CN104736518B - 制备噻二唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备受保护的甘油醛，例如(羟基)甲磺酸盐的方法。另外，本发明涉及噻二唑，尤其是3‑二氧戊环基‑噻二唑。

Description

制备噻二唑的方法
相关申请案的交叉引用
本申请要求2012年5月18日提交的美国临时申请第61/648,928号的权益，其如同在本文得到全面阐述一样据此以引用的方式整体并入并用于种种目的。
技术领域
本发明涉及制备受保护的甘油醛，例如(羟基)甲磺酸盐的方法。另外，本发明涉及制备噻二唑，尤其是芳基硫-取代的噻二唑。
发明背景
含羟基的化合物用作药品。然而，其反应性可导致其合成困难。噻二唑也在药物化学中有用。由于涉及复杂机制，在噻二唑替代合成的优选条件中存在高度可变性。受保护的甘油醛是宝贵的手性原材料。然而它们受其不稳定性困扰。
PCT公布WO09/042435和WO07/117381描述了由活化硫氰酸盐制备经取代的噻二唑的原位方法。在JP4144978中描述了由酰基异硫氰酸酯制备的氨基取代的噻二唑。
Althoff等[Archiv.der Pharmazie 314,1981，第518-524页]描述了由相应的氰基二氧戊环制备相关亚硫酸氢盐加合物。Schmid,C.R.等[J.Org.Chem,1991,56,4056-4058]描述了(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备。
当前需要更容易且更高产的制备此类受保护的甘油醛和噻二唑的方法。
发明概述
本发明总体涉及甘油醛亚硫酸氢盐加合物及其制备方法。
本发明涉及经取代的硫化噻二唑和噻二唑砜的形成。
本发明的另一实施方案涉及由相应的肟形成5-取代的硫代-噻二唑。
人们认为本文使用的化学式和名称正确且准确地反映了基本化学化合物。然而，本发明的性质和价值并不全部或部分取决于这些化学式的理论正确性。因此应理解，本文使用的化学式以及归因于相应指示化合物的化学名称并非旨在以任何方式限制本发明，包括将其限定为任何特定互变异构体形式或任何特定光学或几何异构体。
为了充分理解本说明书中使用的术语和缩写，提供了以下定义。
说明书中的缩写对应于测量单位、技术、性质或化合物，如下：
Anh. 无水
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷，亚甲基氯
DIPEA 二-异丙基乙胺
DMAC N,N-二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HCl 盐酸
H2O 水
H2O2 过氧化氢
HSO3 - 亚硫酸氢根
IPA 异丙醇
IPAC 乙酸异丙酯
Kg 千克
K2S2O5 焦亚硫酸钾
K2CO3 碳酸钾
L 升
LJR 升夹套反应器
MeTHF 2-甲基四氢呋喃
M 摩尔浓度
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
Min 分钟
mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
mmole 毫摩尔
MMPP 单过氧邻苯二甲酸镁六水合物
MoO2Cl2 二氯二氧化钼
MoO2(acac)2 乙酰丙酮钼(VI)
MsCl 甲烷磺酰氯、甲基磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
N2 氮
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NH2OH 羟胺
NH2OH HCl 羟胺盐酸盐
(NH4)6Mo7O24 钼酸铵
(NH4)6Mo7O24-(H2O)4 钼酸铵四水合物
NaSCN 硫氰酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaIO4 碘酸钠
NaHSO3 亚硫酸氢钠
NaOAc 乙酸钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2S2O5 焦亚硫酸钠
NaWO4 钨酸钠
Pb(OAc)4 四乙酸铅
RT 室温
Sat. 饱和
TBHP 叔丁基过氧化氢
THF 四氢呋喃
TPAP 四丙基过钌酸铵
UHP 脲-H2O2
μL 微升
一般程序
方案A
如方案A所示，本发明牵涉通过用SO3 -2的盐，例如Na2S2O5、NaHSO3、Na2SO3或K2S2O5处理相应的醛形成受保护的醇，其中X为阳离子，其中R为芳基、烷基或两个R基团一起形成环烷基或螺环烷基。使用有机溶剂，优选在水中可混溶的有机溶剂。此类溶剂的实例包括醇，例如EtOH、MeOH、IPA和丙醇；醚，例如THF、DMF、乙二醇等。
方案B
如方案B所示，本发明牵涉通过用SO3 -2的盐，例如Na2S2O5、NaHSO3、Na2SO3或K2S2O5处理相应的醛形成受保护的甘油醛，其中X为阳离子，其中R为芳基、烷基或两个R基团一起形成环烷基。可使用包含水可混溶的有机溶剂和水的溶剂混合物。此类溶剂的实例包括醇，例如EtOH、MeOH、IPA和丙醇；醚，例如THF、乙二醇等。
本发明牵涉用亚硫酸氢盐处理受保护的甘油醛，其中R为烷基或一起形成环烷基。本发明牵涉受保护的甘油醛，其中R为C1-6烷基或一起形成C3-6环烷基。本发明牵涉受保护的甘油醛，其中两个R基团相同。
在一些实施方案中，本发明涉及制备甘油醛的亚硫酸氢盐加合物的方法，包括以下步骤：在溶剂混合物例如EtOH和水中用Na2S2O5处理醛。
方案C
