TW202200143A - 治療 - Google Patents

Abstract

本發明係關於AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療可能與冠狀病毒感染相關或由冠狀病毒感染引起之肺炎及/或心肌炎。

Description

治療

本發明係關於肺炎（肺之破壞性炎症）及/或心肌炎（心臟之破壞性炎症）的治療。

肺炎係一種通用術語，係指肺組織之炎症。肺炎之常見原因包括空氣傳播刺激物或某些藥物治療之副作用。

肺炎之最常見症狀係呼吸急促，可能伴有乾咳。若未偵測到肺炎或不予治療，則患者可能會發展成慢性肺炎，此可能會導致肺部疤痕（纖維化）形成。

心肌炎係心肌（myocardium）之炎症。心肌炎會影響心肌及心律，降低心臟之泵血能力，且導致快速或異常之心律（心律不齊）。

肺炎及心肌炎可能與病毒感染有關。一種此類病毒感染係冠狀病毒，例如為Covid-19。在當前之冠狀病毒大流行中，由病毒感染引起之死亡原因是肺炎及/或心肌炎，且需要用於治療此等病況之新藥。

葡萄糖激酶係酵素，其促進葡萄糖磷酸化成葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖激酶存在於人類及大多數其他脊椎動物之肝臟及胰臟中之細胞中。在每一個此等器官中，其藉由充當葡萄糖感測器而在調節碳水化合物代謝中起重要作用，響應於葡萄糖含量之上升或下降而觸發新陳代謝或細胞功能之變化，例如在進餐後或在禁食時發生變化。此酶之基因之突變會導致異常形式之糖尿病或低血糖症。葡萄糖激酶（GK）係己糖激酶同功酶，其與至少三種其他己糖激酶同源相關。

AZD1656係人及大鼠葡萄糖激酶之有效的選擇性（相對於己糖激酶1及2及藥理學篩選組＞100倍）活體外激活劑；重組酶之EC₅₀ 分別為0.057及0.072 μM，可轉化為細胞系統（人及大鼠肝細胞中之EC50分別為1.39及0.47 μM）。在血糖正常之胰島素抵抗之大鼠及糖尿病小鼠中，當急性給藥時及每日一次給藥持續至多28天時，AZD1656以劑量依賴性方式降低血漿葡萄糖含量，且起效迅速。

已在健康志願者中進行AZD1656的至多180 mg之單次劑量研究及150 mg BID之多次劑量研究，持續8天；以及在糖尿病患者中以每日200 mg單獨或與其他血糖控制劑組合進行研究，持續至多6個月。在健康志願者及糖尿病患者二者中，除血糖降低外，均未觀察到顯著臨床效果。

已進行持續至多12個月之臨床前研究。此等結果揭示有效之降糖作用，且因此，健康動物中之慢性毒理學研究結果與較高劑量下嚴重的低血糖症及後遺症（例如Wallerian型神經變性及骨胳肌纖維變性）混淆。在肝臟中發現額外變化，亦認為是低血糖的繼發性變化（肝細胞糖原之損失）。

在日本2型糖尿病個體之AZD1656之2期研究中，經4個月時間段以高劑量（40至200 mg/天）、中等劑量（20至140 mg/天）及低劑量（10至80 mg/天） BID給藥，已發現以50 mg之劑量可降低HbA1c及禁食血漿（FPG）葡萄糖含量，在血漿中產生之化合物含量為〜2 × EC₅₀ 。然而，此作用是在第8週與第16週之間朝著給藥前含量之趨勢過渡，且在4個月時，HbA1c或FPG與基線相比均無統計學上之顯著變化。

已顯示AZD1656在以40 mg或80 mg之劑量投藥時不會在健康的非糖尿病患者中引起低血糖症（低血糖症在本研究中定義為2.7 mmol/l）（Norjavaara E.等人，J Clin Endocrinol Metab ，2012，97(9):3319-3325）。

AZD1656之系統名稱為3-{[5-(氮雜環丁-1-基羰基)吡

-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡

-2-基)苯甲醯胺。

AZD1656具有以下結構：

。

本發明係AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療肺炎及/或心肌炎，尤其由冠狀病毒感染引起之肺炎及/或心肌炎。

AZD1656係在調節性T細胞（Treg）中之葡萄糖激酶激活劑之分子。此等細胞係用於抑制免疫反應之T細胞之專門亞群。在不當發炎中，Treg可抑制T細胞增殖及細胞因子產生。此可為臨床上有益的。

