ITUB20155439A1 - Impiego farmacologico di una miochina capace di preservare la funzione e la massa delle cellule pancreatiche in condizioni dismetaboliche. - Google Patents
Impiego farmacologico di una miochina capace di preservare la funzione e la massa delle cellule pancreatiche in condizioni dismetaboliche. Download PDFInfo
- Publication number
- ITUB20155439A1 ITUB20155439A1 ITUB2015A005439A ITUB20155439A ITUB20155439A1 IT UB20155439 A1 ITUB20155439 A1 IT UB20155439A1 IT UB2015A005439 A ITUB2015A005439 A IT UB2015A005439A IT UB20155439 A ITUB20155439 A IT UB20155439A IT UB20155439 A1 ITUB20155439 A1 IT UB20155439A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- cells
- irisin
- pancreatic islet
- islet cells
- pancreatic
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 85
- 102100026535 Fibronectin type III domain-containing protein 5 Human genes 0.000 claims description 70
- 101800001026 Irisin Proteins 0.000 claims description 66
- LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N iridin Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C(OC)=C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=C3OC=2)=O)=C1 LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N 0.000 claims description 66
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 61
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 28
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 27
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 27
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 25
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 25
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 13
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 27
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 10
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 5
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100036576 Coiled-coil domain-containing protein 174 Human genes 0.000 description 5
- 101710196315 High affinity copper uptake protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 101710143503 Fibronectin type III domain-containing protein 5 Proteins 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 4
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 4
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000029537 positive regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010599 BrdU assay Methods 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101000913653 Homo sapiens Fibronectin type III domain-containing protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101800000135 N-terminal protein Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 101800001452 P1 proteinase Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000050541 human FNDC5 Human genes 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006680 metabolic alteration Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 210000001139 rectus abdominis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
“IMPIEGO FARMACOLOGICO DI UNA MIOCHINA CAPACE DI PRESERVARE LA FUNZIONE E LA MASSA DELLE CELLULE PANCREATICHE IN CONDIZIONI DISMETABOLICHE"
Riassunto delT invenzione
La presente invenzione ha per oggetto Timpiego di una proteina nota, Tirisina, per la preservazione della funzionalità e della sopravvivenza delle cellule delle isole pancreatiche.
Campo tecnico e stato dell’arte
Il diabete mellito è una malattia cronica caratterizzata dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia) e dovuta ad un’alterata quantità e/o funzionalità delTinsulina. L’insulina è un ormone, prodotto dal pancreas, che consente al glucosio l’ingresso nelle cellule e il suo conseguente utilizzo come fonte energetica. Se si verificano alterazioni nella quantità o nei meccanismi di azione delTinsulina, il glucosio si accumula nel circolo sanguigno.
Sono note diverse tipologie di diabete mellito; quelle maggiormente conosciute e diffuse sono: il diabete mellito di tipo 1, il diabete mellito di tipo 2 ed il diabete mellito gestazionale.
Il diabete mellito di tipo 2 (DM2) rappresenta circa l’80-90% di tutti i casi di diabete. Alla patogenesi del DM2 concorrono due alterazioni fondamentali: da un lato uno stato di insulino-resistenza (vale a dire una ridotta sensibilità dei tessuti periferici all’azione delTinsulina), dall’altro un’inadeguata secrezione di insulina da parte delle beta-cellule pancreatiche. Queste ultime, in condizioni normali, rappresentano il 50-80% delle cellule endocrine presenti nelle isole pancreatiche, o isole di Langherans, e garantiscono un continuo e rapido adattamento della secrezione di insulina al variare delle esigenze metaboliche dell’organismo. Un meccanismo fondamentale che causa il DM2 è rappresentato da una disfunzione delle beta-cellule e/o da una riduzione del loro numero responsabile della ridotta produzione e secrezione di insulina e di una alterazione della dinamica della secrezione. E importante sottolineare che la glicemia non raggiunge valori patologici e il DM2 non si sviluppa se, pur in presenza di insulino-resistenza, la funzionalità delle beta-cellule pancreatiche resta integra. Per esempio, Γ esposizione cronica delle beta-cellule ad elevati livelli di acidi grassi liberi, come accade, nei soggetti obesi, rappresenta una delle principali cause di disfunzione e morte delle betacellule, generando cosi una condizione di predisposizione al DM2.
L’attuale terapia del DM2 prevede una modificazione dello stile di vita (dieta e attività fisica) e comprende l’utilizzo di farmaci insulino- sensibilizzanti (biguanidi, glitazoni) e farmaci secretagoghi (sulfaniluree, incretine).
La metformina, che appartiene alla famiglia delle biguanidi, è uno dei farmaci più utilizzati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Il suo principale effetto è quello di ridurre la quantità di glucosio che il fegato rilascia nel sangue. Tuttavia, la metformina non ha evidenti effetti protettivi sulle beta cellule pancreatiche e presenta effetti collaterali quali nausea, vomito e diarrea.
I glitazoni, spesso usati in combinazione con metfonnina o sulfaniluree, possono causare aumento di peso e ritenzione idrica.
Le sulfaniluree stimolano la produzione di insulina da parte del pancreas in modo continuo, determinando un elevato rischio di episodi di ipoglicemia. Inoltre, le sulfaniluree possono causare aumento di peso, nausea e diarrea e non esercitano effetti protettivi sulla sopravvivenza delle beta-cellule pancreatiche, anzi potrebbero danneggiarle come evidenziato da alcuni studi sperimentali e dal fatto che la terapia con sulfaniluree perde efficacia con il trascorrere del tempo.