如方案C所示，本发明牵涉噻二唑硫化物6的形成，其中Rb为芳基、烷基、芳基烷基和5-6元杂环基并且Ra为芳基、烷基、芳基烷基和5-6元杂环基。在本发明的另一实施方案中，Ra为C6-10元芳基、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-6元杂芳基或5-6元饱和杂环基。在本发明的另一实施方案中，Ra为5-6元含氧饱和杂环基。在本发明的另一实施方案中，Ra为受保护的二醇。在本发明的另一实施方案中，Rb为C6-10元芳基、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-6元杂芳基或5-6元饱和或部分饱和杂环基。在本发明的另一实施方案中，芳基、烷基、芳基烷基和5-6元杂环基取代基经选自低级烷基、卤代基、卤代烷基等的一个或多个取代基任选取代。
在高于室温的温度下，优选高于35℃，更优选在约50℃下，用SO3-2的盐，例如Na2S2O5、NaHSO3或Na2SO3处理醛1，提供了亚硫酸氢盐加合物2的非对映异构体混合物。所述方法的实施方案包括以采用的每摩尔醛约0.5-2个当量的量，用Na2S2O5处理。本发明还涉及使用约0.5个当量的Na2S2O5。
在有机溶剂，例如MeTHF中用NH2OH-HCl的水溶液和碱例如K2CO3或Na2CO3处理亚硫酸氢盐加合物2，产生肟3。向于溶剂例如DMAC/MeTHF混合物中的无水肟3，添加催化量的于溶剂例如二噁烷中的HCl，接着用Cl2或NCS卤化，产生相应的氯代-肟4中间体。在低于室温的温度下，优选在约0℃下，例如在碱例如DIPEA的存在下用MsCl[LG为Ms]处理为氯代-肟4提供离去基团，以产生氯代-化合物5。可选地，LG为甲苯磺酰基或乙酸酯。氯代-化合物5与SCN-在溶剂例如MeTHF中，在约室温的温度下且在有机碱例如吡啶存在下的反应，产生酰基异硫氰酸酯中间体。在1-2个当量的有机碱例如吡啶的存在下，在非极性溶剂例如MeTHF中，在低于室温的温度下，优选在约0℃下，用经取代的硫醇如硫化甲苯处理酰基异硫氰酸酯产生1,2,4-噻二唑6。
本发明还涉及在存在极少氧气的气氛中，例如在N2环境中的工艺方法。
本发明还涉及在环化步骤之前分离亚硫酸氢盐加合物2的方法。可选地，在噻二唑形成之前不分离亚硫酸氢盐加合物2。
所述方法的实施方案包括在非水溶剂环境中的反应。此类溶剂包括MeTHF、MTBE、IPAC、庚烷、己烷、甲苯、苯、二甲苯、IPA、二噁烷、CH2Cl2、EtOH、MeCN和THF。本发明还涉及利用溶剂混合物的方法。在本发明的某些实施方案中，使用MeTHF作为溶剂。使用术语“非水”，并非意指通过反应步骤不生成水。
方案D
如方案D所示，本发明牵涉受保护的甘油醛9的形成以及噻二唑硫化物13的形成。本发明还涉及其中R为C1-3烷基或两个R基团一起形成环己基并且其中Rb为芳基、烷基、芳基烷基或5-6元杂环基的化合物。在本发明的另一实施方案中，Rb为C6-10元芳基、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-6元杂芳基或5-6元饱和或部分饱和杂环基。在本发明的另一实施方案中，芳基、烷基、芳基烷基和5-6元杂环基取代基经选自低级烷基、卤代基、卤代烷基等的一个或多个取代基任选取代。
所述方法的实施方案包括氧化裂解经取代的二醇7以产生醛8。所述方法的实施方案包括氧化裂解剂，例如NaIO4、铬酸或Pb(OAc)4。在本发明的某些实施方案中，NaIO4用于氧化裂解。所述方法的实施方案包括量为采用的每摩尔二醇至少约1个当量的NaIO4。本发明还涉及使用约1.4-1.5个当量的NaIO4。
所述方法的实施方案包括在有机溶剂，例如CH2Cl2或EtOAc中氧化裂解。
在H2O的存在下，所述方法的实施方案包括约0.3个当量的含水缓冲液例如NaHCO3。优选保持氧化裂解的pH高于0.8，优选高于3。
在高于室温的温度下，优选高于35℃，更优选在约50℃下，用SO3 -2的盐，例如Na2S2O5、NaHSO3或Na2SO3处理醇醛溶液，提供了亚硫酸氢盐加合物9的非对映异构体混合物。所述方法的实施方案包括以采用的每摩尔醛约0.5-2个当量的量，用Na2S2O5处理。本发明还涉及使用约0.5个当量的Na2S2O5。
在有机溶剂，例如MeTHF中用NH2OH或NH2OH-HCl的水溶液和碱例如K2CO3或Na2CO3处理亚硫酸氢盐加合物9，产生肟10。向于溶剂例如DMAC/MeTHF混合物中的无水肟10，添加催化量的于溶剂例如二噁烷中的HCl，接着用Cl2或NCS卤化，产生相应的氯代-肟11中间体。在低于室温的温度下，优选在约0℃下，在碱例如DIPEA的存在下使氯代-肟11与MsCl反应，以产生氯代-甲磺酸酯12。氯代-甲磺酸酯12与NaSCN在溶剂例如MeTHF中，在约室温的温度下且在有机碱例如吡啶存在下的反应，产生酰基异硫氰酸酯中间体。在1-2个当量的有机碱例如吡啶的存在下，在非极性溶剂例如MeTHF中，在低于室温的温度下，优选在约0℃下，用经取代的硫醇例如甲苯硫化物处理酰基异硫氰酸酯产生1,2,4-噻二唑13。
本发明还涉及在存在极少氧气的气氛中，例如在N2环境中的方法。
本发明还涉及在环化步骤之前分离亚硫酸氢盐加合物9的方法。可选地，在噻二唑形成之前不分离亚硫酸氢盐加合物9。
所述方法的实施方案包括在非水溶剂环境中的反应。此类溶剂包括MeTHF、MTBE、IPAC、庚烷、己烷、甲苯、苯、二甲苯、IPA、二噁烷、CH2Cl2、EtOH、MeCN和THF。本发明还涉及利用溶剂混合物的方法。在本发明的某些实施方案中，使用MeTHF作为溶剂。使用术语“非水”，并非意指通过反应步骤不生成水。
方案E
如方案E所示，本发明牵涉受保护的甘油醛16的形成以及噻二唑硫化物20的形成。在室温下亚硫酸氢盐加合物16在10:1EtOH/H2O中稳定长达3天。