因此預測AZD1656之投藥，尤其當經口、經皮或靜脈內給藥時，將有效治療肺炎及/或心肌炎，尤其與冠狀病毒感染，例如Covid-19相關之肺炎及/或心肌炎。

因此，本發明之第一態樣係AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療肺炎及/或心肌炎。

本發明之第二態樣係AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療肺炎及/或心肌炎之藥劑。

本發明之第三態樣提供一種治療肺炎及/或心肌炎之方法，其包含向患者投予AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽。

藉由如本文所用之術語「治療（treatment或treating）」，吾人係指治療性（治癒性）治療，包括改善。治療亦包括停止疾病發展或減緩疾病之進一步進展。舉例而言，治療可包括預防症狀惡化。「改善」為患者病況之改善或感知改善，或使其患者病況或副作用變得越來越可忍受之病況變化。

肺炎及/或心肌炎通常由病毒感染引起。因此，在一個實施例中，肺炎及/或心肌炎之特徵在於由病毒感染所致或與病毒感染相關，該病毒感染較佳為冠狀病毒感染，例如SARS(嚴重急性呼吸症候群)或SARS-CoV-2且較佳地COVID-19或長期Covid。

在一個實施例中，待治療之個體感染冠狀病毒或疑似感染冠狀病毒，例如Covid-19。在另一實施例中，感染冠狀病毒或疑似感染冠狀病毒之個體在關於臨床改善之WHO順序量表歸類為3期、4期或5期。臨床改善之WHO順序量表量度隨時間變化之疾病嚴重程度（Michael O'Kelly及Siying Li (2020)，《生物製藥研究統計（Statistics in Biopharmaceutical Research ）》，12:4, 451-460）。

「Covid-19」係指由病毒嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起之傳染病。

「長期Covid」或「Covid後症候群」係指在感染期間或感染之後出現的與COVID-19一致之病徵及症狀，持續超過12週，且無替代診斷解釋。病況通常伴隨有一系列症狀，該等症狀通常重疊，其可隨時間推移而變化且可影響體內之任何系統。許多患有COVID後症候群的人亦可能會經歷全身性疼痛、疲勞、持續高溫及精神問題。

「患者」及「個體」可互換使用，且係指待投予AZD1656之個體。較佳地，個體係人類。

本發明適用於糖尿病及非糖尿病患者兩者。在一些實施例中，個體患有糖尿病，較佳地為1型或2型糖尿病。

在一些實施例中，個體之血糖含量等於或高於4 mmol/L。

在一些實施例中，個體患有糖尿病及/或已經歷腎移植。

如本文所用，醫藥學上可接受之鹽係與醫藥學上可接受之酸或鹼的鹽。醫藥學上可接受之酸包括無機酸（例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸）及有機酸（例如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、柳酸、硬脂酸、苯磺酸或對甲苯磺酸）兩者。醫藥學上可接受之鹼包括鹼金屬（例如鈉或鉀）及鹼土金屬（例如鈣或鎂）氫氧化物及有機鹼，例如烷基胺、芳基胺或雜環胺。

熟習此項技術者應理解，本發明化合物可調配為包含AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一個實施例中，AZD1656係組合物中僅有的活性劑。僅有的活性劑意謂該組合物不含可用於治療肺炎及/或心肌炎及/或病毒感染之其他組分。

包含AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽的組合物可含有醫藥學上可接受之載劑。「醫藥學上可接受之載劑」意謂與組合物之其他成分相容且對接受者無害的任何稀釋劑或賦形劑，例如填充劑或黏合劑。醫藥學上可接受之載劑可根據標準醫藥實踐基於所要投藥途徑來選擇。

在本發明中，AZD1656可以多種劑型投藥。在一個實施例中，AZD1656可調配成適於經口、經直腸、非經腸、鼻內或經皮投藥或藉由吸入或藉由栓劑投藥之形式。

AZD1656可例如以錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或粒劑形式經口投藥。較佳地，AZD1656經調配以使得其適用於經口投藥，例如錠劑及膠囊。

AZD1656亦可非經腸投藥，無論皮下、靜脈內、肌內、胸骨內、經皮或藉由輸注技術。AZD1656亦可以栓劑形式投藥。

AZD1656亦可藉由吸入投藥。吸入藥物之優點係與藉由經口途徑服用之許多藥物相比，其直接遞送至血液供應豐富之區域。因此，由於肺泡具有巨大之表面積及豐富之血液供應且繞過了首次代謝，因此吸收極迅速。

