CN104721622B - 一种用于防治肝纤维化的制剂 - Google Patents
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Abstract
一种用于防治肝纤维化的制剂，属于中药制剂技术领域。其特征在于由桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒按照重量比30‑50g:30‑50g:20‑40g:300‑500 μg混合均匀制成。上述一种用于防治肝纤维化的制剂，其原料成本低，药效价值高，功效成分含量高、使用和携带方便，口服吸收迅速、生物利用度高、经过动物试验验证，表明防治效果明显，且制备工艺简单，操作方便，生产条件容易控制，自动化程度和生产效率高。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域，具体为一种用于防治肝纤维化的制剂。
背景技术
肝纤维化是一种世界范围内高发病率、高死亡率的肝脏疾病，给人们的生活和健康带来了严重的影响。肝纤维化不是病名，而是一个病理概念。几乎任何能造成慢性肝损害的病因都可导致肝纤维化，它与慢性病毒性肝炎有关，是由很多慢性肝脏疾病引起，也就是说，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、脂肪性肝炎（酒精性或非酒精性）、自身免疫性疾病、免疫性肝病、血吸虫病、药物性肝病等都可以引起肝纤维化。所以说肝纤维化是一种慢性、进行性、弥漫性的肝脏病变，各种肝脏病变长期反复发作，比如肝炎引起肝细胞变性坏死，就会形成纤维组织。这些纤维组织在肝脏里不是一小块组织病变，而是弥漫性的。随着纤维的增多，可以妨害肝细胞的营养和代谢，妨害肝脏的血液循环，影响肝脏的功能。肝纤维化是病情朝着肝硬化恶化的必经阶段，肝纤维化的危害有很多，如形成门静脉高压，肝脾肿大等，甚至导致肝功能衰竭。肝纤维化是由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程。在实验研究中，由于四氯化碳诱导动物的肝脏氧化损伤反应和人类非常相似，因此四氯化碳常作为诱导肝损伤和肝纤维化的物质。四氯化碳在肝细胞内质网经羟化酶作用，产生自由基，发生脂质过氧化，使内质网改变，溶酶体破裂和线粒体损伤及钙离子通透变化，引起肝细胞坏死。肝纤维化是一种可逆的损伤-修复应答，其特征就是肝损伤之后的细胞外基质（ECM）增生。如果肝损伤是急性的，或者是自限性的，则ECM的增生就是暂时的，肝脏就会恢复到正常状态。如果这种损伤持续下去，就会造成慢性炎症，ECM就会增生，导致肝实质细胞被瘢痕组织取代。最终造成肝硬化，也就是肝纤维化的晚期阶段，肝硬化则是一种高死亡率的病症。不过从肝纤维化到肝硬化的整个过程通常比较慢，从20年到40年不等，整个过程受遗传与环境两个因素的影响。目前临床上应用的药物，虽在一定程度上起到了治疗作用，但其副作用影响很大，因此，对于从植物中寻找天然物质治疗肝纤维化日益受到医学界的关注。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种用于防治肝纤维化的制剂的技术方案，其原料成本低，药效价值高，功效成分含量高、使用和携带方便，口服吸收迅速、生物利用度高、经过动物试验验证，表明防治效果明显，且制备工艺简单，操作方便，生产条件容易控制，自动化程度和生产效率高。
所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于由桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒按照重量比30-50g: 30-50g : 20-40g: 300-500 μg混合均匀制成；
所述桑椹提取物采用以下方法制备：取新鲜桑葚，用压榨机榨汁后，离心处理或采用压滤方法分离果汁与果渣，按照果渣重量为1 kg则含水乙醇用量为2-5升的比例加入50%-60%的乙醇溶液，并加入盐酸调节pH 3.0-pH 4.0，超声提取2-3次，每次30-80 分钟；合并果渣提取液，采用闪蒸浓缩装置在50-65℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/2-1/5，得果渣浓缩液；将果汁采用闪蒸浓缩装置在50-65℃，真空度为0.092-0.095Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/3-1/8，得果汁浓缩液；合并果渣和果汁浓缩液，混合均匀，通过大孔吸附树脂 Diaion HP 2MGL柱，用蒸馏水淋洗，调节0.5-1.5 mL/min的流速至洗脱液呈无色透明后，改用pH 3.0-4.0的50-70%的乙醇溶液洗脱，收集紫红色的色素洗脱液，洗脱液流速控制在0.5-1.5 mL/min；将收集的紫红色洗脱液在旋转蒸发仪中真空浓缩干燥或冷冻干燥，得桑葚提取物干粉；称重计算得率，样品避光干燥保存，得到的桑葚提取物的收率为0.51-1.42%，提取物中即花色素的含量达到18.2-36.3%。