Le incretine sono un valido ausilio nella terapia del diabete. Includono gli analoghi del GLP-1 (exenatide, liraglutide e lixisenatide) che hanno lo svantaggio di dover essere somministrati per via sottocutanea e gli inibitori della DPP-IV (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin, Alogliptin) Le diverse terapie ad oggi disponibili, oltre a presentare numerosi effetti collaterali, rappresentano un’importante voce di costo per la spesa sanitaria.
Scopi delTinvenzione
Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un composto che possa essere impiegato per la preservazione della funzionalità e/o numero delle cellule delle isole di Langherans, cioè delle isole pancreatiche.
Altro scopo della presente invenzione è mettere a disposizione un composto che consenta di incrementare la sintesi e/o la secrezione di insulina da parte delle betacellule pancreatiche.
Ancora scopo della presente invenzione è mettere a disposizione un composto che possa essere utilizzato singolarmente o in associazione ad altre terapie nel trattamento e/o nella prevenzione di condizioni patologiche o dismetaboliche del pancreas.
Descrizione dell’ invenzione
Gli scopi sopra enunciati ed altri scopi ancora che meglio saranno chiariti in seguito, vengono raggiunti dalla presente invenzione, che ha per oggetto l’impiego di irisina per la preservazione della funzionalità e della sopravvivenza delle cellule delle isole pancreatiche.
E stata infatti sorprendentemente osservata un’interazione (“cross-talk”) ha il muscolo scheletrico ed il pancreas. In particolare, è stato osservato che ririsina, una miochina derivante dal clivaggio di un precursore di membrana chiamato fibronectin type III domain-containing protein 5 (FNDC5), e prodotta nel muscolo scheletrico principalmente in seguito ad esercizio fisico, è in grado di svolgere un effetto protettivo sulla sopravvivenza e proliferazione delle cellule delle isole pancreatiche, in particolar modo in condizioni patologiche o di stress metabolico. E stato inoltre inaspettatamente osservato che ririsina è in grado di indurre la produzione e la secrezione di insulina da parte delle beta-cellule pancreatiche.
Sono note diverse funzioni deH’irisina; per esempio, è noto che firisina è in grado di migliorare le alterazioni metaboliche che caratterizzano l’obesità grazie alla capacità di promuovere il “browning” del tessuto adiposo, ossia una conversione del tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno, con un dispendio energetico più elevato, mediante l’attivazione della proteina mitocondriale UCP1.
Inoltre, è noto che ririsina a livello cardiaco previene il danno da ischemia/riperfusione. Ulteriori studi noti nell’arte hanno evidenziato che l’irisina svolge benefici effetti sull’osso, sul muscolo e sulle cellule endoteliali. In particolare, è stato osservato che l’irisina favorisce il differenziamento degli osteoblasti in vitro, promuove l’attivazione del metabolismo muscolare in cellule C2C12 mediante l’induzione della biogenesi e del disaccoppiamento mitocondriale e stimola la proliferazione di cellule endoteliali HUVECs attraverso la via di segnalazione di ERK.
Inoltre, è noto che l’irisina induce, a dosi farmacologiche, la proliferazione di cellule nervose ippocampali murine H19-7.
La presente invenzione ha per oggetto ririsina per l’uso nella preservazione della funzionalità e della sopravvivenza delle cellule delle isole pancreatiche.
Con le espressioni “preservazione della funzionalità e della sopravvivenza delle cellule delle isole pancreatiche”, “preservazione delle cellule delle isole pancreatiche”, o “preservazione” si vuole qui indicare il mantenimento del corretto numero delle cellule delle isole pancreatiche e della loro normale funzionalità, nonché il mantenimento dei livelli ottimali di sintesi e secrezione di insulina da parte delle beta-cellule pancreatiche. Preferibilmente, le cellule delle isole pancreatiche, a cui la presente invenzione si riferisce, oggetto di tale preservazione, sono le beta-cellule.
I risultati sperimentali, che verranno qui di seguito descritti, hanno permesso di osservare la capacità dei irisina di indurre la sintesi e di stimolare la secrezione di insulina glucosio-indotta da parte delle beta-cellule pancreatiche. Inoltre, è stato osservato che Eirisina promuove la proliferazione delle beta-cellule e ne riduce la morte indotta dalla esposizione cronica ad acidi grassi saturi (danno “lipotossico”). Il danno lipotossico, cioè il danno alle cellule causato dall’ esposizione ad elevati livelli di acidi grassi (in particolare acidi grassi saturi), è responsabile di alterazioni della secrezione di insulina e della riduzione del numero delle beta-cellule pancreatiche. L’irisina, secondo la presente invenzione, è vantaggiosamente usata per la preservazione delle cellule pancreatiche, preferibilmente beta-cellule, delle isole pancreatiche.
Preferibilmente, la preservazione delle beta-cellule pancreatiche mediante l’impiego di irisina, secondo la presente invenzione, comprende la capacità di induzione della sintesi di insulina. Infatti, ririsina è vantaggiosamente usata per stimolare le beta-cellule pancreatiche ad incrementare la sintesi deH’insulina. Questo aspetto della presente invenzione è particolarmente vantaggioso, per esempio, in situazioni, anche patologiche, in cui la corretta produzione (cioè la corretta sintesi) di insulina è compromessa.
Per esempio, secondo un aspetto della presente invenzione, l’irisina è vantaggiosamente usata per indurre la sintesi di insulina nelle beta-cellule pancreatiche.
