠凝胶基质浓度为80.00%m/m。 

本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其中所述的羧甲基纤维素钠凝胶基质制备方法如下，取羧甲基纤维素钠，用无水乙醇分散，加蒸馏水，搅拌均匀后密封、放置过夜、使其充分溶胀，制成凝胶基质。 

本发明所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，所述制剂还含有氮酮和丙二醇。其中氮酮浓度为3.00%m/m，丙二醇浓度为2.00%m/m，可以促进药物的渗透。 

本发明所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其制备方法如下：精密称取主药AZM、AB、LMWH-Na，精密量取氮酮和丙二醇置于烧杯中加无水乙醇至溶解后加入凝胶基质中，搅拌均匀，即得防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂。 

本发明所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其中所述的水凝胶基质是羧甲基纤维素钠凝胶基质，制备方法为取羧甲基纤维素钠，用无水乙醇分散，加蒸馏水，搅拌均匀后密封、放置过夜、使其充分溶胀，制成水凝胶基质。 

本发明所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其中所述的AZM浓度为1.00%m/m，所述AB浓度为0.50%m/m，LMWH-Na浓度为0.16%m/m，羧甲基纤维素钠凝胶基质浓度为80.00%m/m，氮酮浓度为3.00%m/m，丙二醇浓度为2.00%m/m。 

本发明通过药物和凝胶基质的合理的配比促进了药物的渗透。 

本发明公开的制剂具有以下的优势： 

1.多种主药必然竞争皮肤渗透通道，本防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂通过合理组方和制备实现三种药物经皮渗透进入皮瓣组织，并达到三种药物发挥其药理作用的渗透量。 

2.一般地，分子量大于800Da的药物很难经皮渗透，本防治皮瓣感染缺血坏死透皮制剂通过合理组方与制备实现了分子量为3000-8000（平均4000-6000）Da的LMWH-Na渗透进入皮瓣组织，而且达到抗凝血等药理作用的浓度。 

3.通常的透皮给药系统药物经正常皮肤渗透进入血液，在远位发挥药理作用，迄今为止，市面上没有渗透进入感染、缺血-再灌注损伤和炎症反应的皮瓣组织的药剂，本发明公开的制剂为皮瓣移植或撕脱皮瓣修复中存在的皮瓣感染缺血坏死问题提供了新的解决途径。 

4.与通常的透皮给药系统不同，本防治皮瓣感染缺血坏死透皮制剂优选了三种主药的最适浓度，能增加并维持药物在皮瓣局部的有效浓度而减少进入血液循环的药量，可增加皮瓣的成活面积，提高疗效，几乎无全身效应，减少全身给药引起的毒副作用。 

5.全身给药时药物须经血液循环运输才能到达靶组织，虽然感染皮瓣的血液循环加快，但在皮瓣组织的小血管内常存在有细菌和白细胞等组成的炎性栓子，导致其处于缺血状态，因此，药物难以到达皮瓣局部，本透皮制剂可以避免药物对血液运输的依赖，使药物直接渗透进入缺血皮瓣局部，发挥其药理作用。 

6.本透皮制剂所含三种主药可直接在皮瓣组织发挥药理作用，无须经肝脏代谢。 

7.本发明所述的防治皮瓣缺血坏死的透皮制剂为透明水凝胶，不影响皮瓣渗出物引流和对皮瓣血运的观察。 

附图说明

图1AZM和AB的HPLC色谱图，A标准品；B供试品；C阴性样品 

下面用实施例来说明本发明，但是本发明不受其限制。 

具体实施方式

1.仪器Agilent1100高效液相色谱仪（包括G1315A二元泵，G1315B二极管阵列检测器，G2170AA色谱工作站）；TG18-WS高速离心机；XW-80A漩涡混合器；ME2325S型电子分析天平；RYJ-6A型药物透皮扩散试验仪；UV-2450紫外可见分光光度计。 

2.药品与试剂阿奇霉素（Azithromycin,AZM）；苯磺酸氨氯地平（Amlodipine besylate,AB）；低分子肝素钠（Low molecular weight heparin sodium,LMWH-Na）；氮酮；丙二醇；95%乙醇；无水乙醇；羧甲基纤维素钠；甲醇和纯化水。 

