CN104768561A - 橄榄叶提取物在治疗2型糖尿病中的方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了橄榄苦苷和羟基酪醇在多种应用中预防、减轻胰岛素敏感指数(包括2型糖尿病)相关症状和治疗胰岛素敏感指数(包括2型糖尿病)相关病症的方法和用途。

Description

橄榄叶提取物在治疗2型糖尿病中的方法和用途
技术领域
本文描述了治疗有效量的源自橄榄(油橄榄(Olea europaea))叶水基提取物帮助治疗患者或受试者的2型糖尿病并减轻患者或受试者的2型糖尿病症状的方法和用途。
背景技术
据估计，20-50％的欧洲人使用补充和替代疗法来治疗疾病或帮助预防疾病发生。根据一篇文献，在美国，1/3的2型糖尿病患者积极利用补充和替代疗法来治疗他们的病症，其中大多数疗法并无科学依据。利用橄榄植物来治疗糖尿病的民间医学已经存在了几百年，在《圣经》中能够找到关于橄榄植物的医学用途的古代文献。最近，橄榄产品的医学特性集中于橄榄多酚，特别是橄榄苦苷(oleuropein，OL)和羟基酪醇(hydroxytyrosol，HT)，其在动物试验和体外试验中都表现出抗氧化、降血糖、抗高血压、抗菌和抗动脉粥样硬化的特性。
橄榄苦苷是苦味的裂环烯醚萜苷，其被鉴定为橄榄叶中最丰富和主要的双多酚化合物，而少数化合物是单体酚。在橄榄叶提取物(OLE)中已发现了共计54种酚类化合物，其中46种得到试验性地鉴定。尽管在OLE中已发现许多生物酚，但抗氧化活性最强的是橄榄苦苷。该化合物的生物活性多样，且其代谢产物如裂环烯醚萜羟基酪醇是强效抗氧化剂和自由基清除剂。橄榄苦苷和羟基酪醇的结构如下所示：
其他酚类化合物存在于OLE中，包括毛蕊花苷(verbacoside)、黄酮(木犀草素-7-葡萄糖苷、芹菜素-7-O-葡萄糖苷、芦丁和木犀草素-4’-O-葡萄糖苷)和oleuroside。橄榄苦苷因其具有许多生物活性而闻名的且被证实为生物活性的重要来源，其在营养保健品、化妆品和制药工业中提供了巨大的药理学潜能。
在大多数可食性植物中均可发现多酚，且视其为传递巧克力、咖啡、绿茶和红酒的健康益处。随着对橄榄多酚科学认识的增多，橄榄营养保健品市场也在扩张。与果实或橄榄油相比，橄榄叶中的橄榄多酚浓度更加有效得多，因此，这种曾在树剪枝时被抛弃的副产物现在成为有价值的商品。
虽然富含橄榄油的地中海饮食对心血管健康的益处有很高的知名度，但在补充橄榄多酚期间，研究心血管病风险因素的临床研究却很缺乏且经常有存在方法学上的瑕疵，或相互矛盾。欧洲食品安全局已经签署了健康声明“摄入橄榄油多酚有助于保护血脂免受氧化损伤”的，而驳回了若干项其他声明——但是没有签署基于葡萄糖稳态(glucose homeostasis)的声明。因此，尽管体外和动物模型工作已经为治疗潜能提供了背景，但在该领域仍缺乏研究对人受试者健康影响的知识。医师面临着为患者提供关于补充医学的咨询的艰巨任务，而没有使其能自信地做出决策的确证性证据。
应理解，配制为用于口服给予患者的组合物可具有相当大的价值或至少为公众提供了一种选择，所述组合物预防、治疗和/或减轻胰岛素敏感症状和相关疾病例如2型糖尿病。
所述方法和产品的其他方面和优势将从下面的描述中显而易见，以下描述仅作为实例给出。
发明内容
本文描述了治疗有效量的源自橄榄叶的水基提取物帮助治疗患者的2型糖尿病并减轻患者的2型糖尿病症状的方法和用途。
在第一方面，提供减轻受试者的2型糖尿病相关症状的方法，所述方法同如下步骤进行：口服给予受试者治疗有效量的源自橄榄叶的水基提取物，其中提取物中存在的化合物橄榄苦苷和羟基酪醇的比例为大约0.5-2.0份羟基酪醇:大约5份橄榄苦苷。
在第二方面，提供源自橄榄(油橄榄)叶的水基提取物在制备组合物中的用途，所述组合物配制为口服给予受试者，以减轻2型糖尿病的相关症状，其中所述提取物以如下比例含有治疗有效量的化合物橄榄苦苷和羟基酪醇：大约0.5-2.0份羟基酪醇:大约5份橄榄苦苷。
发明人已证实，当口服给药时，对于处于患病风险中的受试者和已经患病的受试者，包含橄榄苦苷、羟基酪醇和其他酚类的橄榄叶提取物组合物在在治疗2型糖尿病、减轻2型糖尿病的症状和/或预防2型糖尿病方面均具有显著益处。在发明人完成的试验中，对处于未来发展为代谢综合症的风险中的超重中年男性补充橄榄叶提取物12周以后，表现出改善的胰岛素作用。该发现不受生活方式因素的影响，原因是未观察到饮食或体力活动方面的变化或观察到BMI或脂肪分布的变化。在已经患病的患者中的试验也显示积极的结果——患者能够避免更剧烈的干预用药(如胰岛素注射)，降低的药物剂量以及在健康和福祉方面的整体改善。应理解，鉴于2型糖尿病使患者身体虚弱的影响以及在治疗患者的过程中给患者和社会带来的费用，即使是减轻与2型糖尿病相关的症状也可具有相当大的益处。