Secondo una fonna di realizzazione preferita della presente invenzione, la preservazione delle beta-cellule pancreatiche mediante l’impiego di irisina, comprende la stimolazione della secrezione di insulina.
Questo aspetto della presente invenzione risulta vantaggioso in particolare, per esempio, in situazioni, anche patologiche, in cui insulina non viene secreta dalle beta-cellule pancreatiche in quantità sufficiente.
Per esempio, secondo un aspetto della presente invenzione, ririsina può essere usata per indurre la secrezione di insulina nelle beta-cellule pancreatiche.
Secondo un’ulteriore fonna di realizzazione, la preservazione delle cellule delle isole pancreatiche mediante l’impiego di irisina, secondo la presente invenzione, comprende la promozione della proliferazione delle cellule delle isole pancreatiche.
Questo aspetto dell’invenzione è particolannente vantaggioso, in quanto l’irisina può essere usata per aumentare il numero delle cellule pancreatiche, cioè aumentare la massa cellulare, per esempio in situazioni in cui il pancreas abbia subito un danno strutturale che ha provocato la distruzione delle cellule delle isole di Langherans.
Per esempio, l’irisina può essere usata per promuovere la proliferazione delle cellule delle isole pancreatiche, preferibilmente delle beta-cellule.
Secondo una fonna di realizzazione preferita della presente invenzione, la preservazione delle cellule delle isole pancreatiche mediante l’utilizzo dell’irisina, comprende la riduzione della morte di dette cellule delle isole pancreatiche.
Con il termine “morte” si vuole indicare l’apoptosi, un processo ordinato e regolato di morte cellulare programmata; in condizioni nonnali l’apoptosi contribuisce al mantenimento del conetto numero di cellule di un sistema ma, in condizioni patologiche o dismetaboliche, essa può portare ad una riduzione anomala e dannosa della massa (o popolazione) cellulare.
Come già accennato, la preservazione delle cellule delle isole pancreatiche mediante Γ utilizzo deH’irisina, secondo la presente invenzione, comprende la riduzione della morte di dette cellule delle isole pancreatiche.
E stato infatti osservato che l’irisina è in grado di preservare la massa delle cellule delle isole pancreatiche, per esempio delle beta-cellule, prevenendo la diminuzione del loro numero, come avviene, per esempio, in condizioni patologiche e/o in presenza di stimoli in grado di danneggiare le cellule pancreatiche favorendone l’apoptosi.
Preferibilmente, la preservazione delle cellule delle isole pancreatiche mediante l’utilizzo dell’irisina comprende la riduzione dell’apoptosi di dette cellule delle isole pancreatiche.
Per esempio, secondo un aspetto della presente invenzione, ririsina può essere usata per prevenire Papoptosi delle cellule pancreatiche, preferibilmente della beta-cellule.
In una forma preferita della presente invenzione, la preservazione delle cellule delle isole pancreatiche comprende la riduzione della morte di dette cellule delle isole pancreatiche causata dall’ esposizione di dette cellule delle isole pancreatiche ad acidi grassi saturi.
Questo aspetto dell’invenzione risulta essere particolarmente vantaggioso, in quanto l’esposizione cronica delle beta-cellule ad elevati livelli di acidi grassi liberi, come accade, nei soggetti obesi con o senza DM2, rappresenta una delle principali cause di disfunzione e morte delle beta-cellule delle isole di Langherans.
Infatti, l’esposizione cronica delle beta-cellule ad elevati livelli di acidi grassi liberi provoca come effetto finale una riduzione della massa cellulare, cioè provoca una diminuzione del numero di cellule, per esempio inducendo l’apoptosi di tali cellule. E stato ora sorprendentemente osservato che l’irisina è vantaggiosamente impiegata per proteggere le cellule delle isole pancreatiche, in particolare le beta-cellule, dal danno provocato dall’esposizione ad elevati livelli di acidi grassi, in particolare di acidi grassi saturi, cioè dal danno “lipotossico”.
Per esempio, secondo un altro aspetto della presente invenzione, l’irisina è impiegata per ridurre l’apoptosi delle cellule delle isole pancreatiche, preferibilmente delle betacellule, causata dall’esposizione di dette cellule pancreatiche ad acidi grassi saturi.
In una fonna preferita della presente invenzione, la preservazione delle cellule delle isole pancreatiche comprende la riduzione della morte di dette cellule delle isole pancreatiche causata dall’esposizione di dette cellule delle isole pancreatiche ad uno o più stimoli citotossici.
Secondo la presente invenzione, l’utilizzo dell’irisina per la preservazione delle cellule delle isole pancreatiche prevede l’induzione della sintesi dell’insulina nelle beta-cellule pancreatiche e la stimolazione della secrezione di insulina da parte di tali cellule. Inoltre, sempre secondo la presente invenzione, Γ utili zzo dell’irisina per la preservazione delle cellule delle isole pancreatiche prevede la promozione della proliferazione delle cellule delle isole pancreatiche, e la riduzione della morte delle cellule stesse (per esempio la morte per apoptosi), preferibilmente quando la morte cellulare è provocata da un danno dovuto a lipotossicità.
Pure oggetto della presente invenzione, è una composizione che comprende irisina per l’uso nella preservazione della funzionalità e della sopravvivenza delle cellule delle isole pancreatiche.
Preferibilmente, composizioni comprendenti irisina per l’uso secondo la presente invenzione, comprendono inoltre eccipienti e/o additivi di uso farmaceutico, per esempio eccipienti e/o additivi noti nell’arte.