本發明亦提供一種含有AZD1656之吸入裝置。該裝置通常為定劑量吸入器（MDI），其含有醫藥學上可接受之化學推進劑以將藥物自吸入器推出。

AZD1656亦可藉由鼻內投藥來給藥。鼻腔之高滲透性組織極容易接受藥物，且能快速有效地吸收藥物。與注射相比，鼻腔藥物遞送之痛苦及侵入性較小，從而患者之焦慮較少。藉由此方法，吸收極快速且通常繞過首次代謝，因此降低患者間之變化性。此外，本發明亦提供一種含有AZD1656之鼻內裝置。

AZD1656亦可藉由經皮投藥來給藥。對於局部遞送，可採用經皮及經黏膜貼片、乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液。因此，本發明亦提供含有AZD1656之經皮貼片。

AZD1656亦可藉由舌下投藥來給藥。因此，本發明亦提供包含AZD1656之舌下錠劑。

AZD1656亦可用藉由除患者之正常代謝以外之過程（例如抗細菌劑或蛋白酶抑制劑，其可能存在於患者中或存在於與患者共生或在患者體內之共生菌或寄生蟲生物體中，且能夠使化合物降解）來減少物質降解之藥劑來調配。

用於經口投藥之液體分散液可為糊漿、乳液及懸浮液。

懸浮液及乳液可含有以下作為載劑，例如天然膠狀物、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用於肌內注射之懸浮液或溶液可連同活性化合物一起含有醫藥學上可接受之載劑，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇（例如丙二醇）及視需要存在之合適量之利多卡因鹽酸鹽（lidocaine hydrochloride）。

用於注射或輸注之溶液可含有以下作為載劑，例如無菌水，或較佳地，其可呈無菌水性等張生理鹽水溶液形式。

在本發明之一實施例中，AZD1656以有效量投藥以治療肺炎及/或心肌炎之症狀。有效劑量將為熟習此項技術者顯而易知的且取決於從業醫師將能夠確定的多種因素，包括年齡、性別、體重。

在一個較佳實施例中，以0.5 mg至400 mg，更佳地1 mg至400 mg，更佳地2.5 mg至400 mg，更佳地5 mg至400 mg，更佳地50 mg至300 mg，最佳地150 mg至300 mg之劑量投予AZD1656。劑量之下限較佳地為0.5 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg或200 mg。劑量之上限較佳地為400 mg、390 mg、380 mg、370 mg、360 mg、350 mg、340 mg、330, mg、320 mg、310 mg、300 mg、290 mg、280 mg、270 mg、260 mg、250 mg、240 mg、230 mg、220 mg或210 mg。範圍之上述下限或上限中的任一者可彼此組合且在本文中公開。在一些實施例中，劑量為150 mg至300 mg。在一些實施例中，劑量為2 mg至100 mg或約2.5 mg。

上述劑量中之任一者可一日一次、一日兩次、一日三次或一日四次投藥。

在本發明之一實施例中，AZD1656一日投藥至少一次。較佳地，其以每日單次劑量投藥。較佳地，每日單次劑量為200 mg至400 mg或2 mg至100 mg。其較佳地為2.5 mg、200 mg、300 mg或400 mg。

應瞭解，兒科患者中可能需要較低劑量。

在本發明之一實施例中，AZD1656每日投藥兩次。較佳地，各劑量為1 mg至20 mg或150 mg至200 mg，每日總劑量為2 mg至40 mg或300 mg至400 mg。

或者，其可每日投藥三次。較佳地，各劑量為1 mg至20 mg或100 mg至130 mg。

或者，其可每日投藥四次。   較佳地，各劑量為1 mg至20 mg或75 mg至100 mg。

較佳地，劑量方案使得AZD1656之每日總劑量不超過400 mg，更佳地300 mg。

為治療肺炎及/或心肌炎，AZD1656用於慢性給藥方案，亦即慢性長期治療。

本發明亦係關於一種AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療肺炎及/或心肌炎之藥劑。本發明之此實施例可具有上文所描述之較佳特徵中之任一者。

在一個實施例中，肺炎及/或心肌炎與冠狀病毒感染相關，例如Covid-19或長期Covid。

本發明亦係關於一種治療肺炎及/或心肌炎之方法，其包含向患者投予AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之此實施例可具有上文所描述之較佳特徵中之任一者。投藥方法可根據上文所描述之途徑中之任一者。

