CN104769022B - 一种用于将涂料施涂到聚合物基底上的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于将涂料施涂到聚合物基底的单步骤方法,其包括:在所述聚合物基底存在下,将含水溶剂中的光反应性化合物和聚合化合物暴露于紫外辐射,以在所述聚合物基底上获得共价结合的涂层,该涂层包含该光反应性化合物和该聚合化合物的反应产物。更具体地,本发明涉及一种将涂料施涂到聚合物基底,以通过赋予该基底类似于所施涂的涂层性能的性能,来降低溶液中的分析物对所述基底的吸附的方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种将涂料施涂到聚合物基底上,以抑制分析物吸附所述基底的方法。更具体地,本发明涉及一种将涂料施涂到聚合物基底上,以通过向该基底赋予类似于所施涂涂层的性能的性能,来减少溶液中的分析物吸附到所述基底的方法。
发明背景
许多分析系统将所关注的含水分析物引导过由聚合物材料制成的通道或表面。大部分有机分析物将通过接触而非特异性地吸附到聚合物表面上,特别是强疏水性和/或亲脂性和/或两性分子。这会在到达分析点之前产生分析物溶液浓度非常明显的损耗,因此产生了非常不准确的分析结果。该非特异性吸附在微流体系统中加重,这是由于大的表面与体积比。这会导致检测系统中药物效力的明显低估。
一个例子是用于自动膜片钳系统的微系统,其中最近报道药物面板的抑制浓度(IC50)是对于疏水性药物分子的>10倍过高,这是由于聚合物表面上的分析物损耗(Guo,L.等人,“Automated electrophysiology in the preclinical evaluation of drugs forpotential QT prolongation”,Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods 52(2005),第123-135页)。
已经开发了不同的方法来限制包括分析物的吸附,包括表面涂层或者将表面活性剂添加到分析物溶液中(Shen,C.等人,“Chemical modification of polysulfonemembrane by polyethylene glycol for resisting drug adsorption and self-assembly of hepatocytes”,Journal of Membrane Science(2010);Silvester,S.等人,“Overcoming non-specific adsorption issues for AZD9164in human urine samples:consideration of bioanalytical and metabolite identification procedures”,Journal of chromatography.B,Analytical technologies in the biomedical andlife sciences 893-894(2012),第134-143页)。在许多检测中,添加表面活性剂干扰了灵敏度,并且在细胞化验中也会是有毒的。
具有聚乙二醇(PEG)的表面涂层之前已经显示出明显限制了蛋白质如牛血清白蛋白(BSA)或纤维蛋白原的吸附。(K.等人,Reduction of fibrinogenadsorption on PEG-coated polystyrene surfaces,J.Biomed.Mater.Res.,1992,26,第779-790页)。
Shen等人在上面公开了PEG能够限制处于μM水平的药物吸附到由聚砜-PEG共聚物制成的膜。但是,使用共聚物不易于应用来引起在不同聚合物材料上的弱结合。此外,许多药物的IC50或效应浓度(effector concentration)(EC50)处于nM范围,而非μM范围,并且Shen等人的结果对于将疏水性药物的弱结合性能扩展到nM范围来说不是可行的。
PEG涂层之前经由光化学反应在多步程序中制造,其中典型地首先将在甲醇或丙酮中的二苯甲酮旋涂到该表面上,其后将PEG单丙烯酸酯(PEGA)与UV光一起添加(Ulbricht,M.等人,“Photo-induced graft polymerization surface modificationsfor the preparation of hydrophilic and low-protein-adsorbing ultrafiltrationmembranes”,Journal of Membrane Science,115(1996),第31-47页)。
聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)膜已经通过在环境空气中在UV照射下,对旋涂的大分子聚乙二醇单丙烯酸酯(PEGA)的丙酮溶液进行接枝而进行了表面改性,其中二苯甲酮用作光敏剂来在PMMA膜表面处产生聚合物基团(Iguerb,O.等人,“Graft photopolymerizationof polyethylene glycol monoacrylate(PEGA)on poly(methyl methacrylate)(PMMA)films to prevent BSA adsorption”,Surf.Interface Anal.2008,40,第386-390页)。
上面的现有技术方法存在缺点,包括使用了低极性有机溶剂,其会溶解或溶胀许多聚合物材料,例如广泛使用的聚苯乙烯,和不期望的副反应,因为该有机溶剂中的碳原子也易于与二苯甲酮本身反应。所产生的涂层典型地也过厚,这在微流体应用中会是一个问题。此外,该多步程序增加了涂覆的复杂性和成本。
硅橡胶经由光化学固定技术来涂覆,以抑制蛋白质吸附、细胞附着和外来物体与硅橡胶的反应。涂覆剂用4-苯甲酰苯甲酸(BBA)合成,其作为光反应性结构部分偶联到不同的聚合物例如PEG(聚乙二醇)、mPEG-胺(甲氧基PEG-胺)、PAAm(聚丙烯酰胺)、PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)、GVGVP(甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-脯氨酸)、CL-GVGVP(经由γ照射而交联的GVGVP)和HA(透明质酸)(DeFife K.M.等人,“Effects of photochemicallyimmobilized polymer coatings on protein adsorption,cell adhesion,and theforeign body reaction to silicone rubber”,Journal of Biomedical MaterialsResearch,第44卷,第3期,第298-307页,1999)。
WO90/00887公开了如下来制备聚合物表面:通过聚合物分子所携带的潜伏反应性基团的外部活化,来将聚合物分子共价结合到该表面。
US2009/0226629A1公开了一种制作显示器基底的方法,其中基底涂覆有取向膜,随后用光反应性单体材料层涂覆该取向膜,和随后在第一区域中的光反应性单体材料层上选择性进行UV光照射。
WO2009/091224A2涉及一种用于液晶取向层的组合物,使用该组合物制备液晶取向层的方法,和包含该液晶取向层的光学膜。
WO2005/040294A1涉及一种用于生产气体阻挡层的基于有机硅烷的组合物,其包含(i)至少一种有机烷氧基硅烷,(ii)至少一种氨基烷基烷氧基硅烷,(iii)至少一种多元醇,(iv)任选的另外一种烷氧基硅烷或烷氧基硅氧烷,和(v)任选的至少一种纳米或微米级的半金属氧化物或金属氧化物,半金属氧化物氢氧化物或金属氧化物氢氧化物,或者半金属氢氧化物或金属氢氧化物,和/或(vi)至少一种共缩合物,和/或(vii)在水解条件下产生的反应产物,和(viii)有机溶剂。
WO03/093329A1涉及一种具有阻气性能的多涂层体系,其能够依靠UV辐射来进行交联,并且据称特别适于由热塑性聚合物制成的容器的外部保护。
DE10149587B4涉及一种光反应性的涂覆的复合膜,其基于分别制备的基质膜,其表面是官能化的,其中使用含有至少一种官能化单体的反应混合物,使用两种不同的反应条件,来形成两种不同的聚合物层结构。
EP0274596A2涉及一种用于塑料基底的紫外辐射可固化的涂料组合物,其包含:(i)至少一种多官能化的丙烯酸酯单体;(ii)至少一种苯乙酮光引发剂;和(iii)至少一种活性紫外辐射吸附剂,其选自苯并三唑、氰基丙烯酸酯和羟基二苯甲酮或者其混合物。
但是,仍然需要一种简单的涂覆聚合物基底的方法,其产生薄涂层,并且其可以在一个步骤中进行,而不使用处于开放或封闭体积(例如通道系统)中的有机溶剂,并且具有在宏观和微观长度尺寸上图案化涂覆层的能力。
发明目标
本发明的实施方案的一个目标是提供一种将涂料施涂到聚合物基底的方法,该涂料有效地抑制分析物,特别是疏水性和/或亲脂性和/或两性分子的吸附,并且该涂料可以经由简单和可靠的方法施涂到聚合物基底。
发明内容
本发明人已经发现,可以通过单步骤方法,来将低吸附涂层提供到聚合物基底上,而无需使用有机溶剂。
因此,在第一方面,本发明涉及一种用于将涂料施涂到聚合物基底的单步骤方法,其包括:
在所述聚合物基底存在下,将溶解在含水溶剂中的光反应性化合物和聚合化合物暴露于紫外辐射,以获得共价键合到该聚合物基底上的涂层,该涂层包含该光反应性化合物和该聚合化合物的反应产物。
在另一方面,本发明涉及一种可以通过本发明方法获得的涂层,其适于共价键合到聚合物基底。