所述方法的实施方案包括氧化裂解1,2,5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇7以产生醛15。所述方法的实施方案包括氧化裂解剂例如NaIO4或Pb(OAc)4。在本发明的某些实施方案中，NaIO4用于氧化裂解。所述方法的实施方案包括量为采用的每摩尔二醇至少约1个当量的NaIO4。本发明还涉及使用约1.4-1.5个当量的NaIO4。
所述方法的实施方案包括在有机溶剂，例如CH2Cl2或EtOAc中氧化裂解。
在H2O的存在下，所述方法的实施方案包括约0.3个当量的含水缓冲液例如NaHCO3。优选保持氧化裂解的pH高于0.8，优选高于3。
在高于室温的温度下，优选高于35℃，更优选在约50℃下，用SO3-2的盐，例如Na2S2O5、NaHSO3或Na2SO3处理醇醛溶液，提供了亚硫酸氢盐加合物16的非对映异构体混合物。所述方法的实施方案包括以采用的每摩尔醛约0.5-2个当量的量，用Na2S2O5处理。本发明还涉及使用约0.5个当量的Na2S2O5。
在有机溶剂，例如MeTHF中用NH2OH-HCl的水溶液和碱例如K2CO3或Na2CO3处理亚硫酸氢盐加合物16，产生肟17。向于溶剂例如DMAC/MeTHF混合物中的无水肟17，添加催化量的于溶剂例如二噁烷中的HCl，接着用Cl2或NCS卤化，产生相应的氯代-肟18中间体。在低于室温的温度下，优选在约0℃下，在碱例如DIPEA的存在下使氯代-肟18与MsCl反应，以产生氯代-甲磺酸酯19。氯代-甲磺酸酯19与NaSCN在溶剂例如MeTHF中，在约室温的温度下且在有机碱例如吡啶存在下的反应，产生酰基异硫氰酸酯中间体。在1-2个当量的有机碱例如吡啶的存在下，在非极性溶剂例如MeTHF中，在低于室温的温度下，优选在约0℃下，用甲苯硫化物处理酰基异硫氰酸酯产生1,2,4-噻二唑20。
本发明还涉及在存在极少氧气的气氛中，例如在N2环境中的方法。
本发明还涉及在环化步骤之前分离亚硫酸氢盐加合物16的方法。可选地，在噻二唑形成之前不分离亚硫酸氢盐加合物16。
所述方法的实施方案包括在非水溶剂环境中的反应。此类溶剂包括MeTHF、MTBE、IPAC、庚烷、己烷、甲苯、苯、二甲苯、IPA、二噁烷、CH2Cl2、EtOH、MeCN和THF。
本发明还涉及利用溶剂混合物的方法。在本发明的某些实施方案中，使用MeTHF作为溶剂。使用术语“非水”，并非意指通过反应步骤不生成水。
方案F
在方案F中描述了3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲苯基)硫烷基]-1,2,4-噻二唑21的氧化。用氧化剂处理3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲苯基)硫烷基]-1,2,4-噻二唑，以提供相应的砜22。
所述方法的实施方案包括选自过氧化物相关试剂例如脲-H2O2、含水H2O2和过酸基试剂例如mCPBA；过乙酸或MMPP的氧化剂。本发明还涉及使用含水H2O2或脲-H2O2。
在催化剂，例如(NH4)6Mo7O24-(H2O)4的存在下，所述方法的实施方案包括过氧化物相关氧化剂。在催化剂的存在下，所述方法的实施方案包括过氧化物相关氧化剂，其中使用小于约10重量％的催化剂。在催化剂的存在下，所述方法的实施方案包括过氧化物相关氧化剂，其中使用小于约5重量％的催化剂。
所述方法的实施方案包括在MeCN或环丁砜的存在下氧化。
所述方法的实施方案包括在高于约-15℃的温度和溶液回流温度下进行的氧化。所述方法的实施方案包括在高于约-15℃和约30℃的温度下进行的氧化。所述方法的实施方案包括在高于约室温的温度下进行的氧化。
所述方法的实施方案包括量为采用的每摩尔硫化物大于约1个当量的氧化剂。本发明还涉及使用约2.5个当量的氧化剂。
方案G
为了澄清，在方案G中包括了方案C和D中的酰基异硫氰酸酯中间体。以上描述了所有其它试剂。本发明包括用经取代的硫醇处理，由相应的酰基异硫氰酸酯形成噻二唑，其中Rb为芳基、烷基、芳基烷基或5-6元杂环基。在本发明的另一实施方案中，Rb为C6-10元芳基、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-6元杂芳基或5-6元饱和或部分饱和杂环基。在本发明的另一实施方案中，芳基、烷基、芳基烷基和5-6元杂环基取代基经选自低级烷基、卤代基、卤代烷基等的一个或多个取代基任选取代。
方案H
如方案H所述，此类甘油醛亚硫酸氢盐加合物用于其它反应中。
方案I
如方案I所述，此类经取代的硫化物-噻二唑和噻二唑砜用于其它反应中。
单独或在其它术语例如“卤代烷基”和“烷基氨基”中使用术语“烷基”时，其包括具有1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选烷基为具有1至约6个碳原子的“低级烷基”基团。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。甚至更优选具有1或2个碳原子的低级烷基基团。术语“亚烷基”包括桥接二价烷基基团例如亚甲基和亚乙基。
单独或组合的术语“芳基”指含1或2个环的碳环芳香体系，其中此类环可以稠合方式连接在一起。术语“芳基”包括芳香基团例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基为苯基。所述“芳基”基团可具有1至3个取代基，例如低级烷基、羟基、卤代基、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基。经-O-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并间二氧杂环戊烯基取代基。