La somministrazione di irisina, può avvenire, per esempio, per via parenterale, preferibilmente sottocutanea.
L’irisina è utilizzata in dosaggi che vanno dai 20 ai 100 nM. L’irisina in vivo è somministrata in modelli murini, a dosaggi che vanno da la 20 μg al giorno circa, mediante iniezione peritoneale.
Gli esperimenti condotti hanno permesso di osservare la sorprendente efficacia dell’irisina nella preservazione della funzionalità e della sopravvivenza delle cellule delle isole pancreatiche, preferibilmente nella preservazione delle beta- cellule pancreatiche.
In particolare, è stato osservato che il mezzo condizionato proveniente da miociti esposti al palmitato (cioè un acido grasso saturo) per 4 ore è in grado di proteggere le beta-cellule pancreatiche dall’apoptosi indotta dall’acido grasso; al contrario l’esposizione al palmitato per 24 ore aumenta la morte beta-cellulare. Questa osservazione risulta coerente con l’osservazione che ririsina viene prodotta dai miociti di ratto e umani quando esposti al palmitato per 4 ore, ma non per 24 ore.
Inoltre, è stato osservato che topi alimentati con High Fat Diet (HFD) mostrano livelli sierici di irisina aumentati rispetto ai topi nutriti con una dieta standard.
E stato quindi sorprendentemente osservato che l’irisina è in grado di stimolare la sintesi e la secrezione di insulina nelle beta-cellule pancreatiche, promuovere la proliferazione di tali cellule e proteggerle dal danno “lipotossico”, cioè dai danni indotti dall’esposizione prolungata ad elevate concentrazioni di acidi grassi, in particolare acidi grassi saturi.
Pertanto, secondo la presente invenzione, l’irisina è vantaggiosamente usata nella preservazione (cioè nella protezione e mantenimento del corretto funzionamento e del corretto numero) delle cellule delle isole di Langherans, preferibilmente delle betacellule di tali isole.
La presente invenzione, che ha per oggetto l’uso deH’irisina nella preservazione delle cellule delle isole pancreatiche, trova, vantaggiosamente, applicazione nel trattamento e nella prevenzione di patologie che hanno ha le loro cause, o ha le loro conseguenze, un danno al pancreas, in particolare, il danneggiamento o la morte delle cellule delle isole pancreatiche. Per esempio, rilisina può essere usata come preservante delle cellule delle isole pancreatiche nell’ambito del trattamento e/o prevenzione di patologie o di condizioni dismetaboliche del pancreas, quali, ad esempio, il diabete mellito, in particolare del diabete mellito di hpo 2, e, più in generale, tutte le patologie in cui si verifica il danneggiamento del pancreas.
Le seguenti evidenze sperimentali sono riportate ad ulteriore supporto della presente invenzione.
I risultati sperimentali sono accompagnati dalle Figure allegate.
- La Figura 1 mostra i risultati di esperimenh condotti per valutare gli effetti del mezzo condizionato proveniente da miociti esposh al palmitato per diversi tempi, sull’apoptosi delle beta-cellule pancreatiche.
- La Figura 2 mostra i risultati di esperimenh condoti per valutare gli effeti del palmitato sull’espressione e secrezione di irisina in miociri di rato e umani. - La Figura 3 mosha i risultati di esperimenh condoti per valutare gli effeti di una dieta iperlipidica sui livelli plasmatici di irisina.
- La Figura 4 mosha i risultati di esperimenh condoti per valutare gli effeti dell’irisina sulla sintesi e secrezione di insulina glucosio- stimolata (GSIS) in cellule beta-pancreatiche.
- La Figura 5 mosha i risultati di esperimenh condoti per valutare gli effeti dell’irisina sulla proliferazione delle beta-cellule pancreatiche.
- La Figura 6 mosha i risultati di esperimenh condoti per valutare la capacità dell’irisina di prevenire l’apoptosi beta-cellulare indota da elevah livelli di acidi grassi.
Sezione sperimentale
Gli esperimenh sono stari condoti in mioblasri di rato L6 differenziati in miotubi mediante rutili zzo di un mezzo a bassa concentrazione di siero (2%) ed utilizzati al settimo giorno di differenziamento; in mioblasti umani isolati da biopsie del rectus abdominis mediante digestione con tripsina, differenziati in miotubi mediante 1 "utilizzo di un mezzo a bassa concentrazione di siero (2%) ed utilizzati al quinto giorno di differenziamento; in cellule di insulinoma di ratto INS-1E coltivate come descritto in letteratura (Natalicchio A, De Stefano F, Orlando MR, Melchione M, Leonardini A, Cignarelli A, et al. Exendin-4 prevents c-Jun N-terminal protein kinase activation by tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) and inhibits TNFalpha-induced apoptosis in insulin-secreting cells. Endocrinology. 2010 May;151(5):2019-29); in beta-cellule pancreatiche umane 1.1 B4 (McCluskey JT, Hamid M, Guo-Parke H, McClenaghan NH, Gomis R, Flati PR. Development and functional characterization of insulin-releasing human pancreatic beta celi lines produced by electrofusion. J Biol Chem. 2011 Jun;286(25):21982-92); in isole pancreatiche murine isolate mediante perfusione del dotto biliare e digestione in collagenasi (Li D-S, Yuan Y-H, Tu H-J, Liang Q-L, Dai L-J. A protocol for islet isolation from mouse pancreas. Nat Protoc. 2009 Jan;4(l 1): 1649— 52) e utilizzate entro 3 giorni dall’isolamento; in isole pancreatiche umane isolate come precedentemente descritto (Masini M, Bugliani M, Lupi R, del Guerra S, Boggi U, Filipponi F, et al. Autophagy in human type 2 diabetes pancreatic beta cells. Diabetologia [Internet], 2009 Jun [cited 2014 Nov 24] ;52(6): 1083-6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19367387).