在另一方面,本发明涉及本发明涂层的用途,用于降低溶液中分析物到聚合物基底的吸附。
附图说明
图1显示了(A)具有或者(B)不具有UV照射30分钟的改性聚苯乙烯的XPS表面分析;
图2显示了使用浓度为0、2、10或50mM的Bz和NHS-PEG的全部组合,在光活化反应30分钟后,在处理的聚苯乙烯表面上氧浓度的XPS分析;
图3显示了使用在PBS中10mM的Bz和10mM的NHS-PEG,作为UV照射的函数的氮和氧表面浓度的XPS分析;
图4显示了100nM的药物溶液在玻璃、Bz+NHS-PEG涂覆的聚苯乙烯或者未处理的聚苯乙烯上的培养(incubation);
图5显示了100nM胺碘酮在改性聚苯乙烯以及未改性的玻璃和聚苯乙烯上的培养;
图6显示了在用10mM Bz+10mM NHS-PEG改性的聚苯乙烯表面上历时3天的阿司咪唑吸附;
图7显示了在用含氮BSA培养4小时之前和之后,不同的聚合物类型上蛋白质(BSA)吸附的XPS分析;
图8显示了(A)从小到大蛋白质和(B)+(C)不同浓度的DNA在改性或未改性的聚苯乙烯上4小时吸附的XPS分析,其中吸附量作为氮(对于蛋白质)或者氮和磷(对于DNA)的表面浓度来测定;
图9显示了使用10mM Bz和10mM NHS-PEG,作为UV照射时间的函数的IgG吸附(0.1mg/mL;4小时);和
图10显示了(A)在UV照射30分钟后,改性聚苯乙烯基底的XPS分析;(B)在用BSA培养(0.1mg/mL,4小时)后,改性聚苯乙烯基底的XPS分析。
图11显示了在UV照射60分钟后,用不同类型的二苯甲酮与NHS-PEG(7.5mg/ml)一起改性的聚苯乙烯基底的XPS分析。
图12显示了在含水缓冲液中UV照射30分钟后,用二苯甲酮与不同的聚合物一起改性的聚苯乙烯基底的XPS分析。括号中的数字规定了浓度,单位mg/ml。
图13显示了在无涂层、具有PEG涂层或者具有玻璃涂层的聚丙烯板中储存1小时后,阿司咪唑的IC50值。
具体实施方式
定义
在本发明上下文中,术语“光反应性化合物”表示通过添加电磁辐射例如紫外辐射而成为反应性的化合物。
在本发明上下文中,术语“水溶性化合物”表示在水中的溶解度是至少10g/L,例如至少20g/L,更优选的至少30g/L的化合物。
在本发明上下文中,术语“分析物”表示在溶液中的将要分析其存在的任何化合物或分子。分析物非限定性的例子包括小分子药物、肽、蛋白质、DNA、RNA和抗体。
在本发明上下文中,术语“衍生物”例如“二苯甲酮衍生物”表示具有母体化合物的主链,但是具有一个或多个取代基的化合物。
本发明的具体实施方案
在本发明的一个实施方案中,所述光反应性化合物是水溶性化合物,其包含能够与所述聚合化合物反应的官能结构部分,和能够响应紫外辐射而形成到所述基底的共价键的潜伏官能团。
在本发明的一个实施方案中,所述光反应性化合物的所述官能结构部分是选自-(CH2)0-4-NHR、-(CH2)0-4-COOR和-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-R的结构部分,其中R是H或C1-4-烷基。
在本发明的一个实施方案中,所述光反应性化合物的所述能够形成共价键的潜伏官能团选自苯基–C(=O)-、醌型C=O和噻吨C=O。
因此,已经发现,除了促进在所述光反应性化合物和所述聚合化合物之间形成共价键之外,所述官能结构部分增强该光反应性化合物在含水介质中的溶解性。已经发现,所述潜伏官能团与多种不同的聚合物基底形成共价键。
在本发明的一个实施方案中,所述光反应性化合物是选自以下的芳族酮:二苯甲酮衍生物、苯乙酮衍生物、蒽醌衍生物、噻吨酮衍生物和酮香豆素衍生物。
在本发明的一个实施方案中,所述光反应性化合物选自4-苯甲酰苄胺、2-氨基二苯甲酮、3-氨基二苯甲酮、4-氨基二苯甲酮、3,4-二氨基二苯甲酮、4,4’-二氨基二苯甲酮、2-苯甲酰苯甲酸、4-苯甲酰苯甲酸、2-氨基苯乙酮、2’-氨基苯乙酮、2-氨基二苯甲酮-2’-羧酸、4-羟基二苯甲酮、2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮、2-乙酰基苯甲酸、4-乙酰基苯甲酸、2-(3-苯甲酰苯基)丙酸、蒽醌-2-羧酸、1-氨基蒽醌、1,4-二氨基蒽醌、2-氨基-7-甲基-9H-噻吨-9-酮、2-羧基-9H-噻吨-9-酮和2-(3-磺丙氧基)-9H-噻吨-9-酮或者其无机盐或有机盐,优选4-苯甲酰苄胺或4-苯甲酰苄胺盐酸盐。
因此,已经发现,上述化合物具有在含水介质中有利的溶解性,并且允许形成到该聚合化合物的共价键。特别是,已经发现,4-苯甲酰苄胺在含水介质中具有高溶解度,和4-苯甲酰苄胺的胺官能度允许所述光反应性化合物共价键合到该聚合化合物。
在本发明的一个实施方案中,所述聚合化合物是这样的聚合物,其含有键合到碳上的氢,并且具有能够与所述光反应性化合物的官能结构部分反应的官能结构部分。
