CN104774326B - 二羟基丙酮的聚合物组合物和其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二羟基丙酮的聚合物组合物和其用途。本发明提供可注射的合成和生物可降解的聚合物生物材料，其有效地预防血清肿(一种在切除和再造手术后常见的手术后并发症)。所提供的生物材料包括物理交联的水凝胶，其具有触变性，显示迅速的链松弛，容易挤压穿过狭窄规格的针，生物降解成惰性产物，为软组织所良好耐受，并有效地预防根治性乳房切除术动物模型中的血清肿。

Description

二羟基丙酮的聚合物组合物和其用途

本申请是申请日为2009年11月3日，申请号为200980152056.6，发明名称为“二羟基丙酮的聚合物组合物和其用途”的申请的分案申请。

相关申请案的交叉引用

本申请案依据35U.S.C.§119(e)主张于2008年11月3日申请的美国临时申请案U.S.S.N.61/110,734的优先权，所述临时申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。

政府支持

本发明是在美国政府支持下根据国家科学基金会(the National ScienceFoundation)授予的批准号CBET-0642509进行。美国政府具有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及二羟基丙酮的聚合物组合物和其用途。

背景技术

血清肿是浆液在手术后的积聚并且是当今手术中一种最常见的并发症。当血清肿变成临床问题时，通常应用传统的伤口处理技术。可能需要放置血清肿导管或其它导液管以及重复或连续导出血清肿。这些并发症会导致患者的收入大量损失，以及产生保险公司和必须照顾这些需要连续导液的患者的医师的费用。这些并发症也会延迟伤口愈合，可能需要其它手术程序，并最终延迟患者恢复工作和常规机能活动的时间。血清肿处理也可能是高成本的，并且此外，可能将健康护理工作人员置于额外针刺暴露危险和相关后果中。

已经研究出若干种减少血清肿形成的方法。例如用缝线瓦解血清肿空腔等外科技术无法一致且足够地消除血清肿形成(齐尔森(Chilson),上述；欧德威尔(Odwyer,P.J.),欧希金斯(O'Higgins,N.J.),詹姆斯(James,A.G.)(1991)；“闭合死区对乳房切除术后血清肿的发生率的影响(Effect of closing dead space on incidence of seroma aftermastectomy.)”,外科、妇科与产科(Surg Gynecol Obstet)172,55-56；科文西(Covency,E.C.),欧德威尔(O'Dwyer,P.J.),格拉格提(Geraghty,J.G.),欧希金斯(O'Higgins,N.J.)(1993),“闭合死区对乳房切除术后血清肿形成的影响—一种有前景的随机化临床试验(Effect of closing dead space on seroma formation after mastectomy-aprospective randomized clinical trial.)”,欧洲肿瘤外科杂志(Eur J Sur Oncol)19,143-146)。例如硬化疗法(泰金(Tekin,E.),柯道(Kocdor,M.A.),萨伊达姆(Saydam,S.),布拉(Bora,S.),哈马斯(Harmancioglu,O.)(2001),“在大鼠乳房切除术模型中通过使用短棒状杆菌预防血清肿(Seroma prevention by using Corynebacterium parvum in a ratmastectomy model.)”,欧洲外科学研究(Eur Surg Res)33,245-248；赖斯(Rice,D.C.)等人(2000),“乳房切除术后进行手术中局部四环素硬化疗法：一种有前景的随机化试验(Intraoperative topical tetracycline sclerotherapy following mastectomy:Aprospective,randomized trial.)”,肿瘤外科杂志(J Surg Oncol)73,224-227)、压缩敷料(欧亥(O'hea,B.J.),何(Ho,M.N.),普特莱克(Petrek,J.A.)(1999),“腋窝淋巴结切除术后外部压缩敷料对比标准敷料(External compression dressing versus standarddressing after axillary lymphadenectomy.)”,美国外科学杂志(Am J Surg)177,450-453)和生物粘着剂、特别是纤维蛋白胶(琳赛(Lindsey,W.H.),马思特森(Masterson,T.M.),斯伯特尼(Spotnitz,W.D.),威尔汉(Wilhelm,M.C.),摩尔根(Morgan,R.F.)(1990),“在大鼠乳房切除术模型中使用纤维蛋白胶预防血清肿(Seroma prevention usingfibrin glue in a rat mastectomy model.)”,外科学文献(Arch Surg)125,305-307；原田(Harada,R.N.),普莱斯勒(Pressler,V.M.),麦克纳马拉(McNamara,J.J.)(1992),“纤维蛋白胶减少大鼠中乳房切除术后血清肿形成(Fibrin glue reduces seroma formationin the rat after mastectomy.)”,外科、妇科与产科(Surg Gynecol Obstet)175,450-454；王(Wang,J.Y.)等人(1996),“大鼠乳房切除术模型中血清肿的预防：使用光活化纤维蛋白密封剂(Seroma prevention in a rat mastectomy model:Use of a light-activated fibrin sealant.)”,整形外科学纪事(Ann Plast Surg)37,400-405；桑德斯(Sanders,R.P.)等人(1996),“纤维蛋白原和凝血酶浓度对乳房切除术血清肿预防的影响(Effect of fibrinogen and thrombin concentrations on mastectomy seromaprevention.)”,外科研究杂志(J Surg Res)61,65-70；凯尔莱斯(Carless,P.A.),亨利(Henry,D.A.)(2006),“使用纤维蛋白密封剂预防乳腺癌手术后血清肿形成的系统综述和统合分析(Systematic review and meta-analysis of the use of fibrin sealant toprevent seroma formation after breast cancer surgery.)”,英国外科学杂志(Brit JSurg)93,810-819)等其它方法未曾显著降低血清肿形成的临床发生率。目前开业医生处理血清肿可应用的有效方法的缺乏凸显对预防或治疗血清肿的新方法的需要。

发明内容

本发明提供聚二羟基丙酮(pDHA)的组合物和其使用方法。在一些实施例中，提供的组合物为pDHA的共聚物。在某些实施例中，提供的共聚物适用于治疗和/或预防血清肿。在某些实施例中，提供的共聚物适用于治疗和/或预防手术后组织粘连。在一些实施例中，提供的共聚物适用于实现止血。

附图说明

图1描绘冻干MPEG-pDHA凝胶的扫描电子显微照片(SEM)。(a)5000-3000，(b)5000-5000，(c)5000-7000。pDHA链长增加可降低水凝胶的孔隙率。

图2描绘MPEG-pDHA的表征资料。(a)粘度读数证明MPEG-pDHA水凝胶的触变行为(1％应变，28℃)。(b)从26G针挤压的MPEG-pDHA 5000-5000的实例。(c)根据MPEG-pDHA凝胶的扫频实验获得的G'和G″读数(1％应变，28℃)。

图3描绘MPEG-pDHA的其它表征资料。(a)水中MPEG-pDHA水凝胶的重量损失动力学显示一天内100％降解。(b)D₂O中水解的MPEG-pDHA产物的¹H NMR指示最终产物为MPEG和单体DHA。

图4描绘来自大鼠乳房切除术模型的血清肿体积。未经处理的对照组显示2.28±0.55mL的平均血清肿体积(n＝6)。经MPEG-pDHA 5000-3000处理的大鼠显示0.044±0.017mL的平均血清肿体积(n＝9，p<0.01)。经MPEG-pDHA 5000-5000处理的大鼠显示2.53±0.70的平均血清肿体积(n＝8)。经MPEG-pDHA 5000-7000处理的大鼠具有1.93±0.60的平均血清肿体积(n＝8)。用经水解与经赖氨酸处理的MPEG-pDHA处理均未导致血清肿体积相对于未经处理的对照组统计上显著减小(分别为2.6±1.16(n＝6)和1.41±0.63(n＝6))。

图5描绘以下在第7天手术部位的光微观外观：(a)对照组、(b)MPEG-pDHA 5000-3000、(c)MPEG-pDHA 5000-5000和(d)MPEG-pDHA 5000-7000。这些切片显示与手术部位相邻的早期肉芽组织，手术部位为所有影象底部的透明空间。H&E染色，100×放大倍数。

图6描绘MPEG-pDHA聚(MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙酯)(VII)的合成路线。(a)原甲酸三甲酯/对甲苯磺酸，(b)氯甲酸乙酯/三乙胺，(c)辛酸亚锡/100℃，(d)三氟乙酸/H₂O。命名：(I)DHA；(II)DHA二聚体；(III)2,2-二甲氧基-1,3-丙二醇；(IV)碳酸2,2-二甲氧基-1,3-亚丙酯；(V)单甲氧基-PEG(MPEG)；(VI)聚(MPEG-b-碳酸2,2-二甲氧基-1,3-亚丙酯)；(VII)聚(MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙酯)(pDHA)(查瓦哈(Zawaneh),下述)。在生物大分子(Biomacromolecules)(2006),7,3245-3251许可下再产生。美国化学学会2006版权(Copyright 2006American Chemical Society)。

图7描绘MPEG-pDHA水凝胶在1％应变下的扫频实验：(a)28℃，(b)37℃。材料显示粘度随着剪切速率增加而降低的趋势(触变行为)。温度增加对水凝胶粘度没有影响。

图8描绘在28℃和1％应变下对MPEG-pDHA水凝胶进行的扫频实验：(a)5000-3000，(b)5000-5000，(c)5000-7000。在整个频率范围内，G'值大于G″值，这是弹性水凝胶的典型特征。G'和G″值用以计算凝胶缠结密度。

图9描绘在37℃和1％应变下对MPEG-pDHA凝胶进行的扫频实验：(a)5000-3000，(b)5000-5000，(c)5000-7000。在整个频率范围内，G'值大于G″值，这是弹性水凝胶的典型特征。G'和G″值用以计算凝胶缠结密度。