上述方法和用途的其他优势包括，将天然存在的化合物用于解决胰岛素敏感这一重要问题。所用的提取物能够通过可持续方法种植，并且与目前用于治疗2型糖尿病的一些药物不同，所述提取物的副作用(如果有)看上去是最小的。此外，与例如在治疗照顾不周的2型糖尿病中所需的胰岛素注射不同，患者可以毫不费力地服用所述提取物。
附图说明
所述方法和用途的其他方面将从以下仅作为实例给出并参考附图的描述而变得显而易见，在附图中：
图1表示实施例1中所述的试验计划；
图2表示在说明组合物的功效的试验过程中测定的受试者的胰岛素敏感指数(ISI)；
图3表示在说明组合物的功效的试验过程中测定的受试者的胰腺β细胞应答性。
具体实施方式
如以上所述，本文描述了治疗有效量的源自橄榄叶的水基提取物帮助治疗患者的2型糖尿病并减轻患者2型糖尿病症状的方法和用途。
在本说明书中，术语“约(about)”或“大约(approximately)”及其语法变体是指数量、水平、程度、数值、数字、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度相对于参考数量、水平、程度、数值、数字、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度变化30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。
术语“基本上”或其语法变体是指至少约50％，例如75％、85％、95％或98％。
术语“包括”及其语法变体具有包含在内的意思，即，该术语应该被认为表示不但包含其直接引用的列出的组分，还包含其他未具体列出的组分或成分。
术语“减轻相关症状”及其语法变体是指预防或治疗以下受试者：(a)患有2型糖尿病或(b)处于发展2型糖尿病风险中。
术语“预防”或“治疗”或其语法变体是指停止、改善2型糖尿病的相关症状或至少使其影响最小化。
关于本文所述组合物的量或剂量的术语“治疗有效量”或其语法变体是指足以有效引起所述作用——如预防、治疗或减轻病症、疾病或症状——的组合物的量。
术语“病症”是指身体作为整体或其部分的身体状态的异常。例如，“疾病”是指由多种原因(例如，感染、遗传缺陷、环境应激、体重或饮食)导致的生物体的部位、器官或系统的病理状态，并且其通常通过可识别群组的体征或症状来表征。
术语“2型糖尿病”是指糖尿病类型2，其正式名称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成年型糖尿病，其是一种代谢紊乱，特征为在胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏情况下的高血葡萄糖。
术语“患者”和“受试者”或其语法变体可互换使用，是指给予组合物或药物的动物。
在第一个方面中，提供减轻受试者的2型糖尿病相关症状的方法，所述方法通过如下步骤进行：口服给予受试者治疗有效量的源自橄榄(油橄榄)叶的水基提取物，其中化合物橄榄苦苷和羟基酪醇在提取物中的比例为：大约0.5-2.0份羟基酪醇:大约5份橄榄苦苷。
在第二个方面中，提供源自橄榄(油橄榄)叶的水基提取物在制备组合物中的用途，所述组合物配制用于口服给予受试者，以减轻2型糖尿病相关症状，其中所述提取物以如下比例包含治疗有效量的化合物橄榄苦苷和羟基酪醇：大约0.5-2.0份羟基酪醇:大约5份橄榄苦苷。
发明人已证实，当口服给药时，对于处于患病风险中的受试者和已经患病的受试者，包含橄榄苦苷、羟基酪醇和其他酚类的橄榄叶提取物组合物在治疗、减轻症状和/或预防2型糖尿病方面均具有显著益处。在发明人完成的试验中，在处于未来发展代谢综合征风险中的超重中年男性中，在补充橄榄叶提取物12周以后，表现出改善的胰岛素作用，该发现不受生活方式因素的影响，原因是在饮食或体力活动方面未观察到变化，BMI或脂肪分布也没有变化。在2型糖尿病患者中的试验也表现出积极的结果——患者能够避免更剧烈的干预药物(如胰岛素注射)，降低的药物剂量以及在健康和福祉方面的整体改善。应理解，鉴于2型糖尿病使人身体虚弱的影响以及在治疗过程中给患者和社会带来的费用，即使减轻2型糖尿病的相关症状也可具有相当大的益处。