术语“杂环基”包括饱和、部分饱和和不饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子可选自氮、硫和氧。不包括含-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”基团可具有1至3个取代基，例如羟基、Boc、卤代基、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代基、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。
饱和杂环基团的实例包括含1至4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如噻唑烷基]。部分饱和的杂环基基团的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
不饱和杂环基团，也称为“杂芳基”基团的实例包括含1至4个氮原子的饱和5至6元杂单环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含氧原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
术语还包括杂环基团与芳基稠合/缩合的基团：含1至5个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如，四唑并[1,5-b]哒嗪基]；含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；和含1至2个氧原子或硫原子的饱和、部分不饱和和不饱和缩合杂环基团[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基和二氢苯并呋喃基]。优选的杂环基团包括5至10元稠合或未稠合基团。杂芳基更优选的实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。其它优选的杂芳基为含选自硫、氮和氧的1或2个杂原子的5或6元杂芳基，其选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括芳基-取代的烷基基团。优选的芳烷基基团为芳基基团与具有1至6个碳原子的烷基基团连接的“低级芳烷基”基团。甚至更优选与具有1至3个碳原子的烷基部分连接的“苯基亚烷基”。此类基团的实例包括苄基、二苯甲基和苯乙基。所述芳烷基中的芳基可另外经卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语“卤代烷基”包括其中如以上所定义，任一个或多个烷基碳原子经卤代基取代的基团。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基基团，包括全卤代烷基。例如，单卤代烷基基团可能在所述基团中具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可能具有两个或更多个相同卤原子或不同卤代基团的组合。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。甚至更优选具有1至3个碳原子的卤代烷基基团。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟烷基”指所有氢原子经为氟原子置换的烷基基团。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
术语“羟烷基”包括具有1至约10个碳原子，其中任一个可经一个或多个羟基基团取代的直链或支链烷基基团。更优选的羟烷基基团为具有1至6个碳原子和一个或多个羟基基团的“低级羟烷基”基团。此类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。甚至更优选具有1至3个碳原子的低级羟烷基基团。
术语“烷氧基”包括各自具有1至约10个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。更优选的烷氧基基团为具有1至6个碳原子的“低级烷氧基”基团。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。甚至更优选具有1至3个碳原子的低级烷氧基基团。烷氧基基团可进一步经一个或多个卤原子，例如氟、氯或溴取代，以提供“卤代烷氧基”基团。甚至更优选具有1至3个碳原子的低级卤代烷氧基基团。此类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基经一个烷基基团和两个独立烷基基团分别取代。更优选的烷基氨基基团为具有与氮原子连接的1至6个碳原子的1或2个烷基基团的基团。甚至更优选具有1至3个碳原子低级烷基氨基基团。适合的烷基氨基基团可以为单或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等。
在下列实施例中进一步定义了本发明，除非另有说明，其中所有份数和百分比均为重量和面积百分比(A％)且度数为摄氏度。应理解，这些实施例在指示本发明的优选实施方案的同时仅以举例说明的方式给出。从以上讨论和这些实施例看，本领域的技术人员可确定本发明的基本特征，并且在不背离其精神和范围的前提下，可对本发明做各种改变和修改以使其适于各种用途和条件。
实施例1
[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](羟基)甲磺酸钠
注：除非另外指出，所示体积相对于1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇。
第1步-二醇裂解
具有N2的包层反应器。在整个过程中在反应器上保持N2氛围。将夹套设为20±5℃。将1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇(1.8kg)装入反应器。将CH2Cl2(18L，相对于1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇为10±0.5体积)装入反应器。开始搅拌(450RPM)。将饱和含水NaHCO3(0.72L，相对于1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇为0.4±0.05体积)装入反应器。将NaIO4(2.06kg)逐份装入反应器，以致温度不超过35±5℃。在20±5℃下搅拌>60分钟。将无水MgSO4(0.9Kg，相对于1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇为50重量％)装入反应器，以致温度不超过30℃。在20±5℃下搅拌>15分钟。通过过滤去除固体。将‘醛溶液’转移到清洁干燥容器中。
第2步-亚硫酸氢盐加合物形成
将夹套设为20±5℃。将‘醛溶液’装入反应器。装配反应器进行蒸馏。将夹套设为45±5℃。收集16.6kg(12.6L，相对于1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇为7±0.5体积)馏出物。将EtOH(7.1kg,，9.0L，相对于1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇为5±0.5体积)装入反应器。收集11.9kg(9.0L，相对于1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇为5±0.5体积)馏出物。破坏反应器的真空，用N2回填。将EtOH(14.6L，为达到所需体积以获得10:1EtOH/水比例，20L)装入反应器；保持一定速率以致温度不低于40±5℃。将内部温度设为50±2℃。将Na2S2O5(0.96kg±0.5％)装入适当容器。将DI H2O(2L)装入装有Na2S2O5的容器中。Na2S2O5溶液必须新鲜制备。经30-45分钟经由加料漏斗将Na2S2O5溶液装入反应器中。在50±5℃下搅拌2h。经至少30分钟将反应混合物冷却至20±5℃。在20±5℃下老化反应混合物>2h。通过过滤收集固体[具有12微米聚四氟乙烯滤布的Aurora过滤器]。用EtOH(4.5L，相对于1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇为2.5体积)冲洗反应器和滤饼。在干燥N2下于漏斗上干燥固体至恒重。对于1800g(1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇)试验：获得2216g呈白色结晶固体的[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](羟基)甲磺酸钠。总产率69％。
实施例2
(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基(羟基)甲磺酸钠
材料：
程序：
具有N2的包层反应器。在整个过程中在反应器上保持N2氛围。将夹套设为20±5℃。将醛(247g，66.7重量％，假定为100重量％)装入适当容器。将EtOH(1.0L)装入装有醛1的容器，标记为‘醛溶液’。将‘醛溶液’装入反应器。用EtOH(1.0L)冲洗醛容器并将洗液装入反应器。将剩余EtOH(1.5L)装入反应器。开始搅拌(250RPM)。将内部温度设为50±5℃。将Na2S2O5(128.5g)装入适当容器。将DI H2O(0.30L)装入装有Na2S2O5的容器中。经由加料漏斗将Na2S2O5溶液装入反应器中。在50±5℃下搅拌2h。经>90分钟将反应混合物冷却至20±5℃。在20±5℃下老化反应混合物>2h。通过过滤收集固体。用EtOH(2×0.6L)冲洗反应器和滤饼。在干燥N2下于漏斗上干燥固体至恒重。获得呈白色结晶固体的(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基(羟基)甲磺酸盐(335.6g)。产率84％。
实施例3
3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲苯基)硫烷基]-1,2,4-噻二唑
肟形成
将[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](羟基)甲磺酸钠(16.2kg)装入清洁、干燥的250LJR中。将MeTHF(94.7kg)装入250LJR中。在25±5℃、N2下搅拌。将水(25.6kg)装入100LJR。将碳酸钾(11.3kg)装入100LJR。搅拌100LJR中的混合物直至均匀。将羟胺盐酸盐(5.46kg)装入100LJR。在20±5℃下搅拌直至混合物均匀。将碳酸钾水溶液从100LJR装入250LJR，保持物料温度≤30℃。在20±5℃下搅拌250LJR中的物料≥1小时。搅拌物料≥1小时。停止搅拌并允许>5分钟相分离。切相并去除水层。在<10℃下，将产物溶液保留在250LJR中的MeTHF中过夜。在30±5℃物料温度下，在真空下去除THF直至剩余～1.5-2体积。将MeTHF(41kg)装入250LJR。在30±5℃物料温度下，在真空下去除THF直至剩余～1.5-2体积。将MeTHF(41kg)装入250LJR。在30±5℃物料温度下，在真空下去除MeTHF直至剩余～1.5-2体积。通过5微米过滤器将250LJR的内容物过滤至预先称重的大玻璃瓶中。将MeTHF(4.3kg)装入250LJR中。搅拌250LJR中的MeTHF。通过5微米过滤器将250LJR的内容物过滤至预先称重的大玻璃瓶中。用水、丙酮和MeTHF的最后洗液清洗250LJR。。将大玻璃瓶的内容物转移到清洁干燥的250LJR中。将MeTHF(3.95kg)洗液装入大玻璃瓶中。将大玻璃瓶的内容物转移到250LJR中。在<10℃下，将产物溶液保留在250LJR中。肟的产率-94.2％。
氯甲磺酸酯[Cl-Ms]形成
将MeTHF(47kg)装入装有肟溶液的250LJR中。搅拌250LJR中的MeTHF。将DMAC(9.3L)装入250LJR中。将于二噁烷(323mL)中的4.0M HCl装入250LJR中。将NCS(9.0kg)分10等份装入反应容器中，保持内部温度15±5℃。在20±5℃下搅拌物料>30分钟。冷却250LJR的内容物至0±5℃。将MsCl(7.73kg)装入250LJR中。将DIPEA(9.15kg)装入加料漏斗中。经≥30分钟将DIPEA添加到250LJR中，保持内部温度≤10℃。在0±5℃下搅拌内容物>1小时。将反应容器内容物升温至20±5℃。将水(18.6kg)装入250LJR中。搅拌混合物≥5分钟。停止搅拌并允许>5分钟相分离。反应混合物变成两相。去除下部水层。将水(8.3kg)装入250LJR中。将饱和盐水(10.5kg)装入250LJR中。在20±5℃下搅拌250LJR≥5分钟。停止搅拌并允许>5分钟相分离。去除下部水层。将水(9.3kg)装入250LJR中。将饱和盐水(10.4kg)装入250LJR中。在20±5℃下搅拌250LJR≥5分钟。停止搅拌并允许>5分钟相分离。去除水层。在30±5℃物料温度下，在真空下去除MeTHF直至剩余～1.5-2体积。将MeTHF(31.9kg)装入250LJR中。在30±5℃物料温度下，在真空下去除MeTHF直至剩余～1.5-2体积。将MeTHF(31.8kg)装入250LJR中。在30±5℃物料温度下，在真空下去除MeTHF直至剩余～1.5-2体积。通过5微米过滤器将60LJR的内容物过滤到预先称重的大玻璃瓶中。将MeTHF(7.5kg)装入250LJR中。搅拌250LJR中的MeTHF。通过5微米过滤器过滤。
第5步：硫化物形成
将NaSCN(5.208kg)装入清洁、干燥的250LJR中。将MeTHF(83.35kg)装入250LJR中。将吡啶(9.4L)装入250LJR中。开始在250LJR中搅拌。将250LJR内部温度调节为20±5℃。将氯甲磺酸盐溶液转移到100LJR中，保持物料温度为20±5℃。颜色变为橙色。在20±5℃下搅拌250LJR的内容物>2小时。将250LJR的内容物冷却至0±5℃。将甲苯硫醇(7.95kg)装入清洁容器中。将MeTHF(12L)装入“甲苯硫醇溶液”。搅拌混合物直至均匀。将“甲苯硫醇溶液”装入250LJR中，保持物料温度≤10℃。在0±5℃下搅拌250LJR的内容物>2h。将反应容器内容物升温至20±5℃。将饱和含水NaHCO3(45L)装入250LJR。在20±5℃下搅拌混合物≥5分钟。停止搅拌并允许>5分钟相分离。去除下部水层。将水(30kg)装入250LJR中。将饱和盐水(30L))装入250LJR中。搅拌混合物≥5分钟。停止搅拌并允许>5分钟相分离。去除下部水层。将水(60kg)装入250LJR中。在20±5℃下搅拌混合物≥5分钟。停止搅拌并允许>5分钟相分离。去除下部水层。在30±5℃物料温度下，在真空下去除MeTHF直至剩余～1.5-2体积。将IPA(58.9kg)装入250LJR中。在30±5℃物料温度下，在真空下去除IPA直至剩余～1.5-2体积。将IPA(19.8kg)装入250LJR中以达到64L的总物料体积。加热物料至50±5℃。冷却物料至40±2℃。在IPA中装入呈浆料的种子(1％)(4体积重量的种子)。在40±2℃下搅拌物料>15分钟。经≥4h将反应容器内容物冷却至0±5℃。将反应容器内容物保持在0±5℃下≥2h。在20”Aurora过滤器上，使用聚四氟乙烯12-25微米滤布，将液体送入适当容器中，过滤250LJR的内容物。收集滤液并称重。将容器中的IPA冷却至0±5℃。将冷IPA装入250LJR。在0±5℃下搅拌洗液>5分钟。将洗剂送到滤饼上并进入适当容器中。收集滤液并称重。将IPA(30L)装入250LJR中。将250LJR中的IPA冷却至0±5℃。在0±5℃下搅拌洗液>5分钟。将洗剂送到滤饼上并进入适当容器中。在20±5℃下，在N2下，干燥滤饼≥24h。分离硫化物(15.4Kg)，总产率为72.1％。
实施例4
3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲苯基)磺酰基]-1,2,4-噻二唑
催化剂
催化剂制备
将钼酸铵四水合物(802g，0.013个当量)装入装备有测温探头的5L RBF中并搅拌。将水(3.2kg)装入5L RBF中。开始搅拌。将脲-H2O2(856g，0.19个当量)逐份装入5L RBF中，保持物料温度30±5℃。
反应
将清洁、干燥的250LJR的夹套设为25℃。将3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲苯基)硫烷基]-1,2,4-噻二唑(15.0kg，1.0个当量)呈固体装入250LJR。将环丁砜(92.3kg)装入250LJR。确保搅拌器会旋转自如，然后开始在250LJR中搅拌。开始N2吹洗。将物料温度调节至30±5℃。将催化剂水溶液(3.65kg)从5L RBF装入250LJR。将第一份脲-H2O2(1.43kg，总量的12.5％)呈固体装入250LJR。在30±5℃下搅拌物料>30分钟。将脲-H2O2(1.43kg，总量的12.5％)呈固体装入250LJR。在30±5℃下搅拌物料>30分钟。将脲-H2O2(2.86kg，总量的25％)呈固体装入250LJR。在30±5℃下搅拌物料>30分钟。将脲-H2O2(2.86kg，总量的25％)呈固体装入250LJR。在30±5℃下搅拌物料>30分钟。将脲-H2O2(2.86kg，总量的5％)呈固体装入250LJR。在30±5℃下搅拌物料>6h。
分离
将250L反应器的夹套设为25℃。将1.0M pH 4NaOAc缓冲溶液(15L)装入250LJR中。装入于1:1环丁砜缓冲液混合物中的种子(1mol％的砜)(4体积重量的种子)。在25±5℃下搅拌物料>30分钟。经>1h将1.0M pH 4NaOAc缓冲溶液(97.5L)装入250LJR中。将硫代硫酸钠溶液(9.72L)装入250LJR中，保持物料温度<30℃。在25±5℃下搅拌物料>15分钟。在装备有12-20μm PTFE布的20”Aurora过滤器上过滤250LJR的内容物。将水(75kg)洗液装入250LJR中。搅拌250LJR的内容物>1分钟。将250LJR的内容物转移到滤饼上并且在收集滤液之前搅拌>15分钟。用水(75kg)洗涤滤饼并且在收集滤液之前搅拌>15分钟。在环境温度下，在N2下干燥滤饼。将滤饼转移到双锥干燥机中。升温减压干燥滤饼。注：15kg级，分离15.4kg砜(91.9％)。
可选地，通过用下列试剂和溶剂处理硫化物试图氧化并且相应结果如下：
下列实施例描述了通过以上详述的当前方法形成的其它噻二唑。
实施例5
在40℃下搅拌(E)-4-(氯(((甲磺酰基)氧基)亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯(制备1)(510mg)、NaSCN(208mg)、MeCN(5mL)和吡啶(0.56mL)约6h。添加呈固体的甲苯硫醇(320mg)并搅拌反应物约13h。将混合物后处理至EtOAc中并且由来自第一次收获的EtOAc/己烷结晶390mg(66％)的4-(5-(对甲苯基硫)-1,2,4-噻二唑-3-基)苯甲酸甲酯。通过柱色谱法(DCM-5％EtOAc/DCM)再纯化100mg(17％)。总产量490mg(83％)。
实施例6
加热(E)-N-((甲磺酰基)氧基)苯甲亚胺酰氯(0.5g)、NaSCN(265mg)、MeCN(5mL)和吡啶(0.7mL)至40℃。约7h后，添加TolSH(399mg)并且在室温下搅拌反应物过夜。将混合物后处理至DCM中，在MgSO4上干燥并去除溶剂。经由柱色谱法(庚烷-->50％DCM/庚烷)纯化混合物。分离呈无色固体(486mg，80％)的3-苯基-5-(对甲苯基硫)-1,2,4-噻二唑。
实施例7
合并(E)-N-((甲磺酰基)氧基)-4-硝基苯甲亚胺酰氯(0.5g)、NaSCN(215mg)、MeCN(5mL)和吡啶(0.7mL)并加热至40℃。约5h后，用甲苯硫醇(330mg)猝灭反应。将混合物后处理至DCM中，在MgSO4上干燥并去除溶剂。从DCM/庚烷分离呈晶体物质的3-(4-硝基苯基)-5-(对甲苯基硫)-1,2,4-噻二唑(370mg，63％)。通过色谱法(庚烷-->DCM)纯化剩余溶液产生116mg。总共回收486mg(82％)。
实施例8
合并(E)-N-((甲磺酰基)氧基)-3-苯基丙亚胺酰氯(511mg)、NaSCN(240mg)、MeCN(5mL)和吡啶(660mg)并且在40℃下搅拌反应物。约2h后，将混合物冷却至0℃并装入呈固体的甲苯硫醇(340mg)。混合物变得非常稠，并添加MeCN(2.5mL)。通过色谱法(己烷-->50％DCM/己烷)纯化所生成的3-苯乙基-5-(对甲苯基硫)-1,2,4-噻二唑得到388mg(64％)。
实施例9
合并(E)-4-溴-N-((甲磺酰基)氧基)苯甲亚胺酰氯(0.51g)、NaSCN(200mg)、MeCN(5mL)和吡啶(0.52mL)并升温至40℃。6h后，将混合物冷却至0℃并添加呈固体的甲苯硫醇(量)TolSH。将混合物后处理至DCM中，用水(3×)、盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发以诱导结晶。过滤并用己烷/DCM洗涤所生成的晶体物质。蒸发剩余液体成黄色油并通过色谱法(己烷-->50％DCM/己烷)纯化以提供3-(4-溴苯基)-5-(对甲苯基硫)-1,2,4-噻二唑390mg(66％)。
制备1
4-[(Z)-氯{[(甲磺酰基)氧基]亚氨基}甲基]苯甲酸甲酯的制备
向4-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(6.3g，39mmol)于2-甲基四氢呋喃(60mL)中和二甲基乙酰胺(7mL)的溶液添加HCl于二噁烷中的溶液(4.0M,195uL，0.78mmol)并于冰浴中冷却混合物。逐份添加NCS(5.48g，41.0mmol)，保持内部温度低于10℃。在20℃下搅拌混合物30分钟，然后于冰浴中冷却。添加MsCl(4.7g，41mmol)，接着滴加DIPEA(5.55g，43mmol)，保持内部温度低于10℃。将混合物升温至20℃并搅拌1h。反应物在EtOAc和水之间分配并用水(3×)、盐水(1×)洗涤有机层，在MgSO4上干燥并且去除溶剂以产生无色固体(5.52g，产率54％)。
使用与对制备1描述的程序类似的程序制备下列物质：
(E)-N-((甲磺酰基)氧基)苯甲亚胺酰氯；
(E)-N-((甲磺酰基)氧基)-4-硝基苯甲亚胺酰氯；
(E)-N-((甲磺酰基)氧基)-3-苯基丙亚胺酰氯；和
(E)-4-溴-N-((甲磺酰基)氧基)苯甲亚胺酰氯。
如本文和所附权利要求中所使用，除非上下文另外明确指出，单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数个指示物。因此，例如，提到“一种化合物”是提到一种或多种化合物及其本领域技术人员已知的等效物，等等。术语“包含”意在为开放性，包括所指化合物，但是不排除其它要素。
当本文对物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)使用范围时，旨在包括特定实施方案中范围的所有组合和子组合。
本文件中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的公开内容以引用的方式整体并入本文。
本领域的技术人员将认识到，可对本发明的优选实施方案进行许多改变和修改并且可以在不背离本发明精神的前提下做此类改变和修改。因此，其意图是如同属于本发明精神和范围一样，所附权利要求包括所有此类等效变化。

Claims (21)

1.一种形成下式的方法
其中R为任选被C1-C6烷基、卤代基或卤代C1-C6烷基取代的选自以下的基团：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基或C1-C12烷基，或两个R基团一起形成C3-C6环烷基或C3-C6螺环烷基；并且
Rb为任选被C1-C6烷基、卤代基或卤代C1-C6烷基取代的选自以下的基团：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、C1-C12烷基、苯基C1-C12烷基、萘基C1-C12烷基、茚基C1-C12烷基、四氢萘基C1-C12烷基、茚满基C1-C12烷基或5-6元杂环基，所述杂环基具有1至4个氮原子，或者具有1至2个氧原子和1至3个氮原子，或者具有1至2个硫原子和1至3个氮原子；
所述方法包括
用NH2OH处理以形成
氯化接着用MsCl处理以形成
用硫氰酸盐处理以形成并且
用Rb-SH处理
2.根据权利要求1所述的方法，其中R为C1-C3烷基或两个R基团一起形成环己基；并且Rb为任选被C1-C6烷基、卤代基或卤代C1-C6烷基取代的选自以下的基团：苯基、萘基、茚基、四氢萘基或茚满基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中每个R为甲基，以及Rb为4-甲基苯基，其中所述方法用于形成：
4.一种通过用SO3 2-的盐处理醛制备经取代的1,3-二氧戊环-4-基(羟基)甲磺酸盐的方法，其中
所述醛具有如下结构：
所述经取代的1,3-二氧戊环-4-基(羟基)甲磺酸盐具有如下结构：
其中X为阳离子，R为C1-C12烷基、苯基、萘基、茚基、四氢萘基或茚满基，或两个R基团一起形成C3-C6环烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述经取代的1,3-二氧戊环-4-基(羟基)甲磺酸盐是[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](羟基)甲磺酸盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](羟基)甲磺酸盐为[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](羟基)甲磺酸钠。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述醛为1,2,5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露糖醇氧化裂解的结果。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法在介于-15℃和30℃之间的温度进行。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述氧化裂解由用NaIO4或Pb(OAc)4处理引起。
10.根据权利要求7所述的方法，其中NaIO4用于氧化裂解。
11.根据权利要求7所述的方法，包括按采用的每摩尔二醇的量，用至少1个当量的NaIO4处理。
12.根据权利要求7所述的方法，包括按采用的每摩尔二醇的量，用1.4-1.5个当量的NaIO4处理。
13.根据权利要求7所述的方法，包括在H2O的存在下，用0.3个当量的NaHCO3处理。
14.根据权利要求7所述的方法，其中保持所述氧化裂解的pH高于0.8。
15.根据权利要求5所述的方法，其中保持所述反应高于35℃。
16.根据权利要求5所述的方法，其中保持所述反应在50℃的温度。
17.根据权利要求5所述的方法，其中以采用的每摩尔醛的量，用0.5-2个当量的Na2S2O5处理所述醛。
18.根据权利要求5所述的方法，包括使用0.5个当量的Na2S2O5。
19.一种以下结构的化合物
20.一种以下结构的化合物
其中R为C1-C12烷基、苯基、萘基、茚基、四氢萘基或茚满基，或两个R基团一起形成C3-C6环烷基；并且
Rb为任选被C1-C6烷基、卤代基或卤代C1-C6烷基取代的选自以下的基团：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、C1-C12烷基、苯基C1-C12烷基、萘基C1-C12烷基、茚基C1-C12烷基、四氢萘基C1-C12烷基、茚满基C1-C12烷基和5-6元杂环基，所述杂环基具有1至4个氮原子，或者具有1至2个氧原子和1至3个氮原子，或者具有1至2个硫原子和1至3个氮原子。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R为C1-C6烷基或一起形成C3-C6环烷基；并且Rb为任选被C1-C6烷基、卤代基或卤代C1-C6烷基取代的苯基。
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