3.实验动物SD大鼠，雌雄不限，体重150-200g，合格证号：SCXR(甘)2005-007， 购自兰州大学实验动物繁育中心。 

4.细菌采用标准菌株金黄色葡萄球菌ATCCOO52，致病性大肠埃希菌ATCCOO53，购买自卫生部临床检验中心，并经药敏实验证实均对AZM敏感。 

实施例一凝胶剂的制备 

按下列步骤配制凝胶剂： 

1.羧甲基纤维素钠凝胶基质的制备：称取羧甲基纤维素钠原料5.0g，用95%乙醇10.0g分散后加蒸馏水65.0g，搅拌均匀后密封、放置过夜、使其充分溶胀，制成水凝胶基质。 

2.凝胶剂的制备： 

主药配方： 

1.00%AZM凝胶配方100.0mg AZM 

0.50%AB凝胶配方50.0mg AB 

0.16%LMWH-Na凝胶配方16.0mg LMWH-Na 

防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂配方100.0mg AZM+50.0mg AB+16.0mg LMWH-Na 

按上述配方分别精密称取主药，量取300.0mg氮酮、200.0mg丙二醇置于25ml烧杯中加无水乙醇至2g溶解后加入8g凝胶基质中，搅匀，分别制成1.00%AZM凝胶、0.50%AB凝胶、0.16%LMWH-Na凝胶、1.00%AZM+0.50%AB+0.16%LMWH-Na凝胶（透皮制剂）。 

实施例二随意缺血感染皮瓣模型的制备 

术前三天鼠背部用8%硫化钠脱毛。戊巴比妥钠腹腔注射麻醉腹腔注射麻醉后(0.3ml/100g体重)，大鼠俯卧位固定于手术台上，设计10.0mm×70.0mm的随意皮瓣，蒂距尾端20.0mm，术区碘伏常规消毒，沿设计线切开皮肤、肉膜达背部肌膜浅层，沿此层锐性分离至皮瓣蒂部，彻底止血后用3/0丝线原位间断缝合。 

将金黄色葡萄球菌和致病性大肠埃希菌标准菌株置于4℃培养箱中复活后，在无菌操作台内挑2个菌落置于LB液体培养基中，恒温振荡摇床中缓慢振荡增菌12h，用无菌生理盐水制成混悬液备用，全部菌液以McFarland标准管比浊计数细菌数量。 

在制作好的随意皮瓣术毕即刻及术后24小时皮瓣下注射当天配制的新鲜混合菌悬液1.0mL（其中含金黄色葡萄球菌1×l0⁹个/mL，大肠埃希菌1×l0⁹个/mL）。于注射后3天可见皮瓣红肿并出现脓性分泌物，细菌分离培养、鉴定为金黄色葡萄球菌和致病性大肠埃希菌，即为随意缺血感染皮瓣模型构建成功。 

实施例三大鼠血浆及皮瓣组织内AZM、AB含量的检测 

1.AZM、AB含量测定方法的构建 

（1）色谱条件色谱柱：Luna C₁₈柱（250×4.60mm，5μm）；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液（0.02mol·L^-1磷酸二氢钾，用1mol·L^-1氢氧化钠调至PH8.0）（55:45）；流速：1.0mL·min^-1；柱温：30℃；检测波长：210nm；进样量：20μL。 

（2）对照品溶液的制备分别精密称取AZM30.0mg，AB20.0mg，用乙腈溶解并定容在10.0mL容量瓶中，得到浓度为2000μg·mL^-1的标准品溶液，待用。 

（3）系统适用性试验在规定色谱条件下，分别精密吸取对照品溶液，样品溶液，生理盐水20.0μL，注入HPLC仪，色谱图见图1。由图可知，AB的出峰时间为6.82min，AZM出峰时间为13.36min。样品中AZM、AB和其他干扰物质分离良好，不会干扰两种成分的测定，因此该方法专属性符合测定要求。 

（4）标准曲线的制备精密吸取标准品溶液适量，加乙腈配制得到AZM质量浓度为300、150、75、37.5、18.8、9.4、4.7μg·mL^-1，AB质量浓度为200、100、50、25、12.6、6.2、3.2μg·mL^-1的系列标准品溶液，加入200μL生理盐水，按“对照品溶液的制备”项下处理后取20μL进样，分别以AZM和AB的浓度C为横坐标，所测得的峰面积为纵坐标，进行线性回归，所得的AZM线性回归方程为Y=1.540X+7.711，R=0.99933；AB线性回归方程为Y=7.686X+1.070，R=0.99970。结果表明，AZM在4.7～300μg·mL^-1范围内，AB在3.2～200μg·mL^-1范围内线性关系良好。 