在本发明的一个实施方案中,所述聚合化合物选自聚乙二醇(PEG)化合物、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺(PAAM)、葡聚糖、聚(噁唑啉)化合物,以及其酯、胺、酸、琥珀酰亚胺基改性的酸、马来酰亚胺、生物素基化的酯、生物素基化的胺、生物素基化的酸和生物素基化的马来酰亚胺。
在本发明的一个实施方案中,所述聚合化合物选自:
OMe-PEG-NHS(α-甲氧基-ω-羧酸琥珀酰亚胺基酯聚(乙二醇)),
OPSS-PEG-NHS(α-[3-(邻吡啶基二硫化)丙酰基酰胺]-ω-羧酸琥珀酰亚胺基酯聚(乙二醇)),和
生物素-PEG-NHS(α-生物素-ω-羧酸琥珀酰亚胺基酯聚(乙二醇)),
优选为OMe-PEG-NHS。
因此,已经发现,与例如胺-PEG相比,PEG化合物对聚合物基底的反应性通过在PEG链的端部具有特定的氨基反应性基团例如NHS酯而增加。
在本发明的一个实施方案中,所述溶剂选自水、一种或多种无机或有机盐的水溶液、无机酸的水溶液和氨。
在本发明的一个实施方案中,所述溶剂是选自以下的至少一种盐的水溶液:碳酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、氯化钠和氯化钾,优选为磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在本发明的一个实施方案中,用于暴露的紫外辐射的波长是250-400nm,优选330-380nm,例如360-370nm。
在本发明的一个实施方案中,暴露于紫外辐射在1-300J/cm2,优选10-200J/cm2,例如20-100J/cm2的辐射剂量进行。
该辐射剂量可以由暴露于较低辐射率的紫外辐射较长的时间来得到,例如在本发明的一个实施方案中,在10mW/cm2进行30分钟来产生18J/cm2的辐射剂量,或者在较高的辐射率进行较短的时间,例如在本发明的另一实施方案中在200W/cm2进行1秒,来产生200J/cm2的辐射剂量。因此,暴露于紫外辐射的辐射率和时间可以根据具体情况而变化,但是通常上述辐射剂量足以获得令人满意的到聚合物基底的结合。
在本发明的一个实施方案中,光反应性化合物在含水溶剂中的浓度是2-50mM,优选5-20mM,例如10-15mM。
在本发明的一个实施方案中,聚合化合物在含水溶剂中的浓度是0.5-50mM,优选1-15mM,例如2-10mM。
在本发明的一个实施方案中,该聚合物基底包含选自以下的材料:聚苯乙烯(PS)、液晶聚合物(LCP)、聚酰亚胺(PI)、环烯烃共聚物(COC)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、环氧化物、聚(己内酯)(PCL)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚(氧亚甲基)(POM)、聚酰胺(PA)、聚酯类、聚氨酯(PUR)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚异戊二烯、聚(丁二烯)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、透明质酸(HA)、肝磷脂、藻酸盐、琼脂糖、胶原、明胶,及其共聚物和共混物和交联的材料,优选为聚苯乙烯。
本发明的一个实施方案是一种将涂料施涂到聚合物基底上的方法,其包括:将光反应性化合物和聚合化合物在含水溶剂中反应,以获得该光反应性化合物和该聚合化合物的反应产物,和在所述基底存在下,将所述反应产物暴露于UV辐射,以获得共价键合在该聚合物基底上的涂层。
在本发明的一个实施方案中,根据本发明的用途是限制疏水性和/或亲脂性和/或两性分子到聚合物基底的吸附。
在本发明的一个实施方案中,溶液中吸附到具有所述涂层的聚合物基底上的分子物质的量减少到小于吸附到没有所述涂层的所述聚合物基底上的量的50%,例如小于吸附到没有所述涂层的所述聚合物基底上的量的40%、30%、20%和10%,优选小于5%。
通过以下非限定性实施例来详细说明本发明。
材料和方法