Per condurre gli esperimenti è stata utilizzata irisina ricombinante umana prodotta in E. coli, compatibile con tutti i sistemi cellulari utilizzati, data l’identità di sequenza aminoacidica del 100% fra le diverse specie. (AdipoGen AG-40B-0103, attualmente disponibile in commercio, e prodotto e distribuito da AdipoGen, SA, Liestal, Switzerland).
L’acido paimitico è stato disciolto in NaOH 0,1 mol/1 a 70°C per 30 minuti; successivamente 5 mmol/l di acido paimitico sono stati complessati a BSA libera da acidi grassi al 10% (acido palmitico:BSA, rapporto molare 3,3: 1).
Effetti del mezzo condizionato proveniente da nuociti L6 esposti al palmitato per diversi tempi sull’apoptosi delle beta-cellule pancreatiche INS-1E.
Miociti L6 sono stati coltivali per 4 o per 24 ore con palmitato (0,5 mM); successivamente, le beta-cellule pancreatiche INS-1E sono state coltivate per 24 ore nel mezzo condizionato proveniente dai miociti esposti al palmitato (PM4h e PM24h) e con raggiunta di due condizioni di controllo, includenti la coltivazione delle INS-1E con un mezzo non condizionato dai miociti in presenza (CTR2) o assenza di palmitato 24 ore (CTR1). In tali condizioni è stata misurata l’apoptosi delle beta-cellule (mediante ELISA assay per la rilevazione di oligonucleosomi citoplasmatici, e mediante rilevazione del clivaggio della caspasi-3). Né il mezzo privo di L6 (CTR1), né la presenza dei miociti nel mezzo (CM) hanno modificato l’apoptosi beta- cellulare. L’aggiunta di palmitato al mezzo di coltura privo di L6 (CTR2) ha determinato un aumento della morte beta- cellulare e del clivaggio della caspasi-3 (1,3 volte a 1,5- volte, rispettivamente) (*p<0,05 vs. CTR1; Fig. la, b). L’apoptosi misurata con entrambi i metodi è risultata aumentata di circa 1,5 volte anche nelle INS-1E coltivate in mezzo condizionato proveniente da L6 trattate con palmitato per 24 ore rispetto al CTR2 (PM24h) (†p<0,05 vs. CM, CTR1, CTR2). Al contrario, quando il mezzo proveniva da miociti esposti all’acido grasso per sole 4 ore, la concentrazione di oligonucleosomi citoplasmatici e il clivaggio della caspasi-3 delle beta-cellule risultava ridotto (†p<0,05 vs. CM, CTR1, CTR2; Fig. la, b). I dati sono rappresentati come media ± errore standard e sono stati analizzati mediante Student’s t test o ANOVA. La significatività statistica è stata settata ad un valore di P < 0,05.
Effetti del palmitato sulla espressione e secrezione dì irisìna da miociti di ratto e umani
L’esposizione di miociti sia di ratto che umani al palmitato per 4 ore ha determinato un aumento dei livelli di irisina nel mezzo di coltura, misurati mediante saggio ELISA, rispettivamente di 2,8 volte e 1,4 volte (*p<0,05 vs. basale; Fig. 2a, c), cosi come del contenuto cellulare della proteina FNDC5 e del frammento corrispondente all’irisina, clivato e detectato nel mezzo di coltura, rispetto ai miotubi non esposti all’acido grasso (*p<0,05 vs. basale; Fig. 2b). Al contrario, quando i miotubi sono stati trattati con palmitato per 24 ore, i livelli della proteina FNDC5 e di irisina nel mezzo di coltura non risultavano rilevabili (*p<0,05 vs. basale; Fig. 2b). I dati sono rappresentati come media ± eixore standard e sono stati analizzati mediante Student’s t test o ANOVA. La significatività statistica è stata settata ad un valore di P < 0,05.
Effetti di una dieta iperlipìdica sui livelli plasmatici di irisina
Topi maschi CD-I (n=15) dalla quinta settimana di vita sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi saturi (fornita dalla ditta Mucedola) (HFD) e confrontati con topi alimentati con una dieta standard (n=15) (SD) per 63 giorni. La misurazione dei livelli plasmatici di irisina ha mostrato un aumento di questa proteina nei topi alimentati con dieta iperlipidica statisticamente significativo rispetto al giorno 0 (*p<0,05 vs. giorno 0; Fig. 3a); al contrario nessun aumento di irisina è stato rilevato nei topi alimentati con dieta standard. Inoltre i livelli di irisina erano significativamente maggiori nei topi nutriti con dieta iperlipidica rispetto ai topi nutriti con una dieta standard (†p<0,05 vs. SD; Fig. 3a). La dieta iperlipidica ha prodotto un aumento statisticamente significativo dei livelli di insulinemia al giorno 63 (di 1,5 volte, †p<0,05 vs. SD; Fig. 3b) con un incremento delFindice di insulino-resistenza (HOMA -IR) (di 1,5 volte, †p<0,05 vs. SD; Fig. 3b). Questi risultati suggeriscono che la prima risposta all’HFD è Fincremento dei livelli di irisina, che potrebbe contribuire al miglioramento dei livelli glicemici, mentre successivamente la riduzione dell’irisina si associa alla condizione di insulinoresistenza. I dati sono rappresentati come media ± errore standard e sono stati analizzati mediante Student’s t test o ANOVA. La significatività statistica è stata settata ad un valore di P < 0,05.