（5）精密度分别配制AZM和AB质量浓度为150μg·mL^-1和100μg·mL^-1标准溶液，按“对照品溶液的制备”项下处理，于一日内不同时间点进样5次，将所测得的峰面积代入标准曲线方程中，计算浓度，并算得AZM和AB的精密度的RSD值分别为3.82%和1.61%。该方法所测定的AZM和AB在样品中的精密度RSD值均小于5%，符合测定要求。 

（6）回收率配制AZM和AB质量浓度为150μg·mL^-1和100μg·mL^-1标准溶液5份，按“对照品溶液的制备”项下处理，在规定项下色谱条件下，进行测定，记录峰面积，代入标准曲线方程计算AZM和AB的实际浓度，并算得回收率，结果见表1。AZM、AB平均回收率大于95%，符合生物样品测定要求。 

表1 AZM和AB回收率试验结果 

2.大鼠血浆及皮瓣组织内AZM、AB含量测定 

按照实施例二所述方法制作随意缺血感染皮瓣。皮瓣形成术后第3天，皮瓣表面均匀涂抹1.00%AZM+0.50%AB+0.16%LMWH-Na凝胶（透皮制剂）2.0g，分别于给药后第2h、第8h，在皮瓣原形成层次掀起、游离和切取皮瓣组织，用生理盐水反复冲洗去除表面残留药物，室温下自然干燥后剪取有效扩散面积内的1.0g皮瓣组织，加2.0mL生理盐水匀浆，吸取1.0mL匀浆液待测。随后，心脏取血5mL，自然凝血后吸取血浆待测。 

精密吸取200.0μL的匀浆液及血浆，然后与400.0μL乙腈混匀，涡旋震荡30S，10000r·min^-1离心5min，取上清液参照上述检测方法与标准曲线测定大鼠血浆及皮瓣组织内的AZM、AB的含量（用x±s表示，表2）。 

表2 给药后不同时间点大鼠血浆及皮瓣组织内AZM、AB含量 

结果显示，给药后2h皮瓣组织内AZM、AB两种药物均达到其有效药物浓度，给药8h后两种药物仍然在有效浓度内，说明两种药物经皮渗透可以达到防治皮瓣感染缺血坏死的有效浓度。给药后第8h，血浆内仅有少量AB，血浆内AZM的含量均低于检测下限。说明该透皮制剂中AZM、AB经皮渗透集中在皮瓣组织，局部治疗作用极佳，仅少量AB进入血浆中，全身（副）作用很小。 

实施例四大鼠血浆及皮瓣组织内LMWH-Na含量的检测 

1.LMWH-Na含量测定方法的构建 

（1）标准曲线的制备 

精密称取LMWH-Na2.0mg，溶于10mL生理盐水中，得到200μg·mL^-1的LMWH-Na标准 品溶液。分别精密吸取标准品溶液适量，加生理盐水配置得到200、100、80、60、40、20μg·mL^-1的系列标准品溶液。 

取10mL比色管，依次加入0.7mL1.0×10^-3mol·L^-1中性红，1.0mL的0.2mol·L^-1B-R缓冲溶液和800μL不同浓度的标准品溶液，纯化水定容至10mL刻度，摇匀后在25℃下静置反应15min。以纯化水代替标准品溶液作空白为参比，用1cm比色皿在523nm处测定吸光度值。空白组吸光度值为A₀，标准品组为A，计算△A=A₀-A。 

以LMWH-Na的浓度C为横坐标，所测得的LMWH-Na的△A为纵坐标，进行线性回归，得到LMWH-Na的标准曲线为：Y=-0.0047X-0.2826，R=0.99864。结果表明，样品在20～200μg·mL^-1范围内线性关系良好。 

（2）精密度 

配制质量浓度为60.0μg·mL^-1标准溶液，按实施例四“标准曲线的制备”项下处理，于一日内不同时间点进样5次，将所测得的△A值代入标曲方程中，计算浓度，并算得精密度。得到LMWH-Na的精密度的RSD值为2.49%，该方法所测定的LMWH-Na在样品中的精密度RSD值均小于5%，符合测定要求。 

（3）回收率配制质量浓度为60.0μg·mL^-1标准品溶液各5份，按实施例四“标准曲线的制备”项下处理，进行测定，代入标准曲线方程计算LMWH-Na的实际浓度，并算得平均回收率为95.61%，回收率RSD小于5%，符合生物样品测定要求。 