所述香榧叶提取物采用以下方法制备：将干燥的香榧叶置破碎提取器的容器中，按照香榧叶干物重量为1 kg则含水乙醇用量为4-8升的比例加入50％-70％乙醇进行室温破碎提取2-3次，将原料打碎成匀浆状，且能通过20-60目筛的粒度，每次破碎提取时间为1-3分钟；将提取液抽滤，弃去滤渣，合并的提取液在60-65℃，真空度为0.092-0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩，至原体积的1/4-1/8；将浓缩液采用体积比1:1-2的石油醚萃取2-4次，弃去石油醚，按照水：乙酸乙酯体积比1:1-2的比例将水层再采用乙酸乙酯萃取2-5次；合并萃取液，在旋转蒸发仪中进行减压浓缩干燥成干粉，用研钵研细后得到香榧叶提取物干粉；提取物的收率达到8.2％-12.4％。
所述黑米提取物采用以下方法制备：将干燥的黑米置破碎提取器的容器中，按照黑米：乙醇重量比1:4-8的比例将黑米加入50％-70％乙醇进行室温破碎提取2-3次，每次破碎提取时间为1-3分钟，将黑米打碎且能通过20-60目筛的粒度；将提取液抽滤，合并的滤液在60-62℃，真空度为0.093-0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩至原体积的1/4-1/8；然后将浓缩液进行低温真空干燥成干粉，得到的黑米提取物，得到的黑米提取物的收率为8.3-18.4%。
所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒的重量比为35-45g: 35-45g : 25-35g: 350-450 μg。
所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒的重量比为38-40g: 38-40g : 30-32g: 400-420 μg。
所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于所述桑椹提取物的制备方法中：按照果渣：乙醇溶液体积比1:3-4的比例将果渣用pH 3.2-pH 3.7的52%-55%的乙醇溶液超声提取3次，每次50-60 分钟；合并果渣提取液浓缩至原体积的1/3-1/4；将果汁采用闪蒸浓缩装置真空浓缩至原体积的1/5-1/6，得果汁浓缩液；合并果渣和果汁浓缩液，混合均匀，通过大孔吸附树脂 Diaion HP 2MGL柱，用蒸馏水淋洗，调节0.8-1.2 mL/min的流速至洗脱液呈无色透明后，改用pH 3.2-3.5的55-60%的乙醇溶液洗脱，收集紫红色的色素洗脱液，洗脱液流速控制在0.8-1.2mL/min。
所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于所述香榧叶提取物的制备方法中：按照香榧叶干物重量为1 kg则含水乙醇用量为5-6升的比例加入55％-60％乙醇进行室温破碎提取2次；提取液在60-65℃，真空度为0.092-0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩，至原体积的1/4-1/8；将浓缩液采用体积比1:1-2的石油醚萃取2-4次，弃去石油醚，按照水：乙酸乙酯体积比1:1-2的比例将水层再采用乙酸乙酯萃取2-5次。
所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于所述黑米提取物的制备方法中：按照黑米：乙醇重量比1:5-6的比例将黑米加入55％-60％乙醇进行室温破碎提取3次，提取液采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩至原体积的1/5-1/6。
桑椹为又名桑枣、桑果等，是桑科桑属多年生木本植物桑树的成熟果实，主要分布在温带地区及亚热带、热带山区。目前我国已经选育出一批高产优质的桑果品种。桑葚酸甜可口，营养价值丰富，受到消费者青睐。据报道称桑葚中除含有人体所需的大量氨基酸、多种维生素，还原糖外，还含有多种黄酮、酚酸等营养成分，特别是花青素是桑葚功效成分中的重要物质之一，花青素是一种花色素以糖苷键结合而成的衍生物，研究表明，其具有很好的抗疲劳、抗氧化、清除自由基，增强免疫等方面的作用。
香榧为红豆杉科榧属常绿乔木植物，是我国特有的珍贵经济干果类树种，香榧又名细榧、真香榧、枫桥香榧，榧属植物共有7种，其中香榧是经济价值最高的一种，主要分布在浙江诸暨。香榧全身都是宝，是集果用、油用、药用、材用、绿化、观赏为一体的多用途优良经济树种。香榧的叶子也有很高的营养价值，目前尚未得到充分利用，造成了大量的资源浪费。因此，对香榧果实、叶子、假种皮等部位的精深技术加工及系列产品的开发，将具有很大的应用前景。