Effetti delflrisina in cellule beta-pancreatiche:
Sintesi e secrezione di insulina glucosio-stimolata (GSIS).
Per valutare gli effetti delFirisina sulla produzione di insulina nelle cellule betapancreatiche, cellule di insulinoma di ratto INS-1E e isole pancreatiche murine sono state trattate con irisina ricombinante (100 nM) per tempi diversi (da 30 a 120 minuti). La espressione del gene dell’insulina è stata valutata mediante RT- qPCR usando primers specifici per il gene dell’insulina di ratto:
Forward: 5’ - CTGCCCAGGCTTTTGTCAA - 3’ (SEQ. ID NO. 1) Reverse: 5’ - TCGCC AC AC ACC AGGT ACAGA - 3’ (SEQ. ID NO. 2)
e di topo:
Forward: 5’ - ACCCACCCAGGCTTTTGTC - 3’ (SEQ. ID NO. 3) Reverse: 5’ - TCCC CACA CACO AGGT AGAGA - 3’ (SEQ. ID NO. 4)
Per controllo è stato utilizzato il gene endogeno 18S, sia per il ratto:
Forward: 5’ -T GATT AAGTCCCT GCCCTTT GT -3’; (SEQ. ID NO. 5) Reverse: 5’ - GATCCGAGGGCCT C ACT AAAC - 3’ (SEQ. ID NO. 6)
che per il topo:
Forward: 5’ - GGCGTCCCCCAACTTCTTA - 3’; (SEQ. ID NO. 7) Reverse: 5’ - AGGGC AT C ACAGACCT GTT ATT G - 3’ (SEQ. ID NO. 8)
Il tratamento delle cellule INS-1E con irisina (100 nM) ha aumentato la biosintesi di insulina rispeto alla condizione basale (di 1,6 volte dopo 60 minuti; †p<0,05 vs. basale; Figura 4a). Simili risultati sono stati otenuti nelle isole pancreatiche murine, dove ririsina ha incrementato la biosintesi di insulina di 1,9 volte dopo 30 minuti e 2,3 volte dopo 60 minuti (†p<0,05 vs. basale; Figura 4d).
Per valutare gli effetti deiririsina sulla secrezione di insulina, cellule di insulinoma di rato INS-1E e isole pancreatiche murine sono state tratate con irisina ricombinante (100 nM) per tempi diversi (da 30 a 120 minuti) e successivamente coltivate per 1 ora con Krebs Ringer Buffer (KRB) contenente basse (3 mmol/1) o alte (25 mmol/1) concentrazioni di glucosio. La secrezione di insulina nel mezzo di coltura è stata valutata mediante saggio ELISA (Mercodia AB, Sylveniusgatan, Uppsala, Sweden). E stato osservato che il glucosio 25 mmol/1 aumentava la secrezione di insulina rispeto al glucosio 3 mmol/1 nelle cellule INS-1E (di 2,5 volte; *p<0,05; Figura 4b) e nelle isole pancreatiche murine (di 1,5 volte; */?<0,05; Figura 4e). Il tratamento delle cellule INS-1 E con irisina (100 nM) ha potenziato la secrezione di insulina indota dalEalto glucosio rispeto alla condizione basale (di 1,8 volte dopo 60 minuti e di 1,9 volte dopo 120 minuti †p<0,05 vs. basale; Figura 4b), cosi come il rapporto di secrezione insulinica alto/basso glucosio rispeto alla condizione senza irisina (di 2,3 volte dopo 60 minuti e 2,4 volte dopo 120 minuti †p<0,05 vs. basale; Figura 4c). Risultati simili sono stati otenuti nelle isole pancreatiche murine, in cui ririsina ha anche incrementato il rilascio di insulina (di 1,6 volte †p<0,05 vs. basale; Figura 4e) e il rapporto di secrezione insulinica alto/basso glucosio (di 7 volte †p<0,05 vs. basale; Figura 4f). I dati sono rappresentati come media ± errore standard e sono stati analizzati mediante Student’s t test o ANOVA. La significatività statistica è stata setata ad un valore di p<0,05.
Proliferazione beta-cellulare
Per studiare gli effetti dell’irisina sulla proliferazione delle beta-cellule pancreatiche, cellule di insulinoma di rato INS-1E e beta-cellule pancreatiche umane 1.1B4 sono state stimolate con irisina ricombinante a diverse concentrazioni (da 10 a 100 nM) per 24 ore. La proliferazione cellulare è stata valutata mediante un saggio di incorporazione della BrdU (Abcam). L’irisina (20 nM) ha determinato un aumento di circa 1,32 volte della proliferazione delle cellule INS-1E (*/?<0,05 vs. basale; Figura 5a). Inolti'e, la proliferazione delle beta-cellule 1.1B4 è aumentata dairiiisina alle concentrazioni di 20, 50 e 100 nM rispettivamente di 1,44, 1,43 e 1,36 volte (*p<0,05 vs. basale; Figura 5b). Tutti i dati sono rappresentati come media ± errore standard e sono stati analizzati mediante Student’s t test o ANOVA. La significatività statistica è stata settata ad un valore di p<0,05.