图10描绘在1％应变下MPEG-pDHA凝胶的松弛模量G(t)结果：(a)28℃，(b)37℃。这些结果用以计算凝胶松弛动力学。

图11描绘D₂O*中(a)MPEG和(b)DHA的¹H NMR。这些谱图和图3b指示pDHA水凝胶的降解产物为MPEG和单体DHA。

图12描绘展示手术后24小时残余MPEG-pDHA的手术空腔照片。

图13描绘展示手术后72小时无MPEG-pDHA的手术空腔照片。

具体实施方式

定义

本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion),化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell),大学自然科学图书公司(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999)和“马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”(第5版,编辑:史密斯(Smith,M.B.)和马奇(March,J.),约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。

单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“酰基”是指通过从羧酸去除羟基而形成的基团。这些酰基包括-C(＝O)脂肪族基、-C(＝O)芳基、-C(＝O)杂脂肪族基或-C(＝O)杂芳基。例示性酰基包括(但不限于)-C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)i-Pr和-C(＝O)CH₂F。

如本文所用的术语“脂肪族基”意指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C₃-C₆烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。合适的脂肪族基包括(但不限于)经取代或未经取代的直链或支链烷基、烯基、炔基和其混杂基，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所用的术语“杂脂肪族基”是指一个或一个以上碳原子独立地经一个或一个以上选自由氧、硫、氮、磷或硅组成的群组的原子置换的脂肪族基。在某些实施例中，1到6个碳原子独立地经一个或一个以上氧、硫、氮或磷置换。杂脂肪族基可经取代或未经取代，为支链或无支链、环状或非环状，且包括饱和、不饱和或部分不饱和基团。

如本文所用的术语“不饱和”意指部分具有一个或一个以上不饱和单元。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH₂)_n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。

单独使用或如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指总共具有5到14个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环是芳环并且其中系统中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”与术语“芳环”可互换使用。

单独使用或如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指总共具有5到10个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环是芳环并且其中系统中的各环含有3到7个环成员。术语“芳基”与术语“芳环”可互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、联苯、萘基、蒽基等的芳环系统，其可能具有一个或一个以上取代基。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。

单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共用6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。

如本文所用的术语“杂环”和“杂环基”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或⁺NR(如N上经取代的吡咯烷基中)。

杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。

如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。

如本文所述，本发明化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。

“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为卤素；-(CH₂)_0-4R^○；-(CH₂)_0-4OR^○；-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^○；-(CH₂)_0-4CH(OR^○)₂；-(CH₂)_0-4SR^○；-(CH₂)_{0- 4}Ph，其可经R^○取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可经R^○取代；-CH＝CHPh，其可经R^○取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^○)₂；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)R^○；-N(R^○)C(S)R^○；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)NR^○ ₂；-N(R^○)C(S)NR^○ ₂；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)OR^○；-N(R^○)N(R^○)C(O)R^○；-N(R^○)N(R^○)C(O)NR^○ ₂；-N(R^○)N(R^○)C(O)OR^○；-(CH₂)_0-4C(O)R^○；-C(S)R^○；-(CH₂)_0-4C(O)OR^○；-(CH₂)_0-4C(O)N(R^○)₂；-(CH₂)_{0- 4}C(O)SR^○；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR^○ ₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^○；-OC(O)(CH₂)_0-4SR-、SC(S)SR^○；-(CH₂)_{0- 4}SC(O)R^○；-(CH₂)_0-4C(O)NR^○ ₂；-C(S)NR^○ ₂；-C(S)SR^○；-SC(S)SR^○、-(CH₂)_0-4OC(O)NR^○ ₂；-C(O)N(OR^○)R^○；-C(O)C(O)R^○；-C(O)CH₂C(O)R^○；-C(NOR^○)R^○；-(CH₂)_0-4SSR^○；-(CH₂)_0-4S(O)₂R^○；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^○；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^○；-S(O)₂NR^○ ₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^○；-N(R^○)S(O)₂NR^○ ₂；-N(R^○)S(O)₂R^○；-N(OR^○)R^○；-C(NH)NR^○ ₂；-P(O)₂R^○；-P(O)R^○ ₂；-OP(O)R^○ ₂；-OP(O)(OR^○)₂；SiR^○ ₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R^○)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R^○)₂，其中各R^○可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C_1-8脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R^○连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。

R^○(或由两个独立存在的R^○连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为卤素、-(CH₂)_0-2R^●、-(卤基R^●)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^●、-(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂；-O(卤基R^●)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^●、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^●、-(CH₂)_0-4C(O)N(R^●)₂、-(CH₂)_0-2SR^●、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^●、-(CH₂)_0-2NR^● ₂、-NO₂、-SiR^● ₃、-OSiR^● ₃、-C(O)SR^●、-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^●或-SSR^●，其中各R^●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R^○的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。

“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，其中各独立存在的R^*是选自氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：-O(CR^* ₂)_2-3O-，其中各独立存在的R^*是选自氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

R^*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、-R^●、-(卤基R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中各R^●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_{0- 1}Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、-R^●、-(卤基R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中各R^●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

术语“碳水化合物”是指糖或糖的聚合物。术语“糖”、“多糖”、“碳水化合物”和“寡糖”可互换使用。大部分碳水化合物为具有许多羟基，通常分子的各碳原子上都有一个羟基的醛或酮。碳水化合物一般具有分子式C_nH_2nO_n。碳水化合物可为单糖、二糖、三糖、寡糖或多糖。大部分碱性碳水化合物为单糖，例如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖和果糖。二糖为两个接合的单糖。例示性的二糖包括蔗糖、麦芽糖、纤维二糖和乳糖。通常，寡糖包括3个到6个单糖单元(例如棉子糖、水苏糖)，而多糖包括6个或6个以上单糖单元。例示性的多糖包括淀粉、肝糖和纤维素。碳水化合物可含有经修饰的糖单元，例如去除羟基的2'-脱氧核糖、羟基经氟置换的2'-氟核糖、或葡萄糖的含氮形式N-乙酰葡糖胺(例如2'-氟核糖、脱氧核糖和己糖)。碳水化合物可以多种不同形式存在，例如构象体、环状形式、非环状形式、立体异构体、互变异构体、异头物和异构体。

一般说来，术语“多肽”为一串至少两个氨基酸通过肽键彼此连接。在一些实施例中，多肽包括至少3-5个氨基酸，每个氨基酸通过至少一个肽键连接于其它氨基酸。所属领域的一般技术人员应了解，多肽有时包括“非天然”氨基酸或任选仍然能够整合到多肽链中的其它实体。术语“肽”一般用以指长度小于约100个氨基酸的多肽。

如本文所用的短语“非天然氨基酸”是指不包括在20种天然存在于蛋白质中的氨基酸的名单内的氨基酸。这些氨基酸包括20种天然存在氨基酸中任一种的D-异构体。非天然氨基酸也包括高丝氨酸、鸟氨酸、正亮氨酸和甲状腺素。其它非天然氨基酸侧链为所属领域的一般技术人员众所周知，并且包括非天然脂肪族侧链。其它非天然氨基酸包括经修饰的氨基酸，包括N-烷基化、环化、磷酸化、乙酰化、酰胺化、叠氮化、经标记等的氨基酸。在一些实施例中，非天然氨基酸为D-异构体。在一些实施例中，非天然氨基酸为L-异构体。

如本文所用的术语“蛋白质”是指多肽(即一串至少两个氨基酸通过肽键彼此连接)。蛋白质可包括除氨基酸以外的部分(例如可为糖蛋白、蛋白聚糖等)，和/或可另外经加工或修饰。所属领域的一般技术人员应了解，“蛋白质”可以是如由细胞产生的完整多肽链(有或者没有信号序列)，或者可以是其特征性部分。所属领域的一般技术人员应了解，蛋白质有时可以包括一条以上例如通过一个或一个以上双硫键连接或者用其它方式缔合的多肽链。多肽可含有L-氨基酸、D-氨基酸或两者，并且可含有所属技术领域中已知的多种氨基酸修饰或类似物中任一者。适用的修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化等。在一些实施例中，蛋白质可包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸和其组合。

如本文所用的术语“合适的有机基团”是指蛋白质、肽、碳水化合物、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、杂芳基或酰基。

如本文所用的术语“多元醇”是指具有多个羟基官能团的化合物。在一些实施例中，多元醇是二醇、三醇或四醇。在一些实施例中，多元醇是烷二醇。在一些实施例中，多元醇是烷三醇。

如本文所用的术语“水凝胶”是指能够在水中膨胀或遇水变膨胀的聚合材料，通常为聚合物链的网状物或基质。遇水已经膨胀或部分膨胀的此类聚合材料也可以被称作水凝胶。水凝胶网状物或基质可能交联或可能不交联，并且交联物质可为物理交联和/或化学交联。水凝胶也包括水可膨胀和/或遇水膨胀的聚合材料。水凝胶可以各种水合状态存在。在一些实施例中，水凝胶未经水合。在一些实施例中，水凝胶经部分水合。在一些实施例中，水凝胶经完全水合。在某些实施例中，水凝胶可描述为遇水膨胀。在某些实施例中，水凝胶可描述为水可膨胀。

如本文所用的术语“血清肿”是指浆液状血清在伤口床或手术部位中积聚。虽然血清肿可感染或包含感染组织，但是血清肿不一定涉及白血球、细菌和两者分解产物的存在。

如本文所用的术语“止血”是指停止或减少(例如组织的或组织中)流血的作用。组织可为任何生物组织。在一些实施例中，组织为活的动物组织。在一些实施例中，组织在伤口床中和/或伤口床周围。在一些实施例中，组织在手术部位中和/或手术部位周围。