聚苯乙烯(PS,BASF等级158K)以陪替式培养皿的形状来使用,其获自Nunc(丹麦)。等级6013的环烯烃共聚物(COC)箔获自Topas Advanced Polymers(德国)。等级ULTRALAM 3000的液晶聚合物(LCP)箔来自Rogers Corporation(AZ)。4-苯甲酰苄胺盐酸盐(Bz)获自Fluorochem(英国)。N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)、甲醇(MeOH)、乙酸、特非那定、阿司咪唑、多非利特、胺碘酮、索他洛尔、牛血清白蛋白(BSA)、非特异性人IgG、人胰岛素、来自鲑鱼睾丸的DNA钠盐、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、HO-PEG-Ome(750Da,PEG)、葡聚糖(6kDa)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(10kDa,PVP)、和聚(2-乙基-2-噁唑啉)(5kDa,PEOXA)获自Sigma Aldrich。OMe-PEG-NHS(750Da,PEG1166.0001,NHS-PEG)获自Irisbiotech(德国)。具有6nm孔尺寸的YMC填充5μm二醇HPLC柱(8×500mm)获自MikrolabAarhus(丹麦)。X射线光电子光谱法(XPS)在K-α分光计(Thermo Fisher Scientific,英国)上,使用400-μm宽单色化AlKαX射线点来进行,并且在200eV或50eV的通过能量,收集所发射的光电子,分别用于测量或者高分辨率光谱。
电喷电离质谱(ESI-MS)使用Agilent 6100系列Single Quad LC/MS System来进行。
接触角使用dataphysics OCA20角度计(德国),运行制造商的SCA-20软件包来测定。在将一滴5μL水施加到表面上之后,测量静态、前进和后退接触角。
用于涂覆聚合物表面的通用程序
聚合物表面的涂覆
将NHS-PEG、Bz-PEG、PEG和Bz以高至50mM的浓度溶解在PBS中,同时将葡聚糖、PVP和PEOXA以7.5mg/mL的固定浓度与浓度为2.5mg/mL的Bz一起溶解在PBS中。将该反应物溶液添加到聚苯乙烯容器中的聚合物膜上,并且使用具有330-380nm的宽照射最大值的定制光反应器(Philips Cleo S-R80荧光管)在18mW/cm2的强度将该表面暴露于UV光。将该暴露的样品用水和乙醇冲洗3次。
BSA、胰岛素、IgG或DNA的吸附
将BSA、胰岛素、IgG和DNA每个以高至1mg/mL的浓度溶解在PBS中,并且添加到聚苯乙烯容器中。涂覆的或未涂覆的膜的样品的质量密度小于水,并且通过漂浮在含水相上而暴露于测试溶液,并且它们经涂覆的一侧朝向溶液。在室温进行4小时培养。将样品用水仔细冲洗5次,然后进行干燥,之后通过XPS分析量化吸附量。
药物的吸附
将不同浓度的药物溶解在来自50%乙腈/50%H2O中0.5mM储液的2ml H2O中,并且添加到涂覆的或未涂覆的聚苯乙烯容器(将2mL溶液添加到直径33mm的各圆形容器)以及充当参比材料的玻璃容器。研究了高至250nM的药物浓度。在不同的时间点,将250μL上清液进行取样分析。将各样品与250μL的99.8%的MeOH/0.2%的乙酸混合,其含有200nM的索他洛尔或多非利特作为内部标准物。使用50%的H2O/50%的MeOH/0.1%的乙酸运行缓冲液(0.1mL/分钟),通过ESI-MS来分析样品。
制备实施例1
NHS-PEG到二苯甲酮的共轭
Bz-PEG通过将NHS-PEG(126mg,151μmol)、Bz(35mg,141μmol)和EDC-HCl(138mg,720μmol)60添加到0.5ml PBS中,并且在室温反应24小时来合成。将产物使用5μm二醇柱(6nm孔径)和使用50%MeOH/50%H2O的运行缓冲液(1mL/分钟)和50mM NaCl,通过HPLC进行纯化。收集经纯化的产物和蒸发溶剂,然后溶解在1mL H2O中。Bz-PEG的浓度由溶解在99μLH2O中,并且注射到HPLC上的1μL样品来测定。
实施例1
表面涂覆在一步法中进行,其中在UV光照射之前,将在PBS中的二苯甲酮胺(Bz)和NHS-PEG(750Da)添加到不同的聚合物表面(方案1;在附图中标记为“Bz+NHS-PEG”)。
方案1
在分别组的实验中,使用Bz和等大小的PEG(没有末端NHS酯)(在附图中标记为“Bz+PEG”)研究了经由活化的NHS酯基团的偶联的重要性。还研究了两步方法,其中Bz和NHS-PEG首先经由酰胺连接来共价偶联以形成Bz-PEG。将该Bz-PEG产物通过HPLC纯化,然后在UV光照射之前添加到不同的聚合物表面(标记为“Bz-PEG”)。通过两种方法的表面涂层具有在含水缓冲液中进行,而非在通常使用的有机溶剂(其会与光活化的二苯甲酮反应)中进行的优点。此外,该实际的光活化的涂层在单个步骤中进行。标记为“Bz”的结果表示仅溶解的二苯甲酮反应。全部化合物以10mM的浓度溶解在PBS中。“空白样品”是在纯PBS中处理。聚苯乙烯表面使用不同程序的组来处理,并且有或没有通过UV照射的光活化。将样品在反应后彻底清洗,以除去任何物理吸附的试剂。在干燥样品上的XPS分析显示了与没有UV光的对照样(图1B)相比,在Bz+NHS-PEG样品上(图1A)氧(14.7原子%)和氮(3.4原子%)二者大的浓度增加。通过Bz而无PEG的光活化涂层产生了明显更低量的氧(3.4原子%)和氮(1.0原子%)。这强烈地表明,在包括光活化的Bz的方法中,NHS-PEG偶联到该表面。Bz+PEG和Bz-PEG样品也表现出氧浓度的增加(分别是7.6原子%和7.3原子%),这表明PEG也附接到这些样品,但是以较小的程度。没有UV照射的全部对照样具有非常低的氧和氮的表面浓度,这表明需要光活化来改性聚苯乙烯表面。