Apoptosi beta-cellulare
Per studiare la capacità delTirisina di prevenire Tapoptosi beta- cellulare indotta da elevati livelli di acidi grassi, le cellule INS-1E sono state stimolate con dosi crescenti di irisina ricombinante (da 20 a 100 nM) per 24 ore e successivamente coltivate in assenza o presenza di palmitato (0,5 mM) per 24 ore. L’apoptosi è stata valutata misurando i livelli di caspasi-3 clivata mediante immunoblotting. E stato cosi osservato che il palmitato aumenta i livelli di caspasi-3 clivata (di circa 30 volte; *p<0,05 vs. no palmitato; Figura 6a), ma la preincubazione delle beta-cellule con irisina riduce il clivaggio della caspasi-3 a partire da una concentrazione di 20 nM che diventa significativa a 100 nM (†p<0,05 vs. palmitato; Figura 6a). Questi risultati osservati in cellule INS-1E (*/?<0,05 vs. no palmitato; †/?<0,05 vs. palmitato; Figura 6b) sono stati confermati in beta-cellule umane 1.1B4 HPC (*/?<0,05 vs. no palmitato; †/x0,05 vs. palmitato; Figura 6c), in isole pancreatiche murine (*p< 0,05 vs. no palmitato; †p<0,05 vs. palmitato; Figura 6d) e in isole pancreatiche umane (*/?<0,05 vs. no palmitato; †p<0,05 vs. palmitato; Figura 6e), misurando Tapoptosi con un saggio ELISA per la rilevazione degli oligonucleosomi citoplasmatici (Roche Biochemicals Indianapolis Indiana, USA). I vari sistemi cellulari sono stati incubati con irisina 100 nM per 24 ore e successivamente trattati con palmitato 0,5 mM per 24 ore. I risultati ottenuti dimostrano che, in tutti i sistemi cellulari studiati, Tacido paimitico aumenta in maniera statisticamente significativa i livelli di apoptosi, ma la preincubazione delle beta-cellule con irisina 100 nM riduce i livelli di apoptosi indotti dall’ acido grasso.
Tutti i dati sono rappresentati come media ± errore standard e sono stati analizzati mediante Student’s t test o ANOVA. La significatività statistica è stata settata ad un valore di p<0,05.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Irisina per l’uso nella preservazione della funzionalità e della sopravvivenza delle cellule delle isole pancreatiche.
- 2. Irisina per l’uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che dette cellule delle isole pancreatiche sono beta-cellule.
- 3. Irisina per l’uso secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detta preservazione delle cellule delle isole pancreatiche è l’induzione della sintesi di insulina.
- 4. Irisina per l’uso secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detta preservazione delle cellule delle isole pancreatiche è la stimo! azione della secrezione di insulina.
- 5. Irisina per l’uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta preservazione delle cellule delle isole pancreatiche è la promozione della proliferazione di dette cellule delle isole pancreatiche.
- 6. Irisina per l’uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta preservazione delle cellule delle isole pancreatiche è la riduzione della morte di dette cellule delle isole pancreatiche.
- 7. Irisina per l’uso secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che detta preservazione delle cellule delle isole pancreatiche è la riduzione della morte di dette cellule delle isole pancreatiche causata dall’ e sposizione di dette cellule delle isole pancreatiche ad acidi grassi saturi.
- 8. Irisina per l’uso secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che detta preservazione delle cellule delle isole pancreatiche è la riduzione della morte di dette cellule delle isole pancreatiche causata dall’ e sposizione di dette cellule delle isole pancreatiche ad uno o più stimoli citotossici.
- 9. Composizione comprendente irisina per l’uso nella preservazione della funzionalità e della sopravvivenza delle cellule delle isole pancreatiche.
- 10. Composizione per l’uso secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che comprende eccipienti e/o additivi di uso farmaceutico.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB2015A005439A ITUB20155439A1 (it) | 2015-11-10 | 2015-11-10 | Impiego farmacologico di una miochina capace di preservare la funzione e la massa delle cellule pancreatiche in condizioni dismetaboliche. |
| US15/773,762 US10413596B2 (en) | 2015-11-10 | 2016-07-21 | Pharmacological use of a myokine able to preserve the function and mass of the pancreatic cells under dysmetabolic conditions |
| EP16760165.7A EP3373955B1 (en) | 2015-11-10 | 2016-07-21 | Pharmacological use of an irisin in pancreas diseases or dysmetabolic conditions, wherein a pancreas damage occurs |
| PCT/IB2016/054339 WO2017081556A1 (en) | 2015-11-10 | 2016-07-21 | Pharmacological use of a myokine able to preserve the function and mass of the pancreatic cells under dysmetabolic conditions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB2015A005439A ITUB20155439A1 (it) | 2015-11-10 | 2015-11-10 | Impiego farmacologico di una miochina capace di preservare la funzione e la massa delle cellule pancreatiche in condizioni dismetaboliche. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITUB20155439A1 true ITUB20155439A1 (it) | 2017-05-10 |