為避免疑問，本發明亦涵蓋活體內反應以產生本發明化合物之前藥。

以下實例說明本發明。

實例 研究 第一次臨床試驗係在患有經證實冠狀病毒感染之糖尿病的患者中。此等患者相較於非糖尿病患者處於增加的死亡風險中。終點為肺成像、血液中之發炎性標記物、動脈氧濃度及心臟射血分數及存活率。當首次出現症候群時，化合物之後續試驗將在糖尿病及非糖尿病患者中進行。化合物應預防及治療冠狀病毒感染之肺病及心臟病。

目前第一次（II期）臨床試驗正在英國、羅馬尼亞及捷克共和國進行以評定因患有疑似或確診COVID-19住院之AZD1656之安全性及功效。在申請本申請案時，來自試驗之資料尚未揭曉。然而，初步觀測結果係可用的。截至2021年3月9日，116名患者參加試驗且已報告5例死亡。在2021年2月26日之獨立安全審查委員會（SRC）會議上，自安全之視角檢查迄今為止已完成試驗之60名患者的資料而不破壞盲法編碼。數據的品質被認為是很高的。當時已完成試驗方案之60名患者中有5例死亡。委員會沒有安全方面的顧慮。患者錄入特徵平均分佈在測試與對照組之間。

患有Covid-19之糖尿病患者之French Coronad研究報導稱，由於Covid-19，住院之糖尿病患者在28天內之死亡率為五分之一。因此，根據Coronad研究數據，在2月26日之前完成本試驗之60名患者中，預計有12例死亡。若死亡人數隨機分佈於試驗之測試與對照組之間，則吾人將根據來自Coronad研究之資料預計測試組中有6例死亡及對照組中有6例死亡。然而，截至2月26日，在組合之測試及對照組中整體有5例死亡（而非12例）。對照組接受非活性安慰劑，因此基於Coronad研究資料合理地提出安慰劑組中之死亡率將為6。測試組接受已知活化減少不當發炎之Treg淋巴細胞之AZD1656劑量。此假定在Covid-19疾病中之可信度得到資助該試驗之英國政府UKRI及英國監管機構MHRA的支持。因此，毫無疑問，在截至2月26日之研究中，在AZD1656組中預期發生死亡率從預期的12人減少到5人。據認為，此等發現支持AZD1656在患有Covid-19疾病之糖尿病之人類患者中的功效。

研究設計 此為評定患有已知或疑似COVID-19之住院糖尿病患者中AZD1656對COVID-19之心肺併發症之安全性及功效的II期隨機安慰劑對照雙盲臨床試驗。

所有患者均將接受常規護理，外加AZD1656或安慰劑。臨床改善之世界衛生組織（WHO）8點順序量表用作量測患者預後之標準方法。

主要終點：主要終點 係比較AZD1656治療與安慰劑，根據在第14天依據臨床改善之WHO 8點順序量表歸類為第1至3類別之個體的百分比量測的臨床改善。

次要終點： （a）比較AZD1656治療與安慰劑，根據在第7天、第14天及第21天依據WHO 8點順序量表歸類為各嚴重程度評級所分類之患者的百分比量測的相對於基線的臨床改善。 （b）與接受安慰劑之患者相比，接受AZD1656之患者中藉由增加基線藥物需求的需要或添加額外糖尿病藥物以維持適當血糖含量的需要來量測血糖控制程度。 （c）與接受安慰劑之患者相比，接受AZD1656之患者中導致中斷研究藥物之治療緊急不良事件（TEAE）的比例。 （d）與接受安慰劑之患者相比，接受AZD1656之患者中嚴重不良事件（SAE）的比例。 （e）與接受安慰劑之患者相比，接受AZD1656之患者從入院到出院的時間（以小時為單位）。 （f）與接受安慰劑之患者相比，接受AZD1656之患者從入院到接受插管/機械通氣的時間。 （g）與接受安慰劑之患者相比，接受AZD1656之患者的死亡率。