如本文所用的术语“手术部位”是指在手术期间或手术后手术患者的与实际或所计划手术行为相邻的组织。在一些实施例中，手术部位为正进行或已经进行手术的皮肤表面位置。手术部位包括手术切口的所计划部位以及皮肤的伤口，例如由物体造成的刺穿伤口。在一些实施例中，手术部位包括从紧邻手术部位延伸到离手术部位约30cm的周边区域。在一些实施例中，手术部位包括从离手术部位约3cm延伸到约30cm的周边区域。

术语“切口”或“手术切口”是指延伸越过患者皮肤的表皮层或真皮层的任何手术穿透，并且包括例如由针、刀(包括手术刀和手术烙刀)、医用激光器、套管针和刺穿(例如由IV、输血/献血、疫苗接种、药物注射、血液透析等引起的刺穿)造成的切口或刺穿。

术语“伤口”是指任何伤口或损伤，包括手术产生的伤口和意外或创伤性伤口，例如复合骨折、枪击伤口、刀伤口、弹丸伤口、污染或感染的伤口。术语“伤口床”与“伤口”可互换使用。在一些实施例中，伤口包括从紧邻伤口延伸到离伤口约30cm的周边区域。在一些实施例中，伤口包括从离伤口约3cm延伸到约30cm的周边区域。

如本文所用的术语“个体”或“患者”是指可投予本发明组合物以例如达成实验、诊断、防治和/或治疗目的的的任何生物体。典型的个体包括动物(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、兔、非人类灵长类动物和人类)。

“罹患”疾病、病症和/或病状的个体已经诊断出具有或显示所述疾病、病症和/或病状的一种或一种以上症状。

“易患”疾病、病症和/或病状的个体尚未诊断出患有所述疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体可能不显示所述疾病、病症和/或病状的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体将患上所述疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体不会患上所述疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体为患上特定疾病或病症或其症状的风险(通常基于遗传倾向性、环境因素、个人史或其组合)高于在一般群体中所观测的个体。

术语“治疗”在本文中用以表征旨在以下的方法或过程：(1)延迟或预防疾病、病症和/或病状发作；(2)减缓或停止疾病、病症和/或病状的一种或一种以上症状进展、加重或恶化；(3)改善疾病、病症和/或病状的症状；(4)降低疾病、病症和/或病状的严重程度或发病率；和/或(5)治愈疾病、病症和/或病状。治疗可在疾病、病症和/或病状发作前施行，以达成防治或预防作用。或者或另外，治疗可在疾病、病症和/或病状开始后施行，以达成治疗作用。

术语“减轻”是指着重于减轻疾病症状和/或治疗方案的副作用，但非治愈性的治疗。

除非上下文另外清楚指示，否则如本文和权利要求书中所用的单数形式“一”和“所述”包括多个提及物。因此，举例来说，提及“化合物”包括多个此类化合物。类似地，提及“聚合物”包括多个此类聚合物。

短语“医药学上可接受的”在本文中用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的短语“医药学上可接受的载剂”意指例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂囊封材料等医药学上可接受的物质、组合物或媒剂，其参与携带或输送标的化合物。每种载剂在与标的化合物和调配物的其它成份相容并且对患者无害的意义上必须为“可接受的”。可以用作医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer'ssolution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和其它用于医药调配物中的无毒且相容的物质。

某些实施例的详细描述

在过去的几十年中，聚合物生物材料已经显著地促进医学和手术实践的发展。其大分子结构可经修整，以提供一系列医学和手术应用所需的化学、物理和生物性质的适当组合。聚合物生物材料的合理设计已经影响到许多领域，包括药物和基因传递、整形外科学、组织工程、眼科学和普通外科学(兰格(Langer,R.),蒂雷尔(Tirrell,D.A.)(2004),“设计生物学和医学用材料(Designing materials for biology and medicine.)”,自然(Nature)428,487-492；帕特南(Putnam,D.)(2006),“用于长度规模上传递基因的聚合物(Polymers for gene delivery across length scales.)”,自然材料(NatureMaterials)5,439-451；黄(Wong,S.Y.),派立特(Pelet,J.M.),帕特南(Putnam,D.)(2007),“用于基因传递的聚合物系统—过去、现在和未来(Polymer systems for gene delivery-past,present,and future.)”,聚合物科学进展(Prog Polym Sci)32,799-837)。

本发明涵盖如下认识：聚合物生物材料可用于处理伤口和手术后手术部位。就申请者所了解，用于预防血清肿的合成生物材料仅仅存在两个公开报道。斯利文曼(Silverman)等人报道一种光可聚合材料，其有效地减少大鼠乳房切除术模型中的血清肿，但未报道后续研究(斯利文曼(Silverman,R.P.)等人(1999),“用于预防血清肿的透皮光聚合粘着剂(Transdermal photopolymerized adhesive for seroma prevention.)”,整形再造外科杂志(Plast Reconstr Surg)103,531-535)。鲁宾(Rubin)和同事已经研发一种在狗血清肿模型中显示有功效的基于氨基甲酸酯的材料。然而，虽然结果有希望，但材料需要较长固化时间并且似乎仅仅缓慢地降解(吉尔伯特(Gilbert,T.)等人(2008),“赖氨酸衍生的氨基甲酸酯手术粘着剂预防犬科腹部整形术模型中血清肿形成(Lysine-derivedurethane surgical adhesive prevents seroma formation in a canineabdominoplasty model.)”,整形再造外科杂志(Plast Reconstr Surg)122,95-102)。假使血清肿造成显著的患者发病率，那么有趣的是，其未曾受到生物材料界的更多注意。

本发明尤其提供具有可调节的生理化学性质的新颖手术生物材料，其具有生物相容性，易于处理和应用，并且适用于治疗手术后病状和/或并发症。这些材料包括物理性质和流变性质可以通过调整其构成嵌段的长度微调的共聚物。在某些实施例中，提供的手术生物材料可用于治疗血清肿、组织粘连和/或流血。

先前申请者描述成功地合成并表征二嵌段共聚物MPEG-pDHA，其是由单甲氧基聚(乙二醇)(MPEG)嵌段与基于代谢中间物二羟基丙酮(DHA)的聚碳酸酯(pDHA)嵌段组成。参看查瓦哈(Zawaneh,P.N.),多迪(Doody,A.M.),泽里金(Zelikin,A.N.),帕特南(Putnam,D.)(2006),“基于二羟基丙酮和乙二醇的二嵌段共聚物：合成、表征和纳米粒子调配物(Diblock copolymers based on dihydroxyacetone and ethylene glycol:Synthesis,characterization,and nanoparticle formulation.)”,生物大分子(Biomacromolecules)7,3245-3251；和美国专利申请公开案第2008-0194786号，各文献的全部内容都以引用的方式并入本文中。

随后关于pDHA共聚物的研究显示，这些共聚物具有医学上适用的性质。此外，申请者意外地发现，在较高浓度下，pDHA共聚物形成物理交联的水凝胶，其性质与非物理交联的非水凝胶组合物不同。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有触变性。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物显示快速链松弛。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有高孔隙率。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有高水含量。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为可注射的。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为粉末。

申请者已经发现，通过控制所提供共聚物的浓度和组成，可形成物理交联的水凝胶。在某些实施例中，提供的共聚物具有对于如本文所述的用途来说理想的特征(例如形成物理交联的物理缠结网状物)。在一些实施例中，这些特征在低浓度的所提供共聚物下不存在。在一些实施例中，在高浓度的所提供共聚物下存在例如水凝胶形成等特征。在一些实施例中，提供的共聚物在低浓度下形成纳米粒子。

在一些实施例中，本发明提供制造所提供的水凝胶组合物的方法。

在某些实施例中，本发明提供包含聚二羟基丙酮(pDHA)的共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物为pDHA的嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物为pDHA的二嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物为pDHA的三嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物为pDHA的四嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物为pDHA的多嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA和至少一种其它单体。在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA和甘油。在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA和烷二醇。在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA和PEG。在一些实施例中，提供的共聚物为PEG-pDHA二嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚(MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙酯)。

在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA和多元醇。在一些实施例中，多元醇是选自由以下组成的群组：乙二醇、丙二醇(即包含1,2-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇或1,3-丙二醇的聚合物)、丁二醇(即包含1,2-丁二醇、1,3-丁二醇或1,4-丁二醇的聚合物)和碳水化合物。在一些实施例中，碳水化合物多元醇为环状糖。在一些实施例中，碳水化合物多元醇为氢化糖醇。

在一些实施例中，提供的共聚物以合适的有机基团封端。在某些实施例中，所提供共聚物的烷二醇嵌段以合适的有机基团封端。在一些实施例中，合适的有机基团为脂肪族基、酰基、杂脂肪族基、芳基或杂芳基。在一些实施例中，合适的有机基团为碳水化合物、蛋白质或肽。

在一些实施例中，提供的pDHA共聚物为嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的pDHA共聚物为无规共聚物。

在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA、甘油和PEG。在一些实施例中，提供的pDHA共聚物包含第一嵌段PEG与包含DHA和甘油的第二嵌段。在一些实施例中，包含DHA和甘油的第二嵌段为嵌段共聚物。在一些实施例中，包含DHA和甘油的第二嵌段为无规共聚物。

在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚(烷二醇)-pDHA二嵌段共聚物。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚(乙二醇)-pDHA二嵌段共聚物。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚(丙二醇)-pDHA二嵌段共聚物。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚(甘油)-pDHA二嵌段共聚物。

在某些实施例中，所提供共聚物的聚(烷二醇)嵌段为线性。在其它实施例中，所提供共聚物的聚(烷二醇)嵌段为分枝型。在某些实施例中，所提供共聚物的PEG嵌段为分枝型。在某些实施例中，所提供共聚物的PEG嵌段为梳形PEG。在某些实施例中，所提供共聚物的PEG嵌段为星形PEG。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3到200条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3到100条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3到50条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3到40条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3到30条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3到20条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含10条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含9条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含8条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含7条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含6条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含5条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含4条从中心核心基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3条从中心核心基团发出的PEG链。