现代医学证实，黑米具有滋阴补肾，健脾暖肝、补益脾胃，益气活血，养肝明目等疗效。经常食用黑米，有利于防治头昏目眩、贫血、白发、眼疾、腰膝酸软、肺燥咳嗽、大便秘结、肾虚水肿、食欲不振、脾胃虚弱等症。黑米外皮层中含有花青素类色素，这种色素具有很强的抗氧化抗衰老作用。此外，这种色素中还富含黄酮类活性物质，具有较强的抗衰老、预防动脉硬化的作用。黑米中含膳食纤维较多，淀粉消化速度比较慢，因此，吃黑米不会像吃白米那样造成血糖的剧烈波动。黑米中的钾、镁等矿物质还有利于控制血压、减少患心脑血管疾病的风险，所以，糖尿病人和心血管疾病患者可以把食用黑米作为膳食调养的一部分，用于控制血压、减少患心脑血管疾病的风险。
微量元素硒的作用有很多，如提高人体免疫力，抗氧化抗衰老，参与糖尿病的治疗，防癌抗癌，保护眼睛，保护修复细胞，提高红细胞的携氧能力，防治心血管类的疾病，解毒防毒抗污染，保护肝脏等作用。在食品和生产中，已广泛使用有机硒制品作为微量元素硒的补充剂。目前一些发达国家生产和应用硒等微量元素制剂已经达到相当的规模。有机硒制品，包括富硒螺旋藻、硒酵母等的营养保健价值是同行业产品中难以替代的。富硒酵母是利用酵母开发出来的一种有机态硒制剂，它是通过硒富集在生长酵母的细胞蛋白结构内生产的，富硒酵母已证明远比无机硒安全、稳定、易吸收、有效且少污染的特点并具有多方面的保健功能，如生物利用度高、毒性低、疗效确切等优点，具有保护细胞膜完整性，清除自由基，加快脂质过氧化物分解、抗氧化、增强机体免疫功能、心肌功能等药理作用。
所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，可以根据需要制成所需的剂型。片剂制剂的制备，需要加入适量糖粉、淀粉、 羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、乙醇等辅料做为赋形剂，通过辅料的处理、粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、再干燥等工序完成；对应颗粒剂剂型的制备，需要加入少量的淀粉和糊精等辅料做为赋形剂，再加入少量的润湿剂，通过辅料的处理、制粒、干燥、整粒等工序完成；具体的制备工艺属于常规工艺，在此不再赘述。
上述一种用于防治肝纤维化的制剂，具有以下有益效果：
1）桑葚、香榧叶和黑米来源特别丰富，价格低廉；特别是桑葚果渣，资源利用成本低，药效价值高；
2）本发明制备的天然有效物质的制剂，各组分的配比具有协同增效效果，功效成分含量高，使用和携带方便，口服吸收迅速，生物利用度高，经过动物试验验证表明防治效果明显；
3）本发明制备工艺简单，操作方便，生产条件容易控制，自动化程度和生产效率高，绿色安全，防治效果显著，生产成本低，可工业化生产，为防治肝纤维化和利用天然资源开辟了新途径。
本专利申请中涉及的百分含量除另有说明的外，其余的均为有效成分的纯物质的重量百分含量。
具体实施方式
以下结合具体实施例和相应的试验对本发明作进一步说明。
实施例1
该用于防治肝纤维化的制剂，由桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒按照重量比50g: 30g : 20g: 500 μg混合均匀制成；
所述的桑椹提取物的制备方法如下：取新鲜桑葚，用压榨机榨汁后，离心处理或采用压滤方法分离果汁与果渣；按照果渣重量为1 kg则含水乙醇用量为4升的比例加入55%的乙醇溶液，并加入盐酸调节pH 4.0，超声提取3次，每次60 分钟；合并果渣提取液，采用闪蒸浓缩装置在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/4，得果渣浓缩液；将果汁采用闪蒸浓缩装置在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/4，得果汁浓缩液；合并果渣和果汁浓缩液，混合均匀，通过大孔吸附树脂 Diaion HP 2MGL柱，用蒸馏水淋洗，调节1.0 mL/min的流速至洗脱液呈无色透明后，改用pH 3.5的65%的乙醇溶液洗脱，收集紫红色的色素洗脱液，洗脱液流速控制在1.5 mL/min。将收集的紫红色洗脱液在旋转蒸发仪中真空浓缩干燥或冷冻干燥，得桑葚提取物干粉，称重计算得率，样品避光干燥保存；得到的桑葚提取物的收率为1.25%，提取物中即花色素的含量达到26.3%。
香榧叶提取物的制备方法如下：将干燥的香榧叶置破碎提取器的容器中，加入70％乙醇进行室温破碎提取2次，将原料打碎成匀浆状，且能通过20目筛的粒度；若香榧叶干物重量为1 kg则含水乙醇用量为5升，每次破碎提取时间为2分钟；将提取液抽滤，弃去滤渣，合并的提取液在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩，至原体积的1/5；将浓缩液采用体积比1:1的石油醚萃取4次，弃去石油醚，水层再采用体积比1: 2的乙酸乙酯萃取4次。合并萃取液，在旋转蒸发仪中进行减压浓缩干燥成干粉，用研钵研细后得到香榧叶提取物干粉，提取物的收率达到11.3％。