2.大鼠血浆及皮瓣组织内LMWH-Na含量测定 

按照实施例二所述方法制作随意缺血感染皮瓣。给予透皮制剂2h、8h后，按照实施例三所述方法制作皮瓣组织匀浆液和血浆。 

精密吸取800.0μL血浆及匀浆液中。取10mL比色管，依次加入0.7mL1.0×10^-3mol·L^-1中性红，1.0mL的0.2mol·L^-1B-R缓冲溶液和800.0μL样品溶液，水定容至刻度，摇匀后在25℃下静置反应15min。以对应的试剂空白为参比，用1cm比色皿在523nm处测定吸光度值。空白组吸光度值记为A₀，样品组记为A，计算△A=A₀-A。参照上述标注曲线计算LMWH-Na的含量（用x±s表示，表3）。 

表3 给药后鼠血浆及皮瓣组织内LMWH-Na含量 

可见，给药后2h皮瓣组织内LMWH-Na已达到其有效浓度，给药8h后仍然在有效浓度内，而给药后第2h、8h血浆内LMWH-Na的含量均低于检测下限，说明本发明公开的制剂中的LMWH-Na可以经皮渗透集中在皮瓣组织，达到防治皮瓣感染缺血坏死的有效浓度，有很好的局部治疗作用，而不进入血液中，全身（副）作用小。 

实施例五防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂对大鼠缺血随意感染皮瓣成活的影响 

1.给药方法 

按照实施例二的方法制作大鼠缺血随意感染皮瓣模型。皮瓣表面分别均匀涂抹1.00%AZM凝胶、0.50%AB凝胶、0.16%LMWH-Na凝胶、1.00%AZM+0.50%AB+0.16%LMWH-Na凝胶、凝胶基质（空白对照）2.0g，每12h1次，连续7天，分笼饲养，自由进食水。 

2.大体观察与组织病理观察 

切取皮瓣中段组织，10%甲醛固定，常规石蜡包埋，制作5μm切片，H.E.染色，光镜下进行组织学观察。 

结果表明，涂抹1.00%AZM凝胶和1.00%AZM+0.50%AB+0.16%LMWH-Na凝胶的皮瓣表面均无明显感染迹象,皮瓣下无脓性分泌物附着,肌膜组织清晰可见，炎细胞数量明显少；涂抹0.50%AB凝胶、0.16%LMWH-Na凝胶、凝胶基质的皮瓣组织大部分坏死,皮瓣下、肌膜浅层组织上脓性分泌物附着，组织结构被破坏，血管结构不完整，有大量的中性粒细胞等炎细胞浸润。 

3.皮瓣厚度测量 

用药后第7日，于皮瓣原形成层次掀起皮瓣，用透明胶带法测量皮瓣厚度。分别用透明胶带环绕包裹蒂端、中间和远端皮瓣组织一周，用游标卡尺测量透明胶带的长度和皮瓣的宽度，每段透明胶带的总长度减去相应部位皮瓣宽度的2倍，除以2即为每段皮瓣厚度；然后取三段皮瓣厚度的平均值，即为该皮瓣的平均厚度。 

表4 用药后第7日各组皮瓣的平均厚度（mm） 

组别	皮瓣厚度
		1.00%AZM凝胶	1.50±0.46
0.50%AB凝胶	3.80±0.64
		0.16%LMWH-Na凝胶	3.72±0.60
1.00%AZM+0.50%AB+0.16%LMWH-Na凝胶	1.20±0.38
		凝胶基质组	3.76±0.34

皮瓣厚度用单因素方差分析。P<0.05为有统计学差异。 

含AZM凝胶组的皮瓣厚度均较其它各组为低（P<0.001）；但含AZM凝胶组间和不 含AZM凝胶组间无统计学差异（P＞0.05）。 

5.细菌检出率 

用药后第7日，于皮瓣形成层次掀起皮瓣，用无菌棉签蘸取少量皮瓣下分泌物，作细菌培养并鉴定。结果显示：1.00%AZM凝胶和1.00%AZM+0.50%AB+0.16%LMWH-Na凝胶细菌（金黄色葡萄球菌与大肠埃希菌）检出率分别为22%、23%，低于0.50%AB凝胶、0.16%LMWH-Na凝胶和凝胶基质组的100%（X²=16.768，P=0.002）。 

6.皮瓣存活面积测定 

用药后第7日，以皮瓣颜色变黑、结痂作为皮瓣坏死的判断标准，用1mm×1mm的坐标纸覆盖皮瓣，计数坐标纸中皮瓣成活部分小格数即为皮瓣存活面积（用x±s表示，表5）。 

表5 用药后第7日各组皮瓣的成活面积（mm²) 