不局限于理论，申请人理解，作用机制可来自于橄榄叶提取物抑制淀粉酶活性的能力，通过抑制淀粉酶活性，使碳水化合物到达回肠，并进而引发回肠制动的能力。橄榄叶提取物在体内似乎还具有GLP激动剂活性。这些机制给予患者饱腹感，向患者的大脑发出信号以少吃和/或给出“饱了”的感觉。橄榄叶提取物中的化合物似乎还增加胰岛素敏感度和胰腺β细胞分泌能力。在申请人的研究中，前期糖尿病患者和糖尿病患者在服用橄榄叶提取物时血液中葡萄糖水平出现了相应降低。另一项支持上面提出的机制的观察是，被诊断为糖尿病的患者出现较少饥饿的感觉——这种感觉与相同患者精力更充沛并通过日常运动消耗更多能量的事实不一致，但或许可通过服用橄榄叶提取物时身体能更好地利用葡萄糖来产生能量的事实来解释。
与未经治疗的患者中测定的葡萄糖耐量相比，上述治疗可导致受试者中增加的葡萄糖耐量。
在上述方法和用途中，给予所述组合物可导致改善的胰岛素作用。与未经治疗的受试者相比，改善的作用可以是胰岛素作用改善至少1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％、或11％、或12％、或13％、或14％、或15％、或16％、或17％、或18％、或19％、或20％。
在上述方法和用途中，给予所述组合物可导致胰岛素敏感指数(ISI)改善。与在未经治疗的受试者中测定的胰岛素敏感指数相比，治疗可导致受试者的胰岛素敏感度增加至少1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％、或11％、或12％、或13％、或14％、或15％、或16％、或17％、或18％、或19％、或20％。
在上述方法和用途中，给予所述组合物可导致血糖水平的改善。与未经治疗的受试者中测定的血糖水平相比，治疗可导致受试者HbA1c水平降低。治疗可导致HbA1c水平降低至少1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％、或11％、或12％、或13％、或14％、或15％。
在上述方法和用途中，给予所述组合物可导致改善的胰岛素分泌。与未经治疗的受试者中测定的胰岛素分泌相比，治疗可导致胰岛素分泌增加至少5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％、或11％、或12％、或13％、或14％、或15％、或16％、或17％、或18％、或19％、或20％、或21％、或22％、或23％、或24％、或25％、或26％、或27％、或28％、或29％、或30％。
在上述方法和用途中，给予所述组合物可导致增加的胰腺β细胞分泌能力。与未经治疗的受试者中测定的胰腺β细胞分泌能力相比，治疗可导致胰腺β细胞分泌能力增加至少5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％、或11％、或12％、或13％、或14％、或15％、或16％、或17％、或18％、或19％、或20％、或21％、或22％、或23％、或24％、或25％、或26％、或27％、或28％、或29％、或30％、或31％、或32％、或33％、或34％、或35％、或36％、或37％、或38％、或39％、或40％。
在上述方法和用途中，给予所述组合物可导致增加的IL-6细胞因子产量。与未经治疗的受试者中测定的IL-6细胞因子产量相比，治疗可导致IL-6细胞因子产量增加至少5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％、或11％、或12％、或13％、或14％、或15％、或16％、或17％、或18％、或19％、或20％、或21％、或22％、或23％、或24％、或25％、或26％、或27％、或28％、或29％、或30％、或31％、或32％、或33％、或34％、或35％、或36％、或37％、或38％、或39％、或40％。在试验结果中，发明人已鉴定了IL-6——一种促炎细胞因子——的急剧增加。取决于IL-6作用的组织和浓度动力学，IL-6发挥不同的作用。在肌肉中，IL-6的急剧增加改善胰岛素调节的葡萄糖代谢，而在肝脏中，IL-6慢性低级别增加值与肝脏中的促炎胰岛素抵抗状态有关。所提出的IL-6改善胰岛素敏感度的机制是：以AMP激活的蛋白激酶依赖的方式增加GLUT4易位，以及IRS/Akt信号通路的激活。发明人根据其发现推测，所描述的组合物至少部分通过产生IL-6来发挥作用以增加胰岛素敏感度和葡萄糖摄取。
在上述方法和用途中，给药还可导致增加的IGFBP1和IGFBP2细胞因子产量。在发明人完成的试验中，观察到IGFBP1和IGFBP2增加的趋势。增加的IGFBP2预防肥胖发生并改善胰岛素敏感，更高的IGFBP1与改善的胰岛素作用有关。