探索性終點： （a）與接受安慰劑之患者相比，接受AZD1656治療之患者在治療的前7天期間的血漿AZD1656含量。 （b）藉由流式細胞術進行之免疫表型分析組：在T、B及NK細胞（包括特異性Treg及記憶T細胞群）含量之比較組（AZD1656對比安慰劑）之間；單核細胞、嗜中性細胞及嗜酸性細胞計數，以包括嗜中性細胞（CD11b）及單核細胞亞組之活化標記物（CD14/CD16鑑別，包括6-Sulfo LacNAc（SLAN））。 （c）使用MSD U-Plex多重分析法進行之免疫化學組，評定以下生物標記物：G-CSF、GM-CSF、IL-1B、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12及MIP-1a。 （d）量測hsTroponin及NTproBNP以確定與接受安慰劑之患者相比，接受AZD1656之患者的心臟損傷程度。 （e）量測治療前之25-羥基維生素D含量以確定維生素D含量與臨床結果之間是否存在任何相關性。 （f）臨床結果與患者種族之相關性。

研究方案 已篩選約165名患者以實現150名患者隨機分配給AZD1656或安慰劑。   所有患者均接受常規護理，外加AZD1656或安慰劑。

納入標準 1.男性或女性。 2.年齡為18歲及更大。 3.患有1型或2型糖尿病。 4.登記時懷疑或確診新型冠狀病毒（嚴重急性呼吸系統症候群冠狀病毒2（SARS-CoV-2））感染住院，依據臨床改善之WHO順序量表分類為3期、4期或5期。 5.血糖含量等於或高於4 mmol/L。 6.能夠服用藥物之口服（錠劑）製劑。 7.在開始任何研究程序之前，患者能夠提供書面知情同意書。

劑量 經口投藥AZD1656，如以100 mg BID之劑量（每日總劑量為200 mg）給藥50 mg薄膜包衣錠劑。

該等錠劑由Patheon製造。

持續時間 已選擇21天的治療持續時間來探討AZD1656對安全性及功效之影響。在先前試驗中已評估至多6個月之治療持續時間，因此基於需要住院治療COVID-19之糖尿病患者之預期住院時間，此試驗的持續時間視為安全且適於此患者群體。

該研究具有3個階段： 1.篩選/隨機分組（第-2天至第1天） 2.雙盲治療（第1天至第21天） 3.安全隨訪（研究治療完成後7天）

該研究評估在評估臨床改善、血糖控制、從入院到出院之時間及從入院到接受插管/機械通氣之時間的一系列評定的功效。

Claims (19)

1. 一種AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療肺炎及/或心肌炎。
2. 如請求項1之AZD1656之用途，其中治療個體患有糖尿病，較佳地1型或2型糖尿病。
3. 如請求項1或2之AZD1656之用途，其中該治療個體係人類。
4. 如請求項1至3中任一項之AZD1656之用途，其中該AZD1656之劑量為1至400 mg，較佳地50 mg至400 mg，較佳地50 mg至300 mg，最佳地150 mg至300 mg。
5. 如前述請求項中任一項之AZD1656之用途，其中投藥係每日單次劑量。
6. 如請求項5之AZD1656之用途，其中該每日單次劑量為1至400 mg，較佳地300 mg至400 mg。
7. 如請求項1至4中任一項之AZD1656之用途，其中投藥係每日兩次劑量。
8. 如請求項7之AZD1656之用途，其中該劑量為1至5 mg或150 mg至200 mg。
9. 如請求項1至7中任一項之AZD1656之用途，其中該劑量為40至300 mg。
10. 如請求項1至7中任一項之AZD1656之用途，其中劑量之下限為80 mg且劑量之上限為210 mg。
11. 如前述請求項1至10中任一項之AZD1656之用途，其經口投藥。
12. 如請求項1至10中任一項之AZD1656之用途，其藉由非經腸、經皮、舌下、經直腸或吸入投藥而給藥。
13. 如前述請求項中任一項之AZD1656之用途，其中該肺炎及/或心肌炎與冠狀病毒感染相關或由冠狀病毒感染引起，該冠狀病毒例如為Covid-19。
14. 如前述請求項中任一項之AZD1556之用途，其中待治療之該個體感染冠狀病毒或疑似感染冠狀病毒，該冠狀病毒例如為Covid-19。
15. 如前述請求項中任一項之AZD1556之用途，其中該待治療之個體患有長期COVID。
16. 一種AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療肺炎及/或心肌炎之藥劑。
17. 如請求項16之AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其具有如請求項2至15中任一項所述之額外特徵。
18. 一種治療肺炎及/或心肌炎之方法，其包含：向患者投予AZD1656或其醫藥學上可接受之鹽。
19. 如請求項18之方法，其具有如請求項2至15中任一項所述之額外特徵。