在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约100到约1,000,000道尔顿(dalton)。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约1,000到约1,000,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约10,000到约1,000,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约100,000到约1,000,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约100到约100,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约100到约50,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约100到约10,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约1,000到约50,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约1,000到约10,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约1,000到约5,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约2,000到约5,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约2,000到约4,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约2,500到约4,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约2,500到约3,500道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M_w为约3,000道尔顿。

在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约100到约1,000,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约1,000到约1,000,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约10,000到约1,000,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约100,000到约1,000,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约100到约100,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约100到约50,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约100到约10,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约1,000到约50,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约1,000到约10,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约1,000到约5,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约2,000到约5,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约3,000到约6,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约2,500到约4,000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约2,500到约3,500道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M_w为约5,000道尔顿。

在某些实施例中，提供的共聚物为水凝胶。在一些实施例中，提供的共聚物未经交联。在一些实施例中，提供的共聚物经交联。在一些实施例中，提供的共聚物具有粘度随着剪切速率增加而降低的性质。在一些实施例中，提供的水凝胶具有约100％到约2,000％的重量增加膨胀百分比。在一些实施例中，提供的水凝胶具有约200％到约1,000％的重量增加膨胀百分比。在一些实施例中，提供的水凝胶具有约200％到约800％的重量增加膨胀百分比。在一些实施例中，提供的水凝胶具有约300％到约700％的重量增加膨胀百分比。在一些实施例中，提供的水凝胶具有约400％到约600％的重量增加膨胀百分比。在一些实施例中，提供的水凝胶具有约500％到约600％的重量增加膨胀百分比。

在一些实施例中，提供的共聚物具有约5×10²²m^-3到约5×10²⁶m^-3的缠结密度。在一些实施例中，提供的共聚物具有约5×10²³m^-3到约1×10²⁵m^-3的缠结密度。在一些实施例中，提供的共聚物具有约5×10²⁴m^-3到约5×10²⁵m^-3的缠结密度。在一些实施例中，提供的共聚物具有约1×10²⁴m^-3到约5×10²⁴m^-3的缠结密度。在一些实施例中，提供的共聚物具有约5×10²⁴m^-3的缠结密度。

在某些实施例中，提供的共聚物具有约30到约1000秒的松弛时间。在某些实施例中，提供的共聚物具有约100到约500秒的松弛时间。在某些实施例中，提供的共聚物具有约200到约500秒的松弛时间。在某些实施例中，提供的共聚物具有约200到约400秒的松弛时间。在某些实施例中，提供的共聚物具有约200到约350秒的松弛时间。在某些实施例中，提供的共聚物具有约225到约275秒的松弛时间。在某些实施例中，提供的共聚物具有约250秒的松弛时间。

已知二羟基丙酮与氨基酸在皮肤上层中反应，产生晒黑效果(tanning effect)。因此，DHA-皮肤蛋白质反应的产物为经单体DHA而非聚合物DHA官能化的蛋白质。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物不包含由美拉德反应(Maillard reaction)(即还原糖与氨基酸之间的反应)形成的DHA-蛋白质结合物。

在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有式VII-a：

其中，

R¹和R²各独立地为选自以下的任选经取代的基团：C_1-20脂肪族基；3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；7到10元饱和或部分不饱和双环碳环；苯基；8到10元双环芳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；8到10元双环芳环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环；以及

n和m各独立地在1到2000的范围内。

在某些实施例中，R¹为C_1-20脂肪族基。在某些实施例中，R¹为C_1-10脂肪族基。在某些实施例中，R¹为C_1-6脂肪族基。在某些实施例中，R¹为甲基。在一些实施例中，R¹为合适的有机基团。在一些实施例中，R¹是选自由碳水化合物、蛋白质和肽组成的群组。

在一些实施例中，R²为C_1-20脂肪族基。在某些实施例中，R²为C_1-10脂肪族基。在某些实施例中，R²为C_1-6脂肪族基。在某些实施例中，R²为甲基。

在一些实施例中，n为1-2000。在一些实施例中，n为10-1000。在一些实施例中，n为10-500。在一些实施例中，n为10-250。在一些实施例中，n为10-200。在一些实施例中，n为10-150。在一些实施例中，n为50-200。在一些实施例中，n为75-125。在一些实施例中，n为使n个括在括号里的嵌段的总分子量为约200到约20,000道尔顿的数目。在一些实施例中，n为使n个括在括号里的嵌段的总分子量为约500到约10,000道尔顿的数目。在一些实施例中，n为使n个括在括号里的嵌段的总分子量为约1,000到约10,000道尔顿的数目。在一些实施例中，n为使n个括在括号里的嵌段的总分子量为约2,000到约10,000道尔顿的数目。在一些实施例中，n为使n个括在括号里的嵌段的总分子量为约3,000到约6,000道尔顿的数目。

在一些实施例中，m为1-2000。在一些实施例中，m为2-2000。在一些实施例中，m为5-1000。在一些实施例中，m为5-500。在一些实施例中，m为5-250。在一些实施例中，m为5-200。在一些实施例中，m为5-100。在一些实施例中，m为15-50。在一些实施例中，m为20-30。在一些实施例中，m为使m个括在括号里的嵌段的总分子量为约200到约20,000道尔顿的数目。在一些实施例中，m为使m个括在括号里的嵌段的总分子量为约500到约10,000道尔顿的数目。在一些实施例中，m为使m个括在括号里的嵌段的总分子量为约1,000到约10,000道尔顿的数目。在一些实施例中，m为使m个括在括号里的嵌段的总分子量为约2,000到约8,000道尔顿的数目。在一些实施例中，m为使m个括在括号里的嵌段的总分子量为约3,000到约7,000道尔顿的数目。在一些实施例中，m为使m个括在括号里的嵌段的总分子量为约4,000到约6,000道尔顿的数目。在一些实施例中，m为使m个括在括号里的嵌段的总分子量为约5,000道尔顿的数目。

在一些实施例中，本文所述的分子量是指单个分子或分子的一部分的分子量。在一些实施例中，本文所述的分子量是指所提供聚合物的组合物的平均分子量。

在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有式VII-b：

其中R¹、n和m各自如上所定义并描述于本文中的类别和子类中。

应了解，提供的pDHA共聚物包含可经羰基保护基保护的酮基。举例来说，提供的聚合物可使用经化学保护的二羟基丙酮单体和/或二聚体制成，例如使用单体的羰基经保护的经保护二羟基丙酮单体，例如使用2,2-二-C₁-C₁₀烷氧基-丙-1,3-二醇或2,2-二甲氧基-丙-1,3-二醇。起始物质的其它保护形式包括单体的羰基经甲氧基苯甲基、苯甲氧基或烯丙氧基保护的形式，或二聚体的羟基经保护的形式，例如2,5-二-C₁-C₁₀烷氧基-2,5-双(羟基甲基)-[1,4]-二噁烷。2,2-二甲氧基-丙-1,3-二醇容易由DHA单体与二聚体的组合制成，如费罗尼(Ferroni,E.L.)等人,有机化学期刊(J.Org.Chem)64,4943-4945(1999)中所述。

除聚合官能化单体外，提供的pDHA共聚物还可以在聚合物阶段官能化。先前已经在所属技术领域中证明所述官能化(参看例如美国专利申请公开案第2008-0194786号)。举例来说，可以用一种或一种以上亲核试剂官能化式VII-a化合物。在某些实施例中，用胺和合适的还原剂处理式VII-a化合物。在一些实施例中，还原剂选自NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OCOCH₃)₃。

因此，在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有式VIII：

其中R¹、R²、n和m各自如上所定义并描述于本文中的类别和子类中；并且

R³和R⁴各独立地选自由R⁵、-OR⁵和-N(R⁵)₂组成的群组；或：

R³和R⁴任选连同插入其间的原子一起形成选自以下的任选经取代的环：具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；以及

R⁵各独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团：C_1-20脂肪族基；3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；7到10元饱和或部分不饱和双环碳环；苯基；8到10元双环芳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；8到10元双环芳环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环。

在一些实施例中，R³为R⁵。在一些实施例中，R³为-OR⁵。在其它实施例中，R³为-N(R⁵)₂。在一些实施例中，R³为-N(R⁵)₂，其中R⁵各独立地为选自C_1-10脂肪族基或苯基的任选经取代的基团。在一些实施例中，R³为-NH(CH₂)₄CH(NH₂)CO₂H。

在一些实施例中，R⁴为R⁵。在一些实施例中，R⁴为-OR⁵。在其它实施例中，R⁴为-N(R⁵)₂。

在某些实施例中，R³与R⁴形成合适的羰基保护基。合适的羰基保护基在所属技术领域中众所周知并包括有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis),格林(T.W.Greene)和威兹(P.G.M.Wuts),第3版,约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons),1999(其全部内容以引用的方式并入本文中)中详细描述的保护基。

在一些实施例中，R³和R⁴各独立地选自由R⁵、-OR⁵和-N(R⁵)₂组成的群组。在某些实施例中，R³和R⁴各为-N(R⁵)₂，其中R⁵为C_1-20脂肪族基。在某些实施例中，R³和R⁴各为-OR⁵，其中R⁵为C_1-20脂肪族基。在某些实施例中，R³和R⁴各为-OR⁵，其中R⁵为C_1-10脂肪族基。在某些实施例中，R³和R⁴各为-OR⁵，其中R⁵为C_1-6脂肪族基。在某些实施例中，R³和R⁴各为-OR⁵，其中R⁵为乙基。在某些实施例中，R³和R⁴各为-OR⁵，其中R⁵为甲基。