实施例2
通过改变两个浓度从0到50mM,并且用UV照射30分钟,来检查Bz和NHS-PEG浓度对于反应程度的影响(图2)。14原子%的最大氧浓度在用10mM Bz和2Mm NHS-PEG处理的样品上测量。
实施例3
还检查了UV照射时间对于Bz+NHS-PEG反应的影响(图3)。氧和氮的表面浓度随着高至60分钟的照射时间而增加(18.9原子%的氧和4.8原子%的氮),其是所研究的最长时间。
实施例4
药物的吸附
如下来探究低结合性Bz+NHS-PEG涂层的效力:在宽范围疏水性跨度上的100nM药物溶液中,长期培养涂覆的和未涂覆的聚苯乙烯。包括玻璃表面作为聚苯乙烯的参比。在不同的时间点对该培养溶液的上清液取样,并且在添加内部标准物之后,通过电喷电离质谱(ESI-MS)来测定药物浓度。
回收率作为上清液中的药物浓度与初始添加的药物浓度之比来计算。用Bz+NHS-PEG(10mM各化合物)改性的聚苯乙烯表面表现出比未改性的聚苯乙烯明显更大的回收率,甚至对于大部分疏水性药物也是如此(胺碘酮、特非那定和阿司咪唑,并且分别的cLogP=8.95、6.5和5.7)(图4)。更大亲水性药物多非利特和索他洛尔(分别的cLogP=1.99和0.23)在全部表面上表现出大的回收率。
最大疏水性药物胺碘酮表现出大的吸附,甚至在玻璃表面也是如此。但是,在图4中,在进行实际的药物测量之前,使用玻璃小瓶来储存所取样的上清液高至3天。因此,结果可能过高估计了吸附在测试表面上的量,这归因于后来到储存玻璃小瓶上的吸附。另一系列实验使用了胺碘酮,通过测量取样后1小时内的药物浓度,作为用于不同表面涂覆方法的低粘合性能的灵敏检测,并且使得在玻璃小瓶中的吸附问题最小化(图5)。如所预期的,玻璃表现出最小的药物吸附。但是,用Bz+NHS-PEG涂覆的聚苯乙烯在1小时后也表现出76%的大的回收率,在5小时后是50%,在1周后是13%,后者与玻璃相当。相比较来说,在未涂覆的聚苯乙烯上5小时之后,小于3%的初始胺碘酮保持在溶液中。
用较小疏水性的阿司咪唑以10nM-250nM的浓度将Bz+NHS-PEG涂覆的聚苯乙烯培养3天,表现出>20%回收率,甚至在最低浓度也是如此,并且对于较高的药物浓度,回收率增加(图6)。相反,对于全部所测试的药物浓度,未涂覆的聚苯乙烯表现出接近于0的回收率。
实施例5
测试了Bz+NHS-PEG涂层在降低蛋白质在与微分析系统有关的宽范围聚合物上的吸附中的效力,聚合物包括聚苯乙烯、环烯烃共聚物、液晶聚合物和聚酰亚胺。将改性的和未改性的聚合物表面用0-1mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液培养4小时。在仔细清洗后,通过XPS分析经培养的表面(图7)。
取在用BSA培养之前和之后氮表面浓度的差异,作为吸附的蛋白质量的度量,并且要注意的是聚酰亚胺在它的分子结构中包含氮。在BSA吸附后,对于全部经测试的聚合物材料,在未涂覆的样品以及Bz涂覆的样品上观察到氮的大量增加(高至7原子%)。相反,使用Bz+NHS-PEG或Bz-PEG改性的聚合物表面表现出微小的氮浓度增加(<0.6原子%),这表明BSA在这些PEG涂覆的样品上的低吸附。用Bz+PEG处理的聚合物表面表现出对于用Bz+NHS-PEG改性的材料较低的蛋白质结合性能,如用BSA培养后,在全部聚合物材料上较高的表面氮浓度所揭示的。
实施例6
分析了在大范围分子量范围的不同类型蛋白质在Bz+NHS-PEG涂覆或未涂覆的聚苯乙烯表面上的吸附(图8A)。该表面的涂层强烈限制了小尺寸和中等尺寸蛋白质(分别是胰岛素和BSA)的吸附。对于大的蛋白质(IgG),对于高至0.1mg/mL的浓度,观察到相同的效应,对于最高所测试的1mg/mL的IgG浓度,程度较小。
实施例7
DNA已经表现出吸附到许多不同的材料表面上。在聚苯乙烯表面上,在用来自鲑鱼测试的高至1mg/mL浓度的DNA培养之后,测试了Bz+NHS-PEG涂层降低DNA吸附的能力。吸附将引起来自核苷酸的氮的表面浓度增加,和来自DNA主链的磷的增加,分别如图8B和图8C所示。磷信号看起来是用于吸附的DNA量的明显更一致的标记。对于所测试的两个最高浓度(1mg/mL和0.1mg/mL),在具有大于1原子%磷的聚苯乙烯表面上具有大的吸附,而用0.01mg/mL DNA的培养产生了0.3原子%磷(图8C)。相反,在用Bz+NHS-PEG涂覆的聚苯乙烯上培养的DNA溶液产生了接近于检测极限的非常低的磷浓度(<0.1原子%)。因此,在表面改性后,DNA的吸附强烈降低。