应了解，上述作用可与通常用于治疗糖尿病的药物——例如二甲双胍、噻唑烷二酮和GLP-1激动剂——相比。但是这些药物具有有害的副作用，因此只要上述组合物提供了具有最小副作用(如果有)的替代治疗方法，就可以是有益的。本文所描述的方法和用途至少可与传统药物结合使用，作为增强治疗和/或改善效果的方法。此外，因为本文的方法和用途还表现出预防能力和最小的副作用(如果有)，所描述的方法和用途可用来预防2型糖尿病或至少减缓发病——已有的药物由于副作用可能更适合用于治疗而非预防。
当用于预防而给药时，给予所述组合物的受试者可具有一个或多个2型糖尿病相关的风险因子。风险因子可以是身体质量指数(BMI)大于25.0或超重至肥胖重量。风险因子可以是2型糖尿病家族史。其他风险因子可以是受试者的不良饮食习惯和缺乏锻炼。
此外，在预防方面，对于受损的葡萄糖耐量发展成糖尿病而言，患者需要变成既是胰岛素抵抗的，又失去胰腺β细胞分泌能力。发明人已表明通过使用所描述的方法和用途在改善胰腺β细胞分泌方面的能力。因此，由于胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌能力二者均得到改善，发明人想到，给予所描述的组合物可预防受损的葡萄糖耐量发展为2型糖尿病。这些发现反映出患者的不符合直觉的观察结果——他们吃得少但更有活力，这强化了以下发现：OLE治疗不但增加胰岛素敏感和产量，还增加胰岛素在处理过量葡萄糖方面的有效性。
羟基酪醇(如存在)是葡萄糖醛酸化的。葡萄糖醛酸化是在羟基酪醇底物中添加葡萄糖醛酸。可进行该步骤通过使羟基酪醇更易溶于水和/或更容易在体内转运而使其生物利用率更高。羟基酪醇本身并非特别易溶于水，因此增加溶解度的葡萄糖醛酸化可提供有用的方法以提高其生物利用率。
如上所述，上述方法和用途中所使用的组合物可以是来自橄榄(油橄榄)叶的水基提取物。
为获得所述提取物而进行的提取步骤对组合物成功实现上述方法和用途而言至关重要。
发明人已确定，优选获得以上所定义的水平的OL与HT的比例。HT是OL的分解产物，且在未确定机制的情况下，将酚的OL形式尽可能保持在较高的浓度可以是有益的。根据提取方法、切碎或切割的叶片的量以及提取的持续时间，实现上所述比例并使OL浓度最大化似乎是最优的。
此外，如上所述，可通过水基提取法来制备提取物。尽管可使用基于其他溶剂的提取方法，但是水基方法似乎能制备商业上大量的所需活性化合物并保持所述化合物的活性。
在一个实施方案中，通过将橄榄叶浸入水中来制备橄榄叶提取物，水的温度为至少大约50℃、或55℃、或60℃、或65℃、或70℃、或75℃、或80℃、或85℃、或90℃、或95℃、或100℃。浸入可在一段时间内进行，所述一段时间为至少30分钟、或40分钟、或50分钟、或60分钟、或70分钟、或80分钟、或90分钟、或100分钟、或110分钟、或120分钟、或130分钟、或140分钟、或150分钟、或160分钟、或170分钟、或180分钟。混合形式可以为从将橄榄叶简单浸如入水中到多类型的洗涤、多次洗涤、逆流萃取等。或者，可通过使叶片在水蒸气中预煮一段时间来完成提取。在任一种情况下，所获得的水或浓缩物包含所需的活性化合物，并且提取后可将固体叶片包含物与液体分离。
如上所述，对提取步骤而言有最佳的叶片大小。未切割的整片叶片代表活性成分的最稳定形式，但是在不经切割的情况下释放酚(例如橄榄苦苷OL和羟基酪醇HT)的酶的活性较低，并且提取速度和程度需要更长时间。反之，如果叶片被磨成小块，酶活性太大，OL的量就会急剧减少。在一个实施方案中，在提取之前叶片被切碎为小于或等于15mm、或14mm、或13mm、或12mm、或11mm、或10mm、或9mm、或8mm、或7mm、或6mm、或5mm的大小。
在一个实施方案中，可在采摘/采收的至少24小时、或21小时、或18小时、或15小时、或12小时、或9小时、或6小时、或5小时、或4小时、或3小时、或2小时、或1小时之内加工和稳定叶片。叶片的新鲜度对获得橄榄苦苷和/或羟基酪醇的所需活性是至关重要的。根据申请人的经验，一旦叶片从树上被采摘，活性化合物(例如OL)的浓度随时间快速降低。
在提取之前、提取过程中或提取后可采取步骤以使组合物中的OL和/或HT稳定。在一个实施方案中，可通过降低水活性使化合物稳定。具体而言，橄榄苦苷对水敏感，并且在高水活性环境中快速转化为其他化合物。水活性的去除停止该转化。降低水活性的方法可包括干燥或可包括将所述化合物与亲水载体混合。所述亲水载体可以是具有低渗透性的糖，其包括但不限于：甘油、蜂蜜及其结合。还可使用惰性的油(例如红花油)作为载体来代替糖或添加到糖中以降低水活性。