在一些实施例中，R³和R⁴连同插入其间的原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选经取代的螺环3到7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R³和R⁴连同插入其间的原子一起形成任选经取代的5到6元环状缩酮。在一些实施例中，R³和R⁴不连同插入其间的原子一起形成任选经取代的5到6元环状缩酮。

在某些实施例中，R⁵为氢。在某些实施例中，R⁵为C_1-20脂肪族基。在某些实施例中，R⁵为3到7元饱和或部分不饱和单环碳环。在某些实施例中，R⁵为7到10元饱和或部分不饱和双环碳环。在某些实施例中，R⁵为苯基。在某些实施例中，R⁵为8到10元双环芳环。在某些实施例中，R⁵为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施例中，R⁵为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环。在某些实施例中，R⁵为8到10元双环芳环。在某些实施例中，R⁵为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳环。在某些实施例中，R⁵为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环。

在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有式IX：

其中R¹、R²、R⁵、n和m各自如上所定义并描述于本文中的类别和子类中。

在某些实施例中，提供的pDHA共聚物包含重复亚单元：

其中R³和R⁴各自如上所定义并描述于本文中的类别和子类中。

在某些实施例中，提供的pDHA共聚物包含重复亚单元：

其中R⁵如上所定义并描述于本文中的类别和子类中。

在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚(MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙酯)。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚(MPEG-b-碳酸2,2-二(C_1-12脂肪族基)氧基-1,3-亚丙酯)。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚(MPEG-b-碳酸2,2-二甲氧基-1,3-亚丙酯)。

MPEG-pDHA共聚物

如上所述，本发明提供pDHA共聚物和其用途。在一些实施例中，提供的二嵌段共聚物包含单甲氧基-聚乙二醇和基于人类代谢物二羟基丙酮的聚碳酸酯。

由于聚乙二醇(PEG)具有有利的化学和生物性质，特别是已确定的其生物相容性和低免疫原性，所以基于PEG的聚合物作为生物材料受到大量关注(哈贝尔(Hubbell,J.A.)(1998),“用于组织工程和药物传递的生物可降解的合成聚合物(Syntheticbiodegradable polymers for tissue engineering and drug delivery.)”,固态和材料科学的动态(Curr Opin Solid St Mat Sci)3,246-251)。DHA是三碳酮糖，它是糖酵解途径中的中间代谢物，这使得其成为有望用于新颖生物材料的构建基块(马修斯(Mathews,C.),范何尔德(Van Holde,K.)(1996),生物化学(Biochemistry)(加利福尼亚州洛帕克市(Menlo Park,CA)本杰明/卡明斯出版公司(The Benjamin/Cummings Publishing Co)))。另外，DHA容易作为玉米糖浆和甲醇的发酵产物制造(加藤(Kato,N.),小林(Kobayashi,H.),岛尾(Shimao,M.),坂泽(Sakazawa,C.)(1986),“用缺乏二羟基丙酮激酶的多形汉森酵母突变体从甲醇制备二羟基丙酮(Dihydroxyacetone production from methanol by adihydroxyacetone kinase deficient mutant of hansenula-polymorpha.)”,应用微生物学与生物技术(Appl Microbiol Biot)23,180-186)。目前，由于其能够通过伯胺与其C2羰基反应形成席夫碱(Schiff bases)，所以其用作免晒型美黑露(sunless tanninglotion)中的活性成分(索勒(Soler,C.),索立(Soley,M.)(1993),“表皮生长因子对葡糖异生的快速和延迟作用(Rapid and delayed-effects of epidermal growth-factor ongluconeogenesis.)”,生物化学杂志(Biochem J)294,865-872；戴维斯(Davis,L.)(1973),“溶解状态下二羟基丙酮的结构(Structure of dihydroxyacetone in solution.)”,生物有机化学(Bioorg Chem)2,197-201；阮(Nguyen,B.C.),科奇瓦尔(Kochevar,I.E.)(2003),“水合对二羟基丙酮诱导的角质层色素沉着的影响(Influence of hydration ondihydroxyacetone-induced pigmentation of stratum corneum.)”,皮肤学研究杂志(JInvest Dermatol)120,655-661)。基于DHA的聚碳酸酯(pDHA)为亲水性的，但不溶于水和最常见的有机溶剂，并且也可以通过在C2羰基上还原胺化而一步官能化(泽里金(Zelikin,A.N.),查瓦哈(Zawaneh,P.N.),帕特南(Putnam,D.)(2006),“基于葡萄糖代谢中间物二羟基丙酮的可官能化生物材料(A functionalizable biomaterial based ondihydroxyacetone,an intermediate of glucose metabolism.)”,生物大分子(Biomacromolecules)7,3239-3244)。

在某些实施例中，提供的MPEG-pDHA二嵌段共聚物获取其两个构成嵌段的一些性质并将这些性质并入，经水合形成物理交联的水凝胶。虽然不希望受任何具体的理论束缚，但相信，由于pDHA能够结合伯胺(泽里金,上述)，允许凝胶将组织皮瓣合在一起并密封周围的渗漏血管和淋巴系统，从而减少流体积聚，所以基于MPEG-pDHA的水凝胶可以注射到伤口床中，充当空间填充剂和生物粘着剂。

如上所述，凝胶的性质和性能可以通过调整聚合物的构成嵌段的长度来控制。实验描述于以下合成各种分子量(M_w)的MPEG-pDHA的实例中。在这些具体的实验中，MPEG M_w保持恒定在5000，因为在此低M_w下，其可以经受FDA批准用于人类用途所要求的肾清除率。pDHA的M_w变化(3000、5000和7000)，产生三种所需嵌段共聚物(缩写为5000-3000、5000-5000和5000-7000)。基于接触角测量法(泽里金,上述)，MPEG是一种水溶性的亲水性聚合物，而pDHA不溶于水，但为亲水性的。这些特征允许嵌段共聚物在低浓度下在水性环境中形成纳米粒子(查瓦哈,上述)。本发明意外地发现，在较高聚合物浓度下，嵌段共聚物形成呈物理缠结的网状物形式的凝胶。虽然先前已经对于多嵌段共聚物在选择性溶剂中的某些凝胶观测到此物理凝胶化(王(Wang,L.W.),文卡特拉曼(Venkatraman,S.),甘(Gan,L.H.),克莱纳(Kleiner,L.)(2005),“可注射聚(丙交酯-共-乙交酯)储槽的结构形成：II.凝胶性质(Structure formation in injectable poly(lactide-co-glycolide)depots.II.Natureof the gel.)”,生物医学材料研究杂志(J Biomed Mater Res)72B,215-222；尼克瓦(Nyrkova,I.A.),科克洛夫(Khokhlov,A.R.),多伊(Doi,M.)(1993),“嵌段共聚物中的微区和离聚物中的多重峰-行为平行(Microdomains in Block-Copolymers and Multipletsin Ionomers-Parallels in Behavior.)”,大分子(Macromolecules)26,3601-3610；何(He,X.W.),赫兹(Herz,J.),吉耐特(Guenet,J.M.)(1988),“多嵌段共聚物的物理凝胶化—共聚物组成的影响(Physical gelation of a multiblock copolymer-Effect ofcopolymer composition.)”,大分子21,1757-1763；何(He,X.W.),赫兹(Herz,J.),吉耐特(Guenet,J.M.)(1989),“多嵌段共聚物的物理凝胶化—溶剂类型的影响(Physicalgelation of a multiblock copolymer-Effect of solvent type.)”,大分子22,1390-1397)，但任何既定共聚物实现水凝胶形成所需的工艺和/或条件无法预测。

先前已经观测到，pDHA链长增加使形成凝胶物理交联的不溶性pDHA域的尺寸增加，并且降低亲水性MPEG域的相对贡献(王(Wang)2005,上述)。虽然不希望受任何具体的理论束缚，但相信如实例1中所示，pDHA链长增加随后会使缠结密度增加，继而又影响凝胶孔隙率和水的吸收。高水含量和孔隙率增加倾向于改善材料的生物相容性，并且也可以影响其粘度和弹性性质(兰格(Langer),上述)。

在某些实施例中，提供的MPEG-pDHA凝胶显示高水含量，随着pDHA链长和缠结密度的增加，水含量降低，如实例1的表2中所示。举例来说，图1中所示的低温冷冻/冻干的凝胶的扫描电子显微照片(SEM)也说明高程度孔隙率，随着pDHA链长和缠结密度增加，孔隙率降低。

可用于新生物材料的两个特征为降解速率和降解产物的组成。实例2阐述在某些MPEG-pDHA嵌段共聚物上进行的试管内降解研究，指示聚碳酸酯的降解速率惊人地迅速且随着pDHA嵌段M_w增加而降低。在某些实施例中，提供的共聚物在24小时内完全降解(图3a)。图3b是某些嵌段共聚物降解产物的特征性¹H NMR，其显示可溶性聚合物降解产物为MPEG、单体DHA和据推测CO₂(CO₂是聚碳酸酯降解的常见副产物)(唐帕索哈多(Tangpasuthadol,V.),潘哈克(Pendharkar,S.M.),科恩(Kohn,J.)(2000),“酪氨酸衍生的聚碳酸酯(一种新的生物材料类别)的水解降解。第I部分：模型化合物的研究(Hydrolytic degradation oftyrosine-derived polycarbonates,a class of new biomaterials.Part I:Study ofmodel compounds.)”,生物材料(Biomaterials)21,2371-2378；朱(Zhu,K.J.),亨德伦(Hendren,R.W.),詹森(Jensen,K.),皮特(Pitt,C.G.)(1991),“聚(碳酸1,3-三亚甲酯)的合成、性质和生物降解(Synthesis,properties,and biodegradation of poly(l,3-Trimethylene Carbonate).)”,大分子24,1736-1740)。作为参考，图11分别包括纯MPEG和DHA的¹H NMR。图3与图11的比较显示¹H NMR峰重叠，表明MPEG-pDHA的降解产物为MPEG和单体DHA。