Family
ID=55446901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITUB2015A005439A ITUB20155439A1 (it) | 2015-11-10 | 2015-11-10 | Impiego farmacologico di una miochina capace di preservare la funzione e la massa delle cellule pancreatiche in condizioni dismetaboliche. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10413596B2 (it) |
| EP (1) | EP3373955B1 (it) |
| IT (1) | ITUB20155439A1 (it) |
| WO (1) | WO2017081556A1 (it) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108635571B (zh) * | 2018-07-19 | 2021-10-22 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 鸢尾素(irisin)在制备预防及治疗重症急性胰腺炎药物中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150025480A (ko) * | 2013-08-29 | 2015-03-10 | 경북대학교 산학협력단 | 제 2형 당뇨병의 발병 위험성을 예측하기 위한 정보제공 방법 |
| CN104623640A (zh) * | 2015-01-29 | 2015-05-20 | 南京医科大学 | 鸢尾素(irisin)在制备抗糖尿病药物中的应用 |
| CN104725500A (zh) * | 2015-03-11 | 2015-06-24 | 广州健坤生物科技有限公司 | 一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白、包含该蛋白的组合物及其用途 |
-
2015
- 2015-11-10 IT ITUB2015A005439A patent/ITUB20155439A1/it unknown
-
2016
- 2016-07-21 EP EP16760165.7A patent/EP3373955B1/en active Active
- 2016-07-21 US US15/773,762 patent/US10413596B2/en active Active
- 2016-07-21 WO PCT/IB2016/054339 patent/WO2017081556A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150025480A (ko) * | 2013-08-29 | 2015-03-10 | 경북대학교 산학협력단 | 제 2형 당뇨병의 발병 위험성을 예측하기 위한 정보제공 방법 |
| CN104623640A (zh) * | 2015-01-29 | 2015-05-20 | 南京医科大学 | 鸢尾素(irisin)在制备抗糖尿病药物中的应用 |
| CN104725500A (zh) * | 2015-03-11 | 2015-06-24 | 广州健坤生物科技有限公司 | 一种具有鸢尾素结构域类似功能的蛋白、包含该蛋白的组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Week 201523, Derwent World Patents Index; AN 2015-196649, XP002758308 * |
| DATABASE WPI Week 201571, Derwent World Patents Index; AN 2015-46995C, XP002758306 * |
| DATABASE WPI Week 201601, Derwent World Patents Index; AN 2015-50447X, XP002758307 * |
| JIAN-JUN LIU ET AL: "Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus", JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, vol. 27, no. 4, 1 July 2013 (2013-07-01), US, pages 365 - 369, XP055276731, ISSN: 1056-8727, DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2013.03.002 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10413596B2 (en) | 2019-09-17 |
| US20180326015A1 (en) | 2018-11-15 |
| EP3373955B1 (en) | 2022-01-12 |
| WO2017081556A1 (en) | 2017-05-18 |
| EP3373955A1 (en) | 2018-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gutkowska et al. | The role of oxytocin in cardiovascular regulation | |
| Wang et al. | Glucagon-like peptide-1 treatment delays the onset of diabetes in 8 week-old db/db mice | |
| Lee et al. | ER stress is implicated in mitochondrial dysfunction-induced apoptosis of pancreatic beta cells | |
| JP6087706B2 (ja) | 細胞死抑制組成物 | |
| Chen et al. | Liraglutide ameliorates glycometabolism and insulin resistance through the upregulation of GLUT4 in diabetic KKAy mice | |
| TW200826946A (en) | Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions | |
| Aravindhan et al. | Cardioprotection resulting from glucagon-like peptide-1 administration involves shifting metabolic substrate utilization to increase energy efficiency in the rat heart | |
| TW201322993A (zh) | 用於治療神經退化性疾病之醫藥組成物 | |
| Gardiner et al. | Possible involvement of GLP‐1 (9–36) in the regional haemodynamic effects of GLP‐1 (7–36) in conscious rats | |
| Dai et al. | Asiatic acid protests against myocardial ischemia/reperfusion injury via modulation of glycometabolism in rat cardiomyocyte | |
| Wang et al. | PDE5 inhibitor tadalafil and hydroxychloroquine cotreatment provides synergistic protection against type 2 diabetes and myocardial infarction in mice | |
| Modi et al. | 77-Ins2 Gene Bursting Activity Defines a Mature β-Cell State | |
| ITUB20155439A1 (it) | Impiego farmacologico di una miochina capace di preservare la funzione e la massa delle cellule pancreatiche in condizioni dismetaboliche. | |
| McFarlane | Antidiabetic medications and weight gain: implications for the practicing physician | |
| EP3355909A1 (en) | Methods for treating diseases mediated by erbb4-positive pro-inflammatory macrophages | |
| JP6896247B2 (ja) | Ｇｌｐ−１分泌促進剤 | |
| TW202200143A (zh) | 治療 | |
| Charles et al. | Adrenomedullin modulates the neurohumoral response to acute volume loading in normal conscious sheep | |
| Bao et al. | purinergic receptor regulates steroid synthesis and proliferation of ovarian luteal cells | |
| KR101602203B1 (ko) | N（2하이드록시에틸）3（6（4（트리플루오로메톡시）페닐아미노）피리미딘-4-일）벤자미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Min et al. | Hypothalamic AMP-Activated Protein Kinase as a Whole-Body Energy Sensor and Regulator | |
| IT202000005467A1 (it) | Perossiredossina 6 o un suo analogo sintetico per l’uso come ipoglicemizzante. | |
| US20210100823A1 (en) | Use of ginsenoside m1 for treating huntington's disease | |
| Kolic et al. | 78-β-Hydroxybutyrate Acutely Promotes Basal Insulin Secretion From Human Islets | |
| Lu et al. | Effect of intermittent hypoxia on rat INS-1 cells and the protective effect of melatonin |