所述组合物还可包括治疗有效量的齐墩果酸。除少橄榄苦苷外，齐墩果酸也是淀粉酶抑制剂，因此这可能是齐墩果酸也有帮助的原因。应了解，橄榄叶提取物包含多种化合物，除了更突出的橄榄苦苷和/或羟基酪醇外，还可存在其他化合物包括齐墩果酸。
可用多种方法将上述方法和用途中的组合物配制成制剂。在一个实施方案中，所述组合物可被配制成液体。或者，所述组合物可被配制成粉剂、片剂或胶囊。在其他实施方案中，所述组合物可被配制成食物或添加到食物中，一个实例是添加有上述组合的面包。在另一其他实施方案中，所述组合物可被配制成饮品(drink)或饮料(beverage)或添加到饮品或饮料中。
如上所述，上述方法和用途中所使用的组合物可同时含有以如下比例存在的橄榄苦苷和羟基酪醇：大约0.5-2.0份羟基酪醇:大约5份橄榄苦苷。
所述组合物可以以每天至少10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或30mg、或35mg、或40mg、或45mg、或50mg、或55mg、或60mg、或65mg、或70mg、或75mg、或80mg、或85mg、或90mg、或95mg、或100mg、或110mg、或120mg、或130mg、或140mg、或150mg橄榄苦苷的速率给予。
所述组合物可以以每天至少0.1mg、或0.2mg、或0.3mg、或0.4mg、或0.5mg、或1mg、或2mg、或3mg、或4mg、或5mg、或6mg、或7mg、或8mg、或9mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或30mg、或35mg、或40mg羟基酪醇的速率给予。
在一个实施方案中，所述组合物可以以每天大约30-150mg橄榄苦苷和每天大约0.3-40mg羟基酪醇的速率给予受试者。在另一其他实施方案中，所述组合物可以以每天大约50mg橄榄苦苷和每天大约10mg羟基酪醇的速率给予。
如上所述的受试者可以是有需要的人。
如上所述，上述优势包括将天然存在的活性化合物用于解决关于胰岛素敏感度的重要问题。在所述作用范围的一端是治疗糖尿病或糖尿病相关方面(例如治疗糖尿病发病的早期征象)的能力。目前存在这样的糖尿病患者群体，他们需要使用经证实的且经科学证明的疗法的治疗选择。在所述作用范围的另一端是预防、阻止或至少减缓糖尿病的发病或相关症状的能力。所述选择在本领域中很少被讨论，但发明人已证明了大量的预防益处。上述方法和用途至少可辅助现有的药物治疗并可减少所述药物的所需剂量，从而减少现有药物的潜在的副作用。
从广义上来说，上述实施方案被单独或共同包含在本申请说明书所涉及或指示的部分、要素和特征中，以及任何两个或多个所述部分、要素或特征的任何或全部组合中，其中本文中提及了特定的整数，它们在本领域中具有与所述实施方案相关的已知对等物，此类已知的对等物可被视为单独给出而纳入本文。
本文中提及了特定的整数，它们在本领域中具有与所述实施方案相关的已知对等物，此类已知的对等物可被视为单独给出而纳入本文。
工作实施例
现在通过参考已完成的试验来描述上述方法和用途以研究所述方法和用途。
实施例1
方法：
研究人群和招募
通过报纸广告招募35-55岁的男性进入2010年2月的试验。要求参加者的BMI在25-30kg/m2之间。排除标准是吸烟者、可能会影响胰岛素敏感的药物服用者或者糖尿病患者。服用抗高血压药物或降脂药物的人入选，但要求他们在开始研究之前服用稳定的剂量至少6个月并且在整个研究过程中不鼓励改变剂量。
研究设计
该设计是随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验。参加者随机接受橄榄叶提取物或安慰剂12周。使用计算机产生随机号码，将参加者随机分配到试验组。在6周的清除期(washout phase)之后，参加者交叉进行相反的干预。参加者在基线和每次干预期结束时接受评估。在每次评估之前，参加者被指导禁食8小时以上，并在24小时内避免剧烈活动。在0630至0830小时之间，参加者开始接受评估。在整个研究期间，参加者被建议不要改变饮食和运动方面的生活习惯。所有临床评估均在Maurice&Agnes Paykel Clinical Research Unit(LigginsInstatute,University of Auckland)进行。伦理学由Northern Reginal Yethics committee授权，试验在Australasian Clinical Trail Registry注册(#00336317)。