除这些试管内研究外，也进行活体内研究以确定pDHA共聚物预防手术后血清肿的功效。如实例3中所述，提供的pDHA共聚物相较于对照组有效地显著降低平均血清肿体积。鉴于容易传递(注射)、与活组织相容和活体内功效，表明提供的共聚物为非常有效的外科生物材料。

使用方法

在一些实施例中，提供本发明的pDHA共聚物用于医学。在一些实施例中，提供本发明的pDHA共聚物用于外科。在某些实施例中，提供本发明的pDHA共聚物用于再造外科。在某些实施例中，提供本发明的pDHA共聚物用于预防血清肿。在一些实施例中，本发明提供使用所提供pDHA共聚物来消除手术后死区和减少血清肿形成的方法。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗方法，其包含向患者的伤口床或手术部位处或其附近投予包含聚二羟基丙酮(pDHA)共聚物的材料。在某些实施例中，本发明提供一种预防或治疗血清肿的方法，所述方法包含以下步骤：向伤口床或手术部位处或其附近投予包含聚二羟基丙酮(pDHA)共聚物的材料。在某些实施例中，伤口床或手术部位处于腹部中。

血清肿

血清肿是浆液异常集中在身体组织内，近似于体内水泡。患者常常会碰到手术后浆液积聚，特别是在手术程序需要从下层皮下组织和深筋膜疏松相对大的皮瓣时(例如切除手术和再造手术)。需要大范围组织解剖和产生大的空白空间的手术可破坏正常的淋巴流动。随后，渗出流体集中到这些排放不良的“死区”，导致血清肿形成(阿戈沃(Agrawal,A.),亚土德(Ayantunde,A.A.),张(Cheung,K.L.)(2006),“乳腺癌手术中血清肿形成和预防的基本原理(Concepts of seroma formation and prevention in breast cancersurgery.)”,澳大利亚与新西兰外科学杂志(ANZ J Surg)76,1088-1095；黑井(Kuroi,K.)等人(2005),“乳腺癌中血清肿的病理生理学(Pathophysiology of seroma in breastcancer.)”,乳腺癌(Breast Cancer)12,288-293)。血清肿可导致显著的患者发病，例如感染、四肢活动性降低和再次手术(阿戈沃,上述；施瓦宾格(Schwabegger,A.),宁科维奇(Ninkovic,M.),布里纳(Brenner,E.),安德尔(Anderl,H.)(1997),“收集背阔肌瓣后常见的供体部位发病-血清肿：起因的观测结果和预防(Seroma as a common donor sitemorbidity after harvesting the latissimus dorsi flap:Observations on causeand prevention.)”,整形外科学纪事(Ann Plas Surg)38,594-597；巴德(Budd,D.C.),科克伦(Cochran,R.C.),施土兹(Sturtz,D.L.),佛蒂(Fouty,W.J.)(1978),“乳房切除术后的外科发病(Surgical morbidity after mastectomy operations.)”,美国外科学杂志(AmJ Surg)135,218-220)。视外科手术程序的性质而定，血清肿形成率在9.1％到81％的范围内(施瓦宾格,上述；伍德沃思(Woodworth,P.A.),麦克博伊尔(McBoyle,M.F.),赫尔默(Helmer,S.D.),比默尔(Beamer,R.L.)(2000),“乳腺癌手术后的血清肿形成：发病率和预测因子(Seroma formation after breast cancer surgery:Incidence and predictingfactors.)”,美国外科医师(Am Surg)66,444-450；罗塞斯(Roses,D.F.),布鲁克斯(Brooks,A.D.),哈里斯(Harris,M.N.),夏皮罗(Shapiro,R.L.),米尼克(Mitnick,J.)(1999),“在乳腺癌治疗中I和II级腋下淋巴清除术的并发症(Complications of level Iand II axillary dissection in the treatment of carcinoma of the breast.)”,外科学纪事(Ann Surg)230,194-201；亚伯(Abe,M.),岩濑(Iwase,T.),竹内(Takeuchi T.),村井(Murai H.),三浦(Miura S.)(1998),“对预防部分或全部乳房切除术和腋淋巴结清除术后血清肿的随机化控制试验(A randomized controlled trial on the prevention ofseroma after partial or total mastectomy and axillary lymph nodedissection.)”,乳腺癌(Breast Cancer)5,67-69；萨伊(Say,C.C.),多尼根(Donegan,W.)(1974),“乳房切除术并发症的生物统计学评估(Biostatistical evaluation ofcomplications from mastectomy.)”,外科、妇科与产科138,370-376；阿丽埃蒂(Alvandi,R.Y.),索洛蒙(Solomon,M.J.),伦维克(Renwick,S.B.),唐诺凡(Donovan,J.K.)(1991),“用腋下淋巴清除术和手术后放射线疗法保守治疗早期乳腺癌的初步结果—对107名患者的回顾综述(Preliminary results of conservative treatment of early breastcancer with axillary dissection and post operative radiotherapy.Aretrospective review of 107patients.)”,澳大利亚与新西兰外科学杂志(Aust N Z JSurg)9,670-674；欧斯汀(Osteen,R.T.),卡内尔(Karnell,L.H.)(1994),“关于乳腺癌的国家癌症数据库报道(The national cancer data-base report on breast-cancer.)”,癌症(Cancer)73,1994-2000)。值得注意的是，改良根治性乳房切除术导致血清肿形成率在15％到38.6％的范围内，而根治性乳房切除术报道形成率高达52％(巴德,上述；海伊(Hayes,J.A.),布莱恩(Bryan,R.M.)(1984),“乳房切除术后的伤口愈合(Wound-healingfollowing mastectomy.)”,澳大利亚与新西兰外科学杂志54,25-27；艾特肯(Aitken,D.R.),亨塞克(Hunsaker,R.),詹姆斯(James,A.G.)(1984),“预防乳房切除术和腋下淋巴清除术后血清肿(Prevention of seromas following mastectomy and axillarydissection.)”,外科、妇科与产科158,327-330；齐尔森(Chilson,T.R.),陈(Chan,F.D.),隆赛尔(Lonser,R.R.),吴(Wu,T.M.),艾特肯(Aitken,D.R.)(1992),“预防改良根治性乳房切除术后血清肿(Seroma prevention after modified radical-mastectomy.)”,美国外科医师58,750-754；特瑞尔(Terrell,G.S.),辛格尔(Singer,J.A.)(1992),“改良根治性乳房切除术后腋下对比腋下与胸组合的导液(Axillary versus combined axillary andpectoral drainage after modified radical-mastectomy.)”,外科、妇科与产科175,437-440)。

举例来说，在进行根治性乳房切除术的过程中，外科医生去除患者肋骨架与相对大面积的上覆皮肤之间的实质上所有乳房组织。手术后，所得相对大的皮瓣需要与下层组织愈合并粘着到下层组织。然而，浆液的积聚倾向于集中在上覆皮瓣与下层组织之间。此浆液集中倾向于阻止皮肤与皮下组织和深筋膜愈合，并且还提供非常容易受到感染的媒介。

在目前的临床实践中，硅酮外科导液管穿过独立的刺入切口放在伤口床中，以收集渗出流体，但其会成为患者疼痛和不适的重要来源，尤其是在初始手术程序后长达几个星期的去除时。此外，这些程序可进一步增加手术部位感染的风险。

提供的pDHA共聚物可用于治疗和预防由多种外科程序引起的血清肿。这些程序包括(但不限于)癌症切除术和普通外科程序，例如乳房切除术、乳房肿瘤切除术、栓子切除术；脂肪瘤切除、子宫切除、整形外科程序，例如腹部整形术、前额隆高术、臀部隆高术、面部提升术、吸脂术、皮肤移植、植入手术(例如腓肠、二头肌、三头肌、胸、阴茎、皮下、透皮、牙齿、骨头)、皱纹切除术或鼻整形术；乳房成形术；活组织检查闭合、腭裂再造、切口疝修补术、淋巴结切除术、腹股沟修补术、剖腹生产、腹腔镜套管针修补术、阴道撕裂修补术、整形外科程序、椎板切除術、治疗外伤性病变、瘘管治疗、移植物固定、神经修复术、电灸程序、甲状腺或甲状旁腺切除术、牙科程序(例如拔牙)和手部手术。提供的pDHA共聚物也可用于治疗和预防可能由兽医学外科程序引起的血清肿。

组织粘连

提供的pDHA共聚物可用于预防手术后组织粘连。可形成的粘连包括组织与组织的粘连或组织与骨头的粘连。一般知道，体内手术后术后粘连形成的出现是腹部外科中的重大问题。举例来说，组织粘连并发症可能影响到妇科患者的生育力。因为粘连发生在约70％的妇科腹部外科手术中，显然，需要一种预防以上确定的粘连和与其相关的并发症和患者不适的合适方法。

已知通过插入网或膜来分隔相邻的体内身体表面，以便在手术后组织再生期间这些表面之间没有接触。已经用于预防粘连的一种材料是称为的膨胀聚四氟乙烯材料。然而，此材料不能止血并且不可为人体降解。因此，植入物保持在体内，并且必要时应在愈合过程后通过手术去除。另一材料是称为的羧甲基纤维素网状屏障。然而，这种材料不能用于富含血液的环境中，因为在这些情况下材料会迅速地丧失其屏障功能。其他人已经揭示聚(氧化乙烯)和聚对苯二甲酸亚乙酯的膜作为屏障材料，以预防手术粘连(基尔特(Gilding)和里德(Reed),聚合物(Polymer),第20卷第1454-1458页(1979年12月)和聚合物,第22卷,第499-504页(1981年4月))。