组别	成活面积
		1.00%AZM凝胶	210.30±13.02
0.50%AB凝胶	60.12±12.05
		0.16%LMWH凝胶	65.72±9.31
1.00%AZM+0.50%AB+0.16%LMWH-Na凝胶	372.40±15.60
		凝胶基质组	59.20±20.00

用LSD法比较两组间的差异。 

含AZM的凝胶对皮瓣感染有良好的防治作用，能减少感染导致的皮瓣坏死；AB和LMWH-Na不提高感染皮瓣的成活面积；AZM与AB、LMWH-Na联用，较AZM单用时有更佳的防治作用。 

总之，从皮瓣厚度、炎症反应、组织病理检查和皮瓣成活面积的检测结果可见，AZM凝胶和AZM-AB-LMWH-Na凝胶（透皮制剂）均能有效防治皮瓣感染，提高感染皮瓣的成活面积，但以后者的效果最佳。就缺血感染皮瓣而言，AB扩张微小动脉血管、LMWH抗凝血作用必须在AZM有效抗感染作用的基础上方可发挥，这点我们在组织病理切片下已经得到证实；局部的炎症反应可破坏皮瓣的组织结构及血液供应，炎症若不能有效控制，其它药的药理作用将无从发挥。因此，含AZM的凝胶对大鼠感染皮瓣的防治有可靠的疗效；AB、LMWH须在AZM抗炎作用的有力支撑下，方可发挥其促进感染皮瓣成活的作用；AZM-AB-LMWH-Na凝胶（透皮制剂）可最大限度提高大鼠感染皮瓣的成活面积。 

我们还发现，给药后2h皮瓣组织内三种药物均达到其有效药物浓度，给药8h后三种药物仍然在有效浓度内，说明三种药物经皮渗透可以达到防治皮瓣感染缺血坏死的有效浓度。而给药后第8h血浆内除有少量AB外，三种主药在各时间点血浆内的含量均低于检测 下限，说明三种药物经过透皮后大部分集中在皮瓣组织，仅少量分布到血浆中，说明该透皮制剂有很好的局部治疗作用，而全身的副作用小，满足提高皮瓣局部药物滞留量而降低血浆药物浓度的处方设计要求。 

以上实施例的动物实验表明，本发明的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂可以避免全身给药时药物难以到达缺血皮瓣局部，而在血液中循环并引起的全身性副作用。同时，克服了LMWH不能有效透过皮肤和三种主药竞争渗透通道的局限，实现分子量为3000-8000（平均4000-6000）Da的LMWH-Na和AZM、AB一起渗透进入皮瓣组织，提高防治皮瓣感染缺血坏死的效果。 

Claims (10)

1.一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其特征在于：该制剂含有阿奇霉素（AZM）、氨氯地平（AB）、低分子肝素钠（LMWH-Na）、水凝胶基质。

2.如权利要求1所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其特征在于：所述水凝胶基质是羧甲基纤维素钠凝胶基质。

3.如权利要求2所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其特征在于：所述羧甲基纤维素钠凝胶基质制备方法如下，取羧甲基纤维素钠，用无水乙醇分散，加蒸馏水，搅拌均匀后密封、放置过夜、使其充分溶胀，制成水凝胶基质。

4.如权利要求1所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其特征在于：所述AZM浓度为1.00% m/m，所述AB浓度为0.50% m/m，LMWH-Na浓度为0.16% m/m。

5.如权利要求2所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其特征在于：所述羧甲基纤维素钠凝胶基质浓度为80.00% m/m。

6.如权利要求1-5任一项所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其特征在于：所述制剂还含有氮酮和丙二醇。

7.如权利要求6所述的防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂，其特征在于：氮酮浓度为3.00% m/m，丙二醇浓度为2.00% m/m。

8.一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其特征在于：精密称取主药AZM、AB、LMWH-Na，精密量取氮酮和丙二醇置于烧杯中加无水乙醇至溶解后加入凝胶基质中，搅拌均匀，即得防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂。

9.如权利要求8所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其特征在于：所述水凝胶基质是羧甲基纤维素钠凝胶基质，制备方法为取羧甲基纤维素钠，用无水乙醇分散，加蒸馏水，搅拌均匀后密封、放置过夜、使其充分溶胀，制成水凝胶基质。

10.如权利要求8所述的一种防治皮瓣感染缺血坏死的透皮制剂的制备方法，其特征在于：所述AZM浓度为1.00% m/m，所述AB浓度为0.50% m/m，LMWH-Na浓度为0.16% m/m，羧甲基纤维素钠凝胶基质浓度为80.00% m/m，氮酮浓度为3.00% m/m，丙二醇浓度为2.00% m/m。