CN104744429B - 一种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单合成方法 - Google Patents

一种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一个以烷基亚磺酸钠为原料合成各种环并[b]噻吩‑3(2H)‑酮‑1,1‑二氧化物的简单方法。利用含有邻位卤素取代的芳香环（或杂环）氰基化合物和烷基亚磺酸钠溶解在适当溶剂中，用合适的碱作为缚酸剂，制得中间体环并[b]噻吩‑3(2H)‑亚胺‑1,1‑二氧化物；亚胺中间体在盐酸水溶液中水解得环并[b]噻吩‑3(2H)‑酮‑1,1‑二氧化物。本方法原料易得、成本低、反应温和、易于控制及处理简单，并且适合制备几乎所有类别的环并[b]噻吩‑3(2H)‑酮‑1,1‑二氧化物。本发明优化了以往的合成方法，开辟了一条合成环并[b]噻吩‑3(2H)‑酮‑1,1‑二氧化物的简单新路线。

Description

一种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单合成方法
技术领域
环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物是有机合成中重要的中间体，此类化合物反应活性高，在药物合成上有广泛应用，一般的合成方法是用邻卤取代的芳香磺酸(1998JMC3736)、邻位取代的芳香羧酸酯(2011JMC7299；WO2010/92043)、芳环与氯磺酸(1984JHC597；1939JACS389)、1,3-二氢噻吩环类与间氯过氧苯甲酸(2009BMCL6548)、1,3-二氢噻吩环类与双氧水(1926JCB1078)、2-取代芳环并环砜酮类(1981JLAC619；1976JLAC1713)或浓硫酸关环(1926CHEM.BER.1678)反应制备的，此类反应后处理烦琐困难，成本高，三废多，污染大。因此科研人员仍在不断寻求更为简易的合成方法。
背景技术
本发明的目的是提供一个从烷基亚磺酸钠为原料合成环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单方法。此合成环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的方法原料易得、成本低、三废少、污染小及后处理简单。
发明内容
本发明的合成方法反应式(I)如下：
其中n＝各种取代的芳香环或含有杂原子的芳香环，X＝F、Cl、Br或I，优选为F或者溴；R是氢，甲基，乙基，丙基，环丙基，异丙基，异丁基，苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基等，优先为氢或者甲基。
为有助于进一步理解本发明，这类环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的结构式可进一步表示为结构式(II):
其中X＝CR1、N；Y＝CR2、N；Z＝CR3、N；W＝CR4、N；R1,R2,R3,R4分别为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、硝基、氨基、二甲氨基、二乙胺基、乙酰基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、羧基、甲氧羰基、甲酰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，优先为氢、氟、溴、碘、硝基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者甲氧羰基；R是氢，甲基，乙基，丙基，环丙基，异丙基，异丁基，苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基等，优先为氢、或者甲基。
合成的方法可进一步描述如下：含有邻位卤素取代的芳香环(或杂环)氰基化合物和烷基亚磺酸钠溶解在适当溶剂中，用合适的碱作为缚酸剂，制得中间体环并[b]噻吩-3(2H)-亚胺-1,1-二氧化物，反应完成后其中间体在盐酸水溶液中搅拌得环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。含有邻位卤素取代的芳香环或杂环氰基化合物、烷基亚磺酸钠及碱的摩尔比为1:1.0:1.0-1:3.0:3.0，推荐比例为1:1.2:1.2；推荐所用溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等极性溶剂，推荐为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，推荐碱为碳酸钾或碳酸钠；反应温度是50-150度，推荐温度是100度。
本方法反应温和，易于控制，后处理简单，并且适合制备几乎所有类别的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物，包括但不限于芳香族和杂环类环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物，产生的废料极少。本发明为绿色化工提供了一条切实可行的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单合成方法。
发明实例
通过以下实例将有助于进一步理解本发明；它们仅为举例实际应用范围不受实例限制。
实例1
将邻氟苯腈(50g，0.41mol)溶解在500ml二甲基亚砜，加入碳酸钾(63.4g，0.49mol)，加入甲基亚磺酸钠(55.6g，0.49mol)。加热至100℃反应过夜，TLC检测(EA:PE＝1:1)，反应结束。反应液倒入1000mL水中后有固体析出，过滤，滤饼用DCM(100mL*2)洗涤，收集滤饼干燥得黄褐固体(49g，产率47％)；中间体35g悬浮于350mL水中，加入浓盐酸50mL，搅拌30分钟，TLC检测(EA:PE＝1:1)，反应结束，反应液用DCM(100mL*3)萃取，合并三次DCM相，饱和食盐水(100mL*1)洗涤，有机相置硫酸钠干燥，浓缩得固体，DCM重结晶得类白色晶体状固体(21g，84％)1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95-8.05(m,3H),7.82-7.87(m,1H),4.12(s,2H)。
实例2
将2-氟-4-三氟甲基苯腈(50g，0.26mol)溶解在500ml二甲基亚砜，加入碳酸钾(43.8g，0.32mol)，加入甲基亚磺酸钠(32.4g，0.32mol)。加热至100℃反应过夜，TLC检测(EA:PE＝1:1)，反应结束。反应液倒入1000mL水中后有固体析出，过滤，滤饼用DCM(100mL*2)洗涤，收集滤饼干燥得黄褐固体(49g，产率80％)；中间体35g悬浮于350mL水中，加入浓盐酸50mL，搅拌30分钟，TLC检测(EA:PE＝1:1)，反应结束，反应液用DCM(100mL*3)萃取，合并三次DCM相，饱和食盐水(100mL*1)洗涤，有机相置硫酸钠干燥，浓缩得固体，DCM重结晶得淡黄色晶体状固体(18g，51.4％)1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.16-8.19(d,1H),8.07-8.10(d,1H),4.21(s,2H).
实例3
将2-氟-5-溴苯腈(50g，0.25mol)溶解在500ml二甲基亚砜，加入碳酸钾(41.5g，0.3mol)，加入甲基亚磺酸钠(30.6g，0.3mol)。加热至100℃反应过夜，TLC检测(EA:PE＝1:1)，反应结束。反应液倒入1000mL水中后有固体析出，过滤，滤饼用DCM(50mL*2)洗涤，收集滤饼干燥得黄色固体(7g，产率10.8％)；中间体7g悬浮于100mL水中，加入浓盐酸10mL，搅拌30分钟，TLC检测(EA:PE＝1:1)，反应结束，反应液用DCM(100mL*3)萃取，合并三次DCM相，饱和食盐水(100mL*1)洗涤，有机相置硫酸钠干燥，浓缩得固体，经柱层析纯化得黄色晶体状固体(3.2g，46％)1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.04-8.07(d,1H),7.85-7.88(d,1H),4.12(s,2H).
实例4
将2-氟-5-硝基苯腈(50g，0.3mol)溶解在500ml二甲基亚砜，加入碳酸钾(49.7g，0.36mol)，加入甲基亚磺酸钠(36.7g，0.36mol)。加热至100℃反应过夜，TLC检测(EA:PE＝1:1)，反应结束。反应液倒入1000mL水中后无固体析出，EA(250mL*4)萃取，合并EA相，硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析纯化得黄褐固体(5g，产率7.4％)；中间体5g悬浮于100mL水中，加入浓盐酸10mL，搅拌30分钟，TLC检测(EA:PE＝1:1)，反应结束，反应液用DCM(100mL*3)萃取，合并三次DCM相，饱和食盐水(100mL*1)洗涤，有机相置硫酸钠干燥，浓缩得固体，经柱层析纯化得黄色粉末状状固体(3.0g，7.3％)1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76-8.80(d,1H),8.57(s,1H),8.44-8.48(d,1H),4.76(s,2H).