本发明提供一种预防或治疗手术后组织粘连的方法，所述方法包含以下步骤：向伤口床或手术部位处或其附近投予包含聚二羟基丙酮共聚物的材料。本发明也提供一种实现止血的方法，所述方法包含以下步骤：向伤口床或手术部位处或其附近投予包含聚二羟基丙酮(pDHA)共聚物的材料。

止血

本发明提供一种实现止血的方法，所述方法包含以下步骤：向伤口床或手术部位处或其附近投予包含聚二羟基丙酮(pDHA)共聚物的材料。在某些实施例中，伤口床或手术部位包含肝脏表面。在某些实施例中，投予包含聚二羟基丙酮(pDHA)共聚物的材料的步骤包含将材料撒在流血表面上。

在某些实施例中，本文所述的方法减轻所治疗的病状。在某些实施例中，所述方法是预防性的。在某些实施例中，方法是治愈性的。

本发明提供“医药学上可接受的”组合物，其包含治疗有效量的一种或一种以上本文所述的化合物连同一种或一种以上医药学上可接受的载剂(添加剂)和/或稀释剂一起调配。如所详细地描述，本发明的医药组合物可特别调配成固体或液体形式投予，包括适于以下投药的形式：不经肠投药，例如呈例如无菌溶液或悬浮液形式皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；局部施用，例如呈乳膏、软膏或控制释放型贴片形式。

此外，本发明提供包含pDHA共聚物组合物的试剂盒。试剂盒任选包括用于制备和/或投予所提供组合物的说明书。在某些实施例中，试剂盒包括多个剂量的组合物。在某些实施例中，试剂盒包括可用于制备和/或投予组合物的其它组分或工具。试剂盒可包括足以治疗个体一周、两周、三周、四周或多个月的量的各组分。

实例

除本文所述外，制备聚二羟基丙酮和其衍生物的方法描述于美国专利公开案第2008/0194786号中，所述公开案的全部内容以引用的方式并入本文中。

一般程序

单甲氧基-聚(乙二醇)(MPEG)(M_w 5000)购自巴溪(Polysciences)(宾夕法尼亚州沃灵顿市(Warrington,PA))。在使用前，通过在甲苯中共沸蒸馏，干燥MPEG。二羟基丙酮二聚体(DHA)、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯、Sn(Oct)₂、氯甲酸乙酯和5％磷钨酸购自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯市(St.Louis,MO))并按原样使用。三乙胺、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、乙醚、甲醇、甲苯和TFA购自VWR(宾夕法尼亚州西切斯特市(West Chester,PA))且按原样使用。注射器和PBS(pH 7.4)购自飞世尔科学公司(FisherScientific)。胶原蛋白购自MP生物医学公司(MP Biomedicals)。

¹H NMR谱用Mercury 300光谱仪记录。凝胶渗透色谱法(GPC)是使用PSS SDV柱500A、50A和线性M(串联)，使用THF流动相(1ml/min)和聚苯乙烯标准品进行，伴随UV(Waters 486)和RI(Waters 2410)检测。使用Physica分体式紧凑型300流变仪进行流变学测量。使用LEICA 440进行扫描电子显微术(SEM)测量。

通过使30mg各MPEG-pDHA分子量(n＝4)在室温下在1.0mL PBS中水合，来获得所提供聚合物的膨胀度(S.D.)。使凝胶在滤纸上静置约4分钟，排出过量PBS。对凝胶称重，获得膨胀重量(W_s)，接着冻干并再次称重，获得干重(W_d)。使用方程式1计算S.D.(巴尔布奇(Barbucci,R.),拉波利(Rappuoli,R.),波萨奇罗(Borzacchiello,A.),安布罗休(Ambrosio,L.)(2000),“基于透明质酸的新颖水凝胶的合成、化学和流变学表征(Synthesis,chemical and rheological characterization of new hyaluronic acid-based hydrogels.)”,生物材料科学杂志:聚合物版(J Biomat Sci-Polym E)11,383-399)：

S.D.(％)＝(Ws/Wd)*100 (1)

使用Physica分体式紧凑型300，使用平行板几何学(8mm直径平行板)进行流变学测试。使用US200软件记录数据并使用Excel电子数据表分析。所有实验都是在28℃和37℃下进行。通过在1％应变幅度和0.1-1001/s的频率范围下以振荡模式进行扫频实验来测定凝胶的粘弹性质。在1％应变下进行阶跃染色实验，以确定凝胶的应力松弛。

使用平台期储能模量G_e计算缠结密度(最大G'，其中G'/G″>1)(鲁宾斯坦(Rubinstein,M.),科尔比(Colby,R.)(2003),聚合物物理学(Polymer Physics)(牛津大学出版社(Oxford University Press),纽约市(NYC))；马科斯科(Macosko,C.W.)(1994),流变学：原理、测量和应用(Rheology:Principles,Measurements,and Applications)(VCH出版社(VCH Publishers),纽约市)。使用方程式2：

G_e＝vkT (2)

其中：

G_e为平台期G'，

ν为缠结密度(m^-3)，

k为玻耳兹曼常数(Boltzman constant)(kg.m².s^-2.K^-1)，并且

T为温度(K)。

通过测量小阶跃应变后的松弛模量(G(t))，计算链松弛时间(τ)(如图10中所示)。使用方程式3(鲁宾斯坦和马科斯科,上述)。

G(t)＝G(τ)exp^-t/-τ (3)

其中：

G(t)为松弛模量(Pa)，

G(τ)为恒量(Pa)，

t为时间(s)，并且

τ为链松弛时间(s)。

求微分并且重排方程式(3)，得到：

使用方程式4，tG(t)对t的曲线图得到最大值在t＝τ下的曲线，其为链松弛时间(τ)。

实例1

聚合物合成

使用先前公开的方案(查瓦哈,上述)合成聚(MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙酯)(VII)(MPEG-pDHA)。简单地说，通过使用原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸将C2羰基转化成二甲氧基缩醛(III)，将二羟基丙酮二聚体(II)以其单体形式锁住(参看图6)。接着转化为6元环状碳酸酯(IV)。在单甲氧基聚(乙二醇)(MPEG)存在下，使用Sn(Oct)₂使IV聚合，形成(VI)。MPEG的分子量定为5000，同时视反应物馈料比和Sn(Oct)₂注射条件而定，改变基于DHA的聚合物链的分子量(合成3000、5000、7000和10000的分子量)。随后，使用TFA-水混合物(4:1)脱除此聚合物的保护基，产生所需聚合物MPEG-pDHA(VII)。脱除聚合物保护基所需的TFA-水的量取决于基于pDHA的区段的长度。表1概述用以合成各分子量的聚合条件。反应方案也展示于图6中。MPEG-pDHA¹H NMR(DMSO-d₆)δ:5.00(s；4H),3.50(s；4H),3.24(s；3H)。

表1.所用聚合和脱除保护基条件的概述。

表2：所选MPEG-pDHA凝胶膨胀测量、交联密度和剪切后链松弛时间的概述。pDHA链长增加会降低膨胀程度并增加水凝胶交联密度和松弛时间。

样品MPEG-pDHA	重量增加膨胀(％)	缠结密度ν(m-3)	松弛时间τ(s)
				5000-3000	587.5±18.3	4.96e24	250
5000-5000	513.1±12.2	1.48e25	250
				5000-7000	396.0±22.3	3.25e25	350

水凝胶表征

在一些实施例中，MPEG-pDHA水凝胶具有触变性，并且显示粘度随着剪切速率增加而降低的趋势(图2a)。此触变性质允许水凝胶形成可挤压材料，这些材料可以通过甚至在远地注射来传递(例如传递到血清肿)。pDHA链长增加和随后缠结密度增加会引起水凝胶粘度增加(图2a)。图2b说明MPEG-pDHA 5000-5000从窄孔26G皮下注射针挤压时的一实例。图7中提供在28℃和37℃下的整组粘度测量结果。

在某些实施例中，控制水凝胶的缠结密度可用于控制其粘度和孔隙率。缠结密度由储能模量(G')和损失模量(G″)测量结果计算(如上文所详述)，这也提供了对凝胶弹性性质的了解。图2c为针对MPEG-pDHA水凝胶(5000-3000和5000-7000)所得的典型G'和G″图的实例。G'值显示极低的频率相依性并且在整个频率范围内均大于G″，这是弹性水凝胶特有的趋势(凡莫登(Vermonden,T.),贝塞尔(Besseling,N.A.M.),范斯特伯根(vanSteenbergen,M.J.),亨尼克(Hennink,W.E.)(2006),“热敏性三嵌段共聚物水凝胶的流变学研究(Rheological studies of thermosensitive triblock copolymerhydrogels.)”,朗缪尔(Langmuir)22,10180-10184；诺瓦克(Nowak,A.P.)等人(2002),“从自组装的二嵌段共聚肽两性分子迅速地恢复水凝胶骨架(Rapidly recovering hydrogelscaffolds from self-assembling diblock copolypeptide amphiphiles.)”,自然417,424-428)。G'和G″值也随pDHA链长和缠结密度增加而增加。图8和图9中提供整组G'和G″测量结果。

MPEG-pDHA链松弛时间由流变学数据算得。松弛计算有助于确定阶跃应变后水凝胶的松弛动力学，可以了解在注射到血清肿部位后MPEG-pDHA水凝胶链松弛到其平衡状态所耗费的时间。迅速的松弛时间有助于确保生物材料迅速地恢复到其平衡状态，并且随后减少可影响治疗性水凝胶在活体内性能的变量的数目。在一些实施例中，MPEG-pDHA凝胶显示迅速的松弛时间(250-350s)，其也随pDHA链长和缠结密度增加而增加(参看表2)(沙希内尔(Sahiner,N.),辛格(Singh,M.),德金(De Kee,D.),约翰(John,V.T.),麦弗逊(McPherson,G.L.)(2006),“穿过凝胶化界限的带电阳离子水凝胶网状物的流变学表征(Rheological characterization of a charged cationic hydrogel network acrossthe gelation boundary.)”,聚合物47,1124-1131)。上文展示用以计算MPEG-pDHA水凝胶松弛时间的方程式。图10和表3中提供整组链松弛数据。