实施例8
最终的PEG涂层的密度和厚度可以通过UV反应器中的照射时间来控制,如图3所示。将用不同照射时间制备的样品用0.1mg/mL IgG的PBS溶液培养4小时,并且使用XPS分析所吸附的蛋白质量,以探测氮和硫表面浓度(图9)。在通过≤5分钟的UV照射所制备的样品上蛋白质吸附高,而大于10分钟的照射时间使得随着照射时间增加,蛋白质吸附降低。在所测试的60分钟最长照射时间,观察到分别为0.08原子%和0.07原子%的最低的氮和硫浓度。这表明UV照射时间以及可能的UV剂量是用于控制PEG涂层的量和由此表面的低粘合性的一个重要参数。
实施例9
葡聚糖、PVP和PEOXA可以用于代替PEG来降低蛋白质到聚合物表面的吸附。聚苯乙烯基底通过UV照射30分钟,使用Bz和葡聚糖、PVP或PEOXA任一个的溶液来表面改性。将所形成的表面通过XPS分析,以揭示相对于对照样品的氧和氮二者表面浓度的增加(图10A)。随后用0.1mg/mL BSA培养4小时,表现出与对照样品相比,在全部改性基底上蛋白质吸附降低(图10B)。
实施例10
聚苯乙烯基底用具有胺反应性官能结构部分、羧酸琥珀酰亚胺基酯的PEG(NHS-PEG),或者用具有较低胺反应性官能结构部分、未改性的羧酸的等量PEG(HOOC-PEG)来表面改性。改性基底的XPS分析显示,与HOOC-PEG改性的表面(8.3原子%)相比,在NHS-PEG改性的表面上氧浓度较高(10.5原子%)(图10A),这表示了更致密的表面涂层。随后用0.1mg/mLBSA培养4小时,表现出与在HOOC-PEG涂覆的基底(3.05原子%氮;0.13原子%硫)上相比,在NHS-PEG涂覆的基底上明显更低的蛋白质吸附(0.95原子%氮;0.01原子%硫)(图10B)。这个结果证实了聚合化合物上的官能结构部分(其能够与光反应性化合物的官能结构部分进行共价反应)产生了具有较低的蛋白质吸附的涂层。
实施例11
接有不同官能团的二苯甲酮具有不同的表面反应性。对以下类型的二苯甲酮评价了它们在含水缓冲液中将NHS-PEG连接到聚苯乙烯表面上的能力:4-苯甲酰苄胺盐酸盐(Bz)、2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮(4×OH-Bz)、4-羟基二苯甲酮(1×OH-Bz)、2-氨基二苯甲酮-2’-羧酸(1×NH2-1×COOH-Bz)、3,4-二氨基二苯甲酮(2×NH2-Bz)、2-苯甲酰苯甲酸(1×COOH-Bz)、2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(1×COOH-CH2-Bz)。图11显示了不同类型的二苯甲酮(2.5mg/ml)与NHS-PEG(7.5mg/ml)一起在60分钟UV处理后的聚苯乙烯上处理后,来源于偶联的二苯甲酮和NHS-PEG的氧和氮的量。该氧和氮的量对于具有Bz+NHS-PEG和1×COOH-CH2-Bz+NHS-PEG的样品来说,明显高于其他类型的二苯甲酮(其没有将任何明显量的PEG连接到样品上)。这些结果表明,与在含水溶剂中的其他二苯甲酮变体相比,使用二苯甲酮胺(Bz)来将PEG连接到聚合物表面上是优选的。
实施例12
二苯甲酮(Bz)可以用于将不同聚合物连接到聚苯乙烯表面上。图12显示,聚丙烯酸(PAA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺(PAAM)和葡聚糖在UV照射30分钟后,以及在含水介质中的Bz的XPS分析。使用低(5kDa)或高(15kDa)分子量的PAA的偶联反应在UV暴露后产生了大量的氧和氮,而在不存在UV暴露时没有能够测出氧和氮。这表明PAA的有效光化学连接。使用PVP和PAAM的偶联反应在UV照射后表现出在表面上中等量的氧和氮,和没有UV照射时的低量,这与低效但仍然依赖于UV照射的共价表面偶联是一致的。
实施例13
将由聚丙烯制成的化合物微量滴定板用PEG涂覆,使用在水中的NHS-PEG(7.5mg/ml)和Bz(2.5mg/ml),并且暴露于UV光。将药物阿司咪唑以不同浓度添加到PEG涂覆的、未涂覆的和玻璃涂覆的板上,并且储存1小时。将所储存的药物溶液随后使用自动膜片钳系统进行测试,其中药物对于hERG离子通道的影响通过测量离子流并且形成所计算的IC50值来分析。与储存于PEG涂覆的板或者玻璃涂覆的板中的药物溶液相比,在未涂覆的板中所储存的药物溶液得到更高的IC50值,而来自PEG涂覆的板的IC50值几乎等于在参比玻璃涂覆的板上所获得的值。所计算的IC50值较高,即溶液中有效的药物浓度较低,可能是因为药物化合物到未涂覆的聚丙烯板的孔表面的吸附。该结果表明,这种不希望的药物吸附可以通过所述板的事先的PEG涂层来显著降低。