干预
使用包含橄榄叶提取物(OLE)和安慰剂的胶囊。OLE产品是购自Comvita Ltd.的市售产品。参加者被指示每天用一杯水服用4个胶囊作为单次剂量。4个OLE胶囊中的多酚剂量为51.1mg橄榄苦苷和9.7mg羟基酪醇，所述多酚剂量由Conmac Laboratory Services(昆士兰州(Queensland)，澳大利亚)独立认证，并将所述多酚剂量悬浮于672.5mg红花油中。安慰剂胶囊装满900mg红花油和甘油(惰性油)。安慰剂和活性胶囊在外表上是一样的，并且都是无味的。
主要和次要的结果和评估
评估的主要结果是葡萄糖代谢。使用Matsuda法通过75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评估胰岛素敏指数(ISI)。Matsuda法与金标准高胰岛素正常血糖钳夹术高度相关(r＝0.77)，并且在多次测量中具有极好的重复性。通过口服葡萄糖处置指数(DIo)测量胰腺β细胞应答性，其可预测未来糖尿病发展。为了研究机制，测量了已知影响葡萄糖代谢的细胞因子：IGF-1、IGF2、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、CRP、TNF-α、IL-6和IL-8。
次要结果集中于其他代谢疾病风险因子：通过全身双能X射线吸收仪测量血脂谱、动态血压、身体成分，以及通过超声测量颈动脉内膜厚度(cIMT)而作为动脉粥样硬化的直接测量。通过3天分项记录的食物日记和使用国际体力活动问卷(International Physical ActivityQuestionnaire，IPAQ)的7天体力活动回忆，记录生活方式因素。
通过医学结果研究短表格(Medical Outcomes Study Short Form)(SF-36：新西兰/澳大利亚改编版本)评估健康的主观测量。SF-36是经过验证的工具，其在覆盖功能状态、健康和总体健康评价的8个多项维度上测量对健康的感知。
样本量
我们的功效计算是基于已知的成年人Matsuda ISI平均值15.6±8.7(平均值+/-SD)的。为了在使用或不使用OLE的治疗期之后检测到ISI的25％差异，需要纵向研究功效为80％且显著性数值为0.05的42名参加者。这假定对相同参加者的测量之间的相关系数为0.5。我们旨在招募50名受试者，假定在研究过程中有10％退出。
统计分析
在SAS v.9.2(SAS Institute,Cary,NC,美国)上使用基于重复测量的混合模型设计分析交叉试验数据，其中基础模型包括治疗(安慰剂vs OLE)、治疗次序(安慰剂→OLE vs OLE→安慰剂)和治疗阶段(阶段1vs交叉阶段；参见图1)作为因子，并且包括基线参考样本作为协变量。此外，该模型考虑了可能的受试者之间和阶段之间的变异：IPAQ得分、年龄和体脂百分比(通过DXA扫描)。重要的是，统计分析在经过编码的数据上进行，因此分析员(JGBD)“看不见”治疗。必要时采用Johnson转换以稳定结果反应中的方差。数据被表示为平均值±SEM。
结果
招募：
46名满足入选标准的志愿者被招募到试验中。4人在服用降胆固醇药物，3人在服用抗高血压药物，2人同时服用这两种药物。1人在第一阶段退出研究(因受伤)，2人在交叉试验之后退出(1人因未进行随访，另一人因发生痤疮)。退出的所有3人当时正在服用安慰剂(图1)。5名参加者在试验过程中体重变化超过5％，表明将影响结果的显著的生活方式改变，随后未被包含在统计分析中。这使得38名参加者可用于统计分析。
主要结果：
在补充OLE之后，胰岛素敏感指数ISI改善了19％(p＝0.017)(图2)。胰腺β细胞应答性改善了30％(p＝0.019)(图3)。空腹葡萄糖或胰岛素水平没有差异(数据未示出)。当服用橄榄叶提取物时，IL-6出现急性增加(p＝0.047)(表1)。未观察到IL-8或TNF-α或过度敏感的CRP的变化。尽管IGF-1、IGF-2或IGFBP3没有差异，但我们观察到，在补充OLE之后，IGFBP1(p＝0.067)和IGFBP2(p＝0.079)增加的趋势(表1)。
次要结果：
实验室结果如表1所示。血脂谱、动态血压、颈动脉内膜厚度或身体成分没有变化。每名参加者提交的3份食物日记之间没有统计上的显著变化。整个研究中的平均每日能量摄入值或大量营养物贡献上没有差异。通过IPAQ评估的整个研究期间的体力活动没有变化。健康评估方面没有显著变化。
顺应性和安全性：