表3：MPEG-pDHA的松弛时间。松弛时间随pDHA链长增加而增加。

实例2

试管内水解降解

对MPEG-pDHA 5000-3000、5000-5000和5000-7000进行试管内降解研究。将聚合物样品称出20mg样品，并放入含1.0mL PBS(pH＝7.4)的1.5mL艾芬道夫管(Eppendorf tube)中。将样品放在回旋振荡器上并在37℃下培育。在选定时间点回收每一聚合物的样品(n＝3)。回收样品，用去离子水洗涤，冻干并再称重。通过¹H NMR表征完全降解样品的降解产物。¹H NMR(D₂O)DHAδ:4.40(s；4H),3.55(s；6H)。¹H MPEG(D₂O)DHAδ:3.70(s；4H)。

实例3

抗血清肿功效(活体内)

在MPEG-pDHA的流变学和降解表征后，评估水凝胶在潜在外科应用预防手术后血清肿中如何运作。使用公认的大鼠乳房切除术模型来测定MPEG-pDHA的功效并且与文献(斯利文曼,上述)直接比较。如图4中所示，未经处理的对照组显示2.28±0.55mL的平均血清肿体积，而经MPEG-pDHA 5000-3000处理的大鼠显示0.044±0.017mL的显著降低的平均血清肿体积(p<0.01)。有趣的是，经MPEG-pDHA 5000-5000和5000-7000处理的大鼠分别显示2.53±0.70(p＝0.8)和1.93±0.60(p＝0.2)的平均血清肿体积，在统计学上等同于未经处理的对照动物。对经MPEG-pDHA 5000-3000处理的动物的尸体解剖检查显示，隆起皮瓣与胸壁之间有严重的纤维蛋白粘连，而在其它处理或对照组中粘连不明显。在应用后第7天，通过对从伤口床切除的组织的组织学检查，得知不存在残余聚合物(所有三种组合物)，证实聚合物在活体内降解。在手术后第1天，残余MPEG-pDHA为明显的(图12)，表明活体内降解速率比试管内观测到的降解速率慢，然而，在第3天未目测到残余聚合物(图13)。

关于生物相容性，存在正常出现的早期肉芽组织和轻微的发炎反应，这等同于未经处理的对照动物(图5)。这些结果表明，MPEG-pDHA和其降解产物为伤口床周围的软组织良好耐受，并且不会不利地影响早期伤口愈合的正常顺序。

实验

为评估聚合物凝胶的功效，在血清肿形成的公认大鼠模型(琳赛,上述)中评估基于各MPEG-pDHA的凝胶。简单地说，沿中线切口，将皮瓣提起在右胸上面，暴露右侧胸大肌，接着切除。接着在手术显微镜下进行右侧腋下淋巴清除术。通过将100mg冻干MPEG-pDHA粉末与无菌盐水在滤纸上混合，新鲜制备完全水合的水凝胶，达到完全水合。实验大鼠在闭合前接受0.5cc MPEG-pDHA水凝胶到伤口床中，同时对照组在闭合前接受0.5cc盐水到伤口床中。

在手术后第7天，按照针对此研究所批准的惯例准则，通过二氧化碳窒息，接着颈脱位来处死动物。通过18规格针经皮吸出血清肿流体，并测量体积。接着打开切口部位，并通过针抽吸去除任何残留的血清肿流体。为确定聚合物的活体内生物相容性，全部去除皮瓣和下层伤口床部分，并进行组织学分析(H+E染色)，以证明应用区域中残余的聚合物和炎症。进行使用不等方差的学生氏双尾t检验(student two tail t-test)，确定p值(α＝0.05)。

实例4

为找出抗血清肿功效与聚合物结构之间的相关性，进行三个机制导向的实验。首先，使MPEG-pDHA 5000-3000在水中降解成寡聚产物，以确定聚合物降解产物是否为预防血清肿的病因因素。如图4中所示，水解MPEG-pDHA无效，表明投予后全长聚合物为抗血清肿活性所需。第二，MPEG-pDHA水凝胶在2倍摩尔过量的赖氨酸(相对于C2羰基)存在下水合，以确定C2羰基与组织中伯胺的反应性是否为抗血清肿活性所需。添加赖氨酸以占据C2羰基，因此，如果C2与组织中胺的反应性为活性所需，那么赖氨酸水合调配物的活性应较小。如图4中所示，虽然赖氨酸水合调配物显示血清肿体积降低，但是此降低在统计学上等同于对照组，这表明C2羰基的反应性参与血清肿预防。第三，为确定MPEG-pDHA是否引发凝血级联以促进组织整合，测量聚合物对凝血酶原时间(PT)和部分凝血激酶时间(PTT)的影响。结果显示，生物材料对PT和PTT没有影响，这表明凝血级联的活化并非血清肿预防的因素。包括描述所提供共聚物的止血功效的实验在内的其它细节由汉德森(Henderson,P.W.)等人,(2009),“基于二羟基丙酮的可迅速再吸收止血的生物材料(A rapidly resorbablehemostatic biomaterial based on dihydroxyacetone.)”,生物医学材料研究杂志A部分(Journal of Biomedical Materials Research Part A.)DOI:10.1002/jbm.a.32586)描述，此文献的全部内容以引用的方式并入本文中。

虽然已经描述本发明的多个实施例，但很明显，基础实例可改变以提供可利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应由所附权利要求书界定，而不是由作为实例描绘的特定实施例界定。

Claims (28)

1.一种组合物，其特征在于所述组合物是具有聚乙二醇/聚二羟基丙酮(PEG-pDHA)共聚物的物理缠结网状物的水凝胶或经投予形成具有PEG-pDHA共聚物的物理缠结网状物的水凝胶。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物具有触变性。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物具有粘度随着剪切速率增加而降低的性质。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物为无规共聚物。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物为嵌段共聚物。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物为PEG-pDHA二嵌段共聚物。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述PEG-pDHA二嵌段共聚物的所述PEG嵌段的M_w为100到1,000,000道尔顿。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述PEG-pDHA二嵌段共聚物的所述PEG嵌段的M_w为100到10,000道尔顿。

9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述PEG-pDHA二嵌段共聚物的所述pDHA嵌段的M_w为100到1,000,000道尔顿。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述PEG-pDHA二嵌段共聚物的所述pDHA嵌段的M_w为1,000到10,000道尔顿。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述PEG-pDHA二嵌段共聚物的所述pDHA嵌段的M_w为2,500到3,500道尔顿。

12.根据权利要求6所述的组合物，其中所述PEG嵌段为线性。

13.根据权利要求6所述的组合物，其中所述PEG嵌段为分枝型。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述分枝型PEG嵌段包含3到50条从中心核心基团发出的PEG链。

15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述PEG嵌段为梳形PEG。

16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述PEG嵌段为星形PEG。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述星形PEG包含3到200条从中心核心基团发出的PEG链。

18.根据权利要求6所述的组合物，其中所述PEG嵌段以合适的有机基团封端。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述有机基团为脂肪族基、酰基、杂脂肪族基、芳基或杂芳基。

20.根据权利要求18所述的组合物，其中所述有机基团是选自由碳水化合物、蛋白质和肽组成的群组。

21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述有机基团为单甲氧基。

22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PEG-pDHA共聚物为聚(MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙酯)。

23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PEG-pDHA共聚物为聚(MPEG-b-碳酸2,2-二(C_1-12脂肪族基)氧基-1,3-亚丙酯)。

24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述PEG-pDHA共聚物为聚(MPEG-b-碳酸2,2-二甲氧基-1,3-亚丙酯)。

25.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物具有式VII-a：

其中，

R¹和R²各独立地为选自以下的任选经取代的基团：C_1-20脂肪族基；3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；7到10元饱和或部分不饱和双环碳环；苯基；8到10元双环芳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；8到10元双环芳环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环；以及

n和m各独立地在1到2000的范围内。

26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物具有式VIII：

其中R¹、R²、n和m各自如上所定义并且描述于本文中的类别和子类中；并且R³和R⁴各独立地选自由R⁵、-OR⁵和-N(R⁵)₂组成的群组；或：

R³和R⁴任选连同插入其间的原子一起形成选自以下的任选经取代的环：具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；以及

R⁵各独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团：C_1-20脂肪族基；3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；7到10元饱和或部分不饱和双环碳环；苯基；8到10元双环芳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；8到10元双环芳环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环。

27.一种共聚物，其包含聚二羟基丙酮(pDHA)，其中所述共聚物为包含以下重复亚单元的交联水凝胶：

其中：

R³和R⁴各独立地选自由R⁵、-OR⁵和-N(R⁵)₂组成的群组；或：

R³和R⁴任选连同插入其间的原子一起形成选自以下的任选经取代的环：具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；以及

R⁵各独立地为氢或选自以下的任选经取代的基团：C_1-20脂肪族基；3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；7到10元饱和或部分不饱和双环碳环；苯基；8到10元双环芳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；8到10元双环芳环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环。

28.根据权利要求27所述的共聚物，其中所述共聚物具有式VIII：

其中：

R¹和R²各独立地为选自以下的任选经取代的基团：C_1-20脂肪族基；3到7元饱和或部分不饱和单环碳环；7到10元饱和或部分不饱和双环碳环；苯基；8到10元双环芳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到7元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7到10元饱和或部分不饱和双环杂环；8到10元双环芳环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳环；以及

n和m各独立地在1到2000的范围内。