Claims (10)

1.一种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法,其特征在于该方法包含下列步骤：含有邻位卤素取代的芳香环氰基化合物和烷基亚磺酸钠溶解在适当溶剂中，用合适的碱作为缚酸剂，制得中间体环并[b]噻吩-3(2H)-亚胺-1,1-二氧化物；亚胺中间体在盐酸水溶液中水解得环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物；
所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物中的环为未取代或取代的苯环。
2.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，可以用作合成如结构式(II)所示的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物：
其中X＝CR1、N；Y＝CR2、N；Z＝CR3、N；W＝CR4、N；R1,R2,R3,R4分别为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氧羰基、甲酰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基；
R是氢，甲基，乙基，丙基，环丙基，异丙基或异丁基。
3.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，可以用作合成如结构式(II)所示的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物：
其中X＝CR1、N；Y＝CR2、N；Z＝CR3、N；W＝CR4、N；R1,R2,R3,R4分别为氢、氟、溴、碘、硝基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者甲氧羰基；R为氢和甲基。
4.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，含有邻位卤素取代的芳香环氰基化合物、烷基亚磺酸钠及碱的摩尔比为1:1.0:1.0-1:3.0:3.0。
5.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，其特征在于含有邻位卤素取代的芳香环氰基化合物、烷基亚磺酸钠及碱的摩尔比1:1.2:1.2。
6.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，其特征在于所用溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈。
7.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，其特征在于所用溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，其特征在于所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
9.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，其特征在于所用碱为碳酸钾或碳酸钠。
10.根据权利要求1所述的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法，其特征在于反应温度是50-150度。
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