通过对返回的容器中的胶囊进行计数来测量顺应性。顺应性普遍非常好，没有参加者漏掉超过3天的胶囊。仅报告了一例不良事件：突发痤疮。该参加者退出了研究。在揭盲之后，发现该参加者接受的是安慰剂。监测肝功能测试，AST或ALT没有差异。与服用安慰剂相比，服用OLE使ALP有较小但临床上不显著的增加(47.2vs 50.9单位，p＝0.003)并且使GGT有较小但临床上不显著的降低(33.0vs 27.9单位，p＝0.0005)。
表1.补充橄榄叶提取物或安慰剂12周之后的生物化学测量。通过多变量模型将数据调整为平均值和95％置信区间(confidenceinterval)。
实施例2
在该实施例中，临床上被诊断为2型糖尿病并用药物控制该病症的患者开始服用橄榄叶提取物。以每天用一杯水服用4个胶囊作为单次剂量的形式服用所述提取物。胶囊是购自Comvita Ltd.的市售产品。4个OLE胶囊中的多酚剂量为大约50mg橄榄苦苷和10mg羟基酪醇。
开始治疗之前和之后的结果包括：
1.在服用所述提取物47天之内，HbA1c得分从52Mmols变化至45Mmols；
2.体重在47天内减少7kg；
3.在47天的治疗之后，患者对他们自身的总体健康状况的无对照评价从“慵懒和疲惫”到“此刻感觉非常好”并且“整天都有更多的能量”；
4.在47天的治疗之后，胆固醇降低；
5.停止服用用于治疗糖尿病的处方药二甲双胍；
6.在47天的治疗之后，胃区域的周长减小。
以上结果清楚地表明，橄榄叶提取物至少减轻了2型糖尿病的症状，例如降低患者的血糖水平(如通过HbA1c得分测量的)、增加患者感受的能量水平，以及上述其他因素。
实施例3
在该实施例中，其他2型糖尿病患者也开始以每天用一杯水服用4个胶囊作为单次剂量的形式服用橄榄叶提取物。胶囊是购自ComvitaLtd.的市售产品。4个OLE胶囊中的多酚剂量为大约50mg橄榄苦苷和10mg羟基酪醇。
开始治疗之前和之后的结果包括：
1.在服用所述提取物9个月之后，HbA1c得分从9.7(77Mmols)变化至7.2(63Mmols)；
2.体重在9个月内减少8.5kg；
3.自从开始服用橄榄叶提取物，患者对他们能量水平的无对照评价为“极大地增加”；
4.消除在开始试验前即将发生的胰岛素注射的需要。
如同实施例2，以上结果清楚地表明，橄榄叶提取物至少减轻了2型糖尿病的症状，例如降低患者的血糖水平(如通过HbA1c得分测量的)、增加患者感受的能量水平，以及其他上述因素。
已经仅通过实例方式描述了所述方法和用途的方面，应当了解，在不偏离本文权利要求的范围的情况下，可进行修改和增加。

Claims (32)

1.减轻受试者2型糖尿病相关症状的方法，所述方法通过如下步骤进行：口服给予受试者治疗有效量的源自橄榄(油橄榄)叶的水基提取物，其中化合物橄榄苦苷和羟基酪醇以如下比例存在于提取物中：大约0.5-2.0份羟基酪醇:大约5份橄榄苦苷。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，与在未经治疗的受试者中测定的葡萄糖耐量相比，治疗导致受试者的葡萄糖耐量增加。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，与在未经治疗的受试者中测定的胰岛素敏感指数相比，治疗导致受试者的胰岛素敏感指数增加至少1％。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，与在未经治疗的受试者中测定的HbA1c水平相比，治疗导致受试者的HbA1c水平降低至少1％。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，与在未经治疗的受试者中测定的胰岛素分泌相比，治疗导致受试者的胰岛素分泌增加至少5％。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，与在未经治疗的受试者中测定的胰腺β细胞分泌能力相比，治疗导致受试者的胰腺β细胞分泌能力增加至少5％。
7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中与在未经治疗的受试者中测定的IL-6细胞因子产量相比，治疗导致受试者的IL-6细胞因子产量增加至少5％。
8.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，与在未经治疗的受试者中测定的IGFBP1和IGFBP2细胞因子产量相比，治疗导致受试者的IGFBP1和IGFBP2细胞因子产量增加。