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Claims (15)
1.用于将涂料施涂到聚合物基底的单步骤方法,其包括:
在所述聚合物基底存在下,将溶解在含水溶剂中的光反应性化合物和聚合化合物暴露于紫外辐射,以在所述聚合物基底上获得共价结合的涂层,该涂层包含该光反应性化合物和该聚合化合物的反应产物,其中所述光反应性化合物是选自以下的芳族酮:二苯甲酮衍生物、苯乙酮衍生物、蒽醌衍生物、噻吨酮衍生物和酮香豆素衍生物,和其中所述聚合化合物选自聚乙二醇(PEG)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺(PAAM)、葡聚糖和聚(噁唑啉)化合物,以及上述聚合化合物的酯、胺、酸、琥珀酰亚胺基改性的酸、马来酰亚胺、生物素基化的酯、生物素基化的胺、生物素基化的酸和生物素基化的马来酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述光反应性化合物选自4-苯甲酰苄胺、2-氨基二苯甲酮、3-氨基二苯甲酮、4-氨基二苯甲酮、3,4-二氨基二苯甲酮、4,4’-二氨基二苯甲酮、2-苯甲酰苯甲酸、4-苯甲酰苯甲酸、2-氨基苯乙酮、2’-氨基苯乙酮、2-氨基二苯甲酮-2’-羧酸、4-羟基二苯甲酮、2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮、2-乙酰基苯甲酸、4-乙酰基苯甲酸、2-(3-苯甲酰苯基)丙酸、蒽醌-2-羧酸、1,4-二氨基蒽醌、2-氨基-7-甲基-9H-噻吨-9-酮、2-羧基-9H-噻吨-9-酮和2-(3-磺丙氧基)-9H-噻吨-9-酮或者上述光反应性化合物的无机盐或有机盐。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述光反应性化合物是4-苯甲酰苄胺或4-苯甲酰苄胺盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述聚合化合物选自:
OMe-PEG-NHS(α-甲氧基-ω-羧酸琥珀酰亚胺基酯聚(乙二醇)),
OPSS-PEG-NHS(α-[3-(邻吡啶基二硫化)丙酰基酰胺]-ω-羧酸琥珀酰亚胺基酯聚(乙二醇)),和
生物素-PEG-NHS(α-生物素-ω-羧酸琥珀酰亚胺基酯聚(乙二醇))。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述溶剂选自水、一种或多种无机盐或有机盐的水溶液、无机酸的水溶液和氨。
6.根据权利要求5所述的方法,其中该溶剂是选自以下的至少一种盐的水溶液:碳酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、氯化钠和氯化钾。
7.根据权利要求5所述的方法,其中该溶剂是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
8.根据权利要求1所述的方法,其中暴露于紫外辐射使用波长范围为250-400nm的辐射来进行。
9.根据权利要求1所述的方法,其中暴露于紫外辐射以1-300J/cm2的辐射剂量进行。
10.根据权利要求1所述的方法,其中该光反应性化合物在该含水溶剂中的浓度是2-50mM。
11.根据权利要求1所述的方法,其中该聚合化合物在该含水溶剂中的浓度是0.5-50mM。
12.根据权利要求1所述的方法,其中该聚合物基底包含选自以下的材料:聚苯乙烯(PS)、液晶聚合物(LCP)、聚酰亚胺(PI)、环烯烃共聚物(COC)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、环氧化物、聚(己内酯)(PCL)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚(氧亚甲基)(POM)、聚酰胺(PA)、聚酯类、聚氨酯(PUR)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚异戊二烯、聚(丁二烯)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、透明质酸(HA)、肝磷脂、藻酸盐、琼脂糖、胶原、明胶,及上述材料的共聚物和共混物和交联的材料。
13.根据权利要求12所述的方法,其中该聚合物基底包含聚苯乙烯。
14.根据前述权利要求中任一项所制备的涂层的用途,用于降低溶液中分析物到聚合物基底的吸附。
15.根据权利要求14所述的用途,用于限制疏水性和/或亲脂性和/或两性分子到聚合物基底的吸附。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |