CN104725500A - 一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白、包含该蛋白的组合物及其用途 - Google Patents
一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白、包含该蛋白的组合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白，该蛋白为一类全新的蛋白，结构简单、获得方便，可以快速的进行突变改造。经实验证明，此类蛋白具有鸢尾素结构域相似特性，能将体内白色脂肪转换为棕色脂肪，造成能量消耗与免疫增强，从而为预防或治疗因为能量摄入/储存过多引起的疾病或状态提供了一种新的有效途径。主要表现为减少体内白色脂肪累积，调节平衡血糖与胰岛素水平，减轻机体压力，从而达到治疗肥胖症的功效；改善因老年性和器质性神经功能退化引起的记忆减退，提高记忆能力；降低体内能量储存水平，减缓端粒缩短速度，从而减缓肌体衰老。本发明所述蛋白对天然信号通路的调节，具有安全高效的有利条件。
Description
技术领域
本发明涉及一种多功能蛋白，具体涉及一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白、包含该蛋白的组合物及其应用。
背景技术
鸢尾素(irisin)是一种由Bostrom和同事在2012年分离获得的含有112个氨基酸残基的蛋白，其分子量约为12kDa。Bostrom声明鸢尾素是一种糖蛋白，且生理活性状态受不同程度糖基化的影响。鸢尾素是人体肌肉组织中一种未知蛋白酶切割Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5(FNDC5)的产物。FNDC5则是2002年发现的一种体内蛋白，鼠源FNDC5含有三部分：29个氨基酸残基组成的信号肽；94个氨基酸残基的Ⅲ型纤连蛋白域和一个C末端。跨膜的FNDC5比游离FNDC5略大，约为32kDa。鸢尾素即为FNDC5的C末端切割产物，该产物在哺乳动物体内高度保守。
鸢尾素的切割释放与表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF)等跨膜多肽的切割释放过程类似。FNDC5的表达受到过氧化物酶体增殖激活因子y(PPARy)和辅助激活因子α(PGC1α)的刺激而增加。肌肉细胞中合成五种与PGC1α相关的分泌型因子，即FNDC5、IL-15、VEGFβ、Lrg1和TIMP4。而PGC1α参与调控生物转录过程中的能量代谢以及线粒体内的氧化代谢与能量产生。研究发现，锻炼后的肌肉分泌PGC-1α，该蛋白调控的下游因子剪切和修饰FNDC5形成鸢尾素。
肥胖，已成为现代公共卫生问题。肥胖主要由于体内白色脂肪累积造成，哺乳动物体内的白色脂肪组织储存了绝大多数脂肪酸和三酰甘油，而且几乎没有线粒体结构。白色脂肪组织还参与了胰岛素耐受的进程发展。除了储积脂肪，白色脂肪组织还合成并分泌一些小分子物质，例如瘦素(leptin)、饥饿素(ghrelin)、新脂肪因子NUCB2/nesfatin-1、和鸢尾素(irisin)，是体内主要的内分泌器官之一。美国哈佛大学医学院细胞生物学教授布鲁斯·施皮格尔曼以不常运动的老鼠为实验对象，这些老鼠体重超重同时有糖尿病前期症状，施皮格尔曼发现，这些老鼠接受鸢尾素注射后，体内白色脂肪向棕色脂肪转化的基因如Elov13、Cox7a和Otop1等被激活。转化后的棕色脂肪组织通过快速消耗葡萄糖和脂防散发热量，并进一步消耗存储的白色脂肪。与白色脂肪组织相比，棕色脂肪组织中含有大量的脂粒和线粒体，特异性的在能量消耗过程中发挥作用。褐色脂肪组织内的线粒体内膜上含有一种称为解偶联蛋白-1(UCP-1)的蛋白，这些蛋白可以将质子从内膜空间泵送到线粒体基质中。当UCP-1被激活，线粒体内的代谢反应将不再产生ATP，而是直接产生热量。研究显示，20nM FNDC5即可以使得UCP1的mRNA表达水平提高7-1500倍。鸢尾素在男性体内平均水平为353.1±18.6ng/mL，女性体内平均水平为267.6±12ng/mL，而在肥胖症患者体内的鸢尾素平均水平为198.4±7.8ng/mL。因此鸢尾素也被认为是身体脂肪含量的指示标记。
鸢尾素的效力不止于此，它还能提高高脂饮食老鼠的葡萄糖耐受能力。注射鸢尾素后，老鼠的血糖和胰岛素水平得到改善，这能阻止糖尿病发作，且注射鸢尾素未出现任何副作用。
鸢尾素还可以强化心脏和免疫功能，例如产生抗炎效果。并通过营养因子改善神经元功能与结构，在老年性和器质性神经功能退化过程中发挥维持功能的功效。
另外，衰老过程与营养平衡密切相关，温和的能量(卡路里)摄入限制已被证明能够延长哺乳动物寿命。2014年最新研究显示鸢尾素在体内可以发挥与能量摄入限制相似的功效，即通过增加能量消耗，减少体内白色脂肪组织的能量积累，同时减缓端粒缩短速度，从而减缓肌体衰老。
总体而言，当前研究认为鸢尾素在治疗肥胖症、改善神经元功能与结构、增强记忆和减缓衰老方面都具有良好的应用前景。但目前，国内外尚未有重组鸢尾素或其功能结构类似物作为体内高效鸢尾素补充剂的应用。
发明内容
为了获得一种高效且具有获得方便、分子量小，易于通过注射、口服和皮下渗透吸收优势的鸢尾素补充剂，本发明人对鸢尾素及其前体Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5的关键保守功能域进行了深入研究，最终设计出了一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白，实现了体外鸢尾素的高效补充。
为实现上述目的，所采取的技术方案：一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。本发明人进行了深入研究以制备具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白，并且己经选择出一种显现出较高活性和稳定性的对象，所述蛋白氨基酸序列为MLRFIQEVNTTTRSCALWDLEEDTEYIVHVQAISIQGQSPASEPVLFKTPREAEKMASKNKDEVTMKE(SEQ ID NO.1)，在本发明中由SEQ ID NO.1所示序列组成的蛋白称为人鸢尾素A。本发明人将人鸢尾素A在UniProt数据库中进行对比搜索，未发现有功能相同的同类蛋白。本发明人利用分析程序，按照本领域技术的默认参数对人鸢尾素A与鸢尾素的同源性进行序列比对分析，结果得出人鸢尾素A与鸢尾素功能保守结构域序列类似。
一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白，所述蛋白为上述所述氨基酸序列经过修饰所得到的功能等同的蛋白衍生物。
一种用于预防或治疗由于鸢尾素缺乏而引起的疾病或状态的组合物，所述组合物包含上述所述的具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白。在本发明中，术语“鸢尾素缺乏而引起的疾病或状态”是指由于体内鸢尾素不足或天然缺乏引起的相关的信号通路的改变而导致的生理反应。优选地，可以将本发明的蛋白或组合物预防或治疗功效的活性描述为:减少脂肪。
优选地，所述组合物包含:
(1a)药用有效量的上述所述的具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白；和
(1b)药学上可接受载体。
本文所用术语“药用有效量”是指足以显示出并实现本发明的蛋白效能和活性的量。
本发明的药物组合物内含有的药学上可接受的载体，其通常用在制药配方中，但不限于此，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉等。根据本发明所述的药物组合物可以另外包含润滑剂、湿润剂、增甜剂、增香剂、乳化剂、悬浮剂和防腐剂等物质。根据本领域技术人员已知的常规技术，可以与如上所述的药学上可接受的载体和/或赋形剂一起配制，根据本发明所述的药物组合物，最终提供几种形式的单剂量型和多剂量型。
优选地，所述组合物包含:
(2a)保健有效量的的上述所述的具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白；和
(2b)保健品可用的载体。
优选地，所述组合物包含:
(3a)美容有效量的的上述所述的具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白；和
(3b)化妆品可用的载体。
本文所用术语“美容有效量”是指足以实现以上所述的改善皮肤状态的功效的量。
可以将本发明的化妆品组合物制成很多种形式，例如，包括溶液、混悬液、乳状液、膏、油膏、凝胶、霜、洗剂、粉、肥皂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉底、乳状液粉底、蜡状粉底和喷雾剂。具体而言，可以将本发明的化妆品组合物制成以下形式：营养液、营养霜、按摩霜、精华素、眼霜等。
本发明还提供了一种上述所述的蛋白在制备预防或治疗肥胖症的药物或保健品中的用途。
在制备预防或治疗肥胖症的药物或保健品中的用途，其作用机理：本发明的蛋白或组合物能够激活体内促使白色脂肪向棕色脂肪转化的基因如Elov13、Cox7a和Otop1等。转化后的棕色脂肪组织通过快速消耗葡萄糖和脂防散发热量，并进一步消耗存储的白色脂肪。从而有效降低体内甘油三酸酯(TG)含量，达到降低体重目的。
本发明还提供了一种多核苷酸，所述多核苷酸编码上述所述蛋白。本领域普通技术人员已知，可以根据不同氨基酸对应的密码子，确定编码如SEQ IDNO.1或2所示氨基酸的多核苷酸。由于密码子的简并性，所述的多核苷酸可以有不同的形式，优选根据不同生物密码子的使用频率，选择相应的密码子。本发明的蛋白的多核苷酸序列可以是DNA或RNA，其中DNA包括cDNA、基因组DNA以及合成的DNA，DNA可以是双链或是单链形式，单链DNA可以是编码链或是非编码链(反义链)。
本发明所述蛋白可以按本领域技术人员已知的异源重组表达方法获得。例如本发明所述蛋白可以在毕赤酵母中异源表达鸢尾素A或B序列对应的偏爱密码子基因，并按照亲和层析方式浓缩分离。一般，这些方法包括向天然蛋白C端添加HIS标签(His-tag)。一般，该方法得到的重组蛋白发生了糖基化修饰，并与人源糖基化修饰形式相似。通过调整异源表达条件，可能改变重组蛋白糖基化水平。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白，该蛋白为一类全新的蛋白，结构简单、获得方便，可以快速的进行突变改造。经实验证明，此类蛋白具有鸢尾素结构域相似特性，能将体内白色脂肪转换为棕色脂肪，造成能量消耗与免疫增强，从而为预防或治疗因为能量摄入/储存过多引起的疾病或状态提供了一种新的有效途径。主要表现为减少体内白色脂肪累积，调节平衡血糖与胰岛素水平，减轻机体压力，从而达到治疗肥胖症的功效。本发明所述蛋白对天然信号通路的调节，具有安全高效的有利条件。
附图说明
图1为本发明所述蛋白中的人鸢尾素A在大鼠胰岛细胞中的检测结果示意图。
图2为本发明所述蛋白中的人鸢尾素A在皮肤细胞中的检测结果示意图。
图3为本发明所述蛋白中的人鸢尾素A在大鼠体内生脂基因表达检测结果示意图。
图4为本发明所述蛋白中的人鸢尾素A在大鼠体内棕色脂肪转化基因表达检测结果示意图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：人鸢尾素A在大鼠胰岛细胞及皮肤细胞中的检测
实验方法：
将人鸢尾素A(SEQ ID NO.1)序列所对应的DNA序列按照毕赤酵母偏爱密码子优化后，构建入pGAPZαA质粒。电激转化入酵母感受态细胞，筛选获得遗传稳定菌株。将菌株按照5％(V/V)比例接种优化培养基后，高密度发酵72小时，离心分离发酵液上清，将该上清通过Ni柱纯化获得人鸢尾素A。将此初步纯化的蛋白再经FPLC纯化，收集具有完整序列检测峰的纯化蛋白。在适当稀释比例梯度下与生理盐水混匀，肌肉注射给雌性4周龄Wistar大鼠，每隔48小时注射一次，共注射3次。最后一次注射后48小时检测大鼠组织细胞中人鸢尾素A含量。
实验结果：
实验结果见图1和图2。由图1和图2可知，人鸢尾素A在大鼠胰岛细胞及皮肤细胞中的鸢尾素A分布。
实施例2：人鸢尾素A在大鼠体内生脂基因及棕色脂肪转化基因表达检测
实验方法：
将人鸢尾素A(SEQ ID NO.1)序列所对应的DNA序列按照毕赤酵母偏爱密码子优化后，构建入pGAPZαA质粒。电激转化入酵母感受态细胞，筛选获得遗传稳定菌株。将菌株按照5％(V/V)比例接种优化培养基后，高密度发酵72小时，离心分离发酵液上清，将该上清通过Ni柱纯化获得人鸢尾素A。将此初步纯化的蛋白再经FPLC纯化，收集具有完整序列检测峰的纯化蛋白。在适当稀释比例梯度下与生理盐水混匀，肌肉注射给雌性4周龄Wistar大鼠，每隔48小时注射一次，共注射3次。最后一次注射后48小时检测大鼠组织细胞中促进白色及黄色脂肪转为棕色脂肪的基因mRNA表达水平。
实验结果：
实验结果见图3和图4。人鸢尾素A在体内存在的条件下，生脂基因Fabp4、AdipQ在转化后的棕色脂肪组织中未出现明显变化，Cfd在转化后的棕色脂肪组织中出现下调，Pparg在转化后的棕色脂肪组织中则出现明显上调(图3)。而棕色脂肪转化关键基因Ucp-1出现了明显上调(图4)。结果表明人鸢尾素A能够使白色脂肪细胞减少，以及白色脂肪向棕色脂肪发生转化。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白，其特征在于，所述蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白，其特征在于，所述蛋白为权利要求1中所述氨基酸序列经过修饰所得到的功能等同的蛋白衍生物。
3.一种用于预防或治疗由于鸢尾素缺乏而引起的疾病或状态的组合物，其特征在于，所述组合物包含如权利要求1或2所述的具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白。
4.根据权利要求3所述用于预防或治疗由于鸢尾素缺乏而引起的疾病或状态的组合物，其特征在于，所述组合物包含:
(1a)药用有效量的如权利要求1或2所述的具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白；和
(1b)药学上可接受载体。
5.根据权利要求3所述用于预防或治疗由于鸢尾素缺乏而引起的疾病或状态的组合物，其特征在于，所述组合物包含:
(2a)保健有效量的的如权利要求1或2所述的具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白；和
(2b)保健品可用的载体。
6.根据权利要求3所述用于预防或治疗由于鸢尾素缺乏而引起的疾病或状态的组合物，其特征在于，所述组合物包含:
(3a)美容有效量的的如权利要求1或2所述的具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白；和
(3b)化妆品可用的载体。
7.一种如权利要求1或2所述的蛋白在制备预防或治疗肥胖症的药物或保健品中的用途。
8.一种编码如权利要求1或2所述的蛋白的多核苷酸。
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