9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述羟基酪醇是葡萄糖醛酸化的。
10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，通过将橄榄叶浸入温度为大约80-100℃的水中30-180分钟来制备橄榄叶提取物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在浸入前将橄榄叶切碎成15mm或更小的大小。
12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中在采摘的至少24小时内加工并稳定橄榄叶。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，在提取前、提取过程中或提取后通过减小水活性进行稳定处理。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，将提取物与亲水载体混合来完成稳定。
15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，提取物：被配制为液体、粉剂、片剂、胶囊，作为食物，被添加到食物中，作为饮品，以及其结合。
16.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，将提取物以每天大约30-150mg橄榄苦苷和每天大约0.3-40mg羟基酪醇的速率给予受试者。
17.源自橄榄(油橄榄)叶的水基提取物在制备组合物中的用途，所述组合物被配制为用于口服给予受试者，以减轻2型糖尿病的相关症状，其中，所述提取物含有治疗有效量的在提取物中以如下比例存在的化合物橄榄苦苷和羟基酪醇：大约0.5-2.0份羟基酪醇:大约5份橄榄苦苷。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，与在未经治疗的受试者中测定的葡萄糖耐量相比，给药导致受试者的葡萄糖耐量增加。
19.根据权利要求17或18所述的用途，其中，与在未经治疗的受试者中测定的胰岛素敏感指数相比，给药导致受试者胰岛素敏感指数增加至少1％。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的用途，其中，与在未经治疗的受试者中测定的HbA1c水平相比，给药导致受试者的HbA1c水平降低至少1％。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的用途，其中，与在未经治疗的受试者中测定的胰岛素分泌相比，给药导致受试者的胰岛素分泌增加至少5％。
22.根据权利要求17-21中任一项所述的用途，其中与在未经治疗的受试者中测定的胰腺β细胞分泌能力相比，给药导致受试者的胰腺β细胞分泌能力增加至少10％。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的用途，其中，与在未经治疗的受试者中测定的IL-6细胞因子产量相比，给药导致受试者的IL-6细胞因子产量增加至少5％。
24.根据权利要求17-23中任一项所述的用途，其中，与在未经治疗的受试者中测定的IGFBP1和IGFBP2细胞因子产量相比，给药导致受试者的IGFBP1和IGFBP2细胞因子产增加量。
25.根据权利要求17-24中任一项所述的用途，其中，所述羟基酪醇是葡萄糖醛酸化的。
26.根据权利要求17-25中任一项所述的用途，其中，通过将橄榄叶浸入温度为大约80-100℃的水中30-180分钟来制备橄榄叶提取物。
27.根据权利要求26所述的用途，其中，在浸入前将橄榄叶切碎成15mm或更小的大小。
28.根据权利要求17-27中任一项的用途，其中，在采摘的至少24小时内加工并稳定橄榄叶。
29.根据权利要求28所述的用途，其中通在提取前、提取过程中或提取后过减小水活性进行稳定处理。
30.根据权利要求28或29所述的用途，其中，将提取物与亲水载体混合来完成稳定。
31.根据权利要求17-30中任一项所述的用途，其中，组合物：被配制为液体、粉剂、片剂、胶囊，作为食物，被添加到食物中，作为饮品，以及其结合。
32.根据权利要求17-31中任一项所述的用途，其中将组合物以每天大约30-150mg橄榄苦苷和每天大约0.3-40mg羟基酪醇的速率给予受试者。
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