黑米提取物的制备方法如下：将干燥的黑米置破碎提取器的容器中，加入重量比1:6的60％乙醇进行室温破碎提取2次，每次破碎提取时间为3分钟，将黑米打碎且能通过20目筛的粒度；将提取液抽滤，合并的滤液在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩至原体积的1/6；然后将浓缩液进行低温真空干燥成干粉，得到的黑米提取物的收率为12.5%。
实施例2
该用于防治肝纤维化的制剂，由桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒按照重量比40g: 40g : 20g: 400 μg混合均匀制成；
所述的桑椹提取物的制备方法如下：取新鲜桑葚，用压榨机榨汁后，离心处理或采用压滤方法分离果汁与果渣；按照果渣重量为1 kg则含水乙醇用量为5升的比例加入50%的乙醇溶液，并加入盐酸调节pH 3.5，超声提取2次，每次40 分钟；合并果渣提取液，采用闪蒸浓缩装置在65℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/5，得果渣浓缩液；将果汁采用闪蒸浓缩装置在65℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/4，得果汁浓缩液；合并果渣和果汁浓缩液，混合均匀，通过大孔吸附树脂 Diaion HP 2MGL柱，用蒸馏水淋洗，调节1.5 mL/min的流速至洗脱液呈无色透明后，改用pH4.0的60%的乙醇溶液洗脱，收集紫红色的色素洗脱液，洗脱液流速控制在1.5 mL/min。将收集的紫红色洗脱液在旋转蒸发仪中真空浓缩干燥或冷冻干燥，得桑葚提取物干粉，称重计算得率，样品避光干燥保存；得到的桑葚提取物的收率为1.15%，提取物中即花色素的含量达到24.9%。
香榧叶提取物的制备方法如下：将干燥的香榧叶置破碎提取器的容器中，加入60％乙醇进行室温破碎提取3次，将原料打碎成匀浆状，且能通过20目筛的粒度；若香榧叶干物重量为1 kg则含水乙醇用量为6升，每次破碎提取时间为3分钟；将提取液抽滤，弃去滤渣，合并的提取液在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩，至原体积的1/6；将浓缩液采用体积比1: 2的石油醚萃取3次，弃去石油醚，水层再采用体积比1:2的乙酸乙酯萃取5次；合并萃取液，在旋转蒸发仪中进行减压浓缩干燥成干粉，用研钵研细后得到香榧叶提取物干粉，提取物的收率达到12.1％。
黑米提取物的制备方法如下：将干燥的黑米置破碎提取器的容器中，加入重量比1:8的70％乙醇进行室温破碎提取次，每次破碎提取时间为2分钟，将黑米打碎且能通过20目筛的粒度；将提取液抽滤，合并的滤液在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩至原体积的1/8；然后将浓缩液进行低温真空干燥成干粉，得到的黑米提取物的收率为16.6%。
实施例3
该用于防治肝纤维化的制剂，由桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒按照重量比45g: 35g : 20g: 500 μg混合均匀制成；
所述的桑椹提取物的制备方法如下：取新鲜桑葚，用压榨机榨汁后，离心处理或采用压滤方法分离果汁与果渣；按照果渣重量为1 kg则含水乙醇用量为3升的比例加入50%的乙醇溶液，并加入盐酸调节pH 4.0，超声提取2次，每次40 分钟；合并果渣提取液，采用闪蒸浓缩装置在65℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/5，得果渣浓缩液；将果汁采用闪蒸浓缩装置在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/6，得果汁浓缩液；合并果渣和果汁浓缩液，混合均匀，通过大孔吸附树脂 Diaion HP 2MGL柱，用蒸馏水淋洗，调节0.5 mL/min的流速至洗脱液呈无色透明后，改用pH 3.5的60%的乙醇溶液洗脱，收集紫红色的色素洗脱液，洗脱液流速控制在1.0 mL/min；将收集的紫红色洗脱液在旋转蒸发仪中真空浓缩干燥或冷冻干燥，得桑葚提取物干粉，称重计算得率，样品避光干燥保存；得到的桑葚提取物的收率为1.13%，提取物中即花色素的含量达到21.4%。
香榧叶提取物的制备方法如下：将干燥的香榧叶置破碎提取器的容器中，加入65％乙醇进行室温破碎提取2次，将原料打碎成匀浆状，且能通过20目筛的粒度；若香榧叶干物重量为1 kg则含水乙醇用量为8升，每次破碎提取时间为2分钟；将提取液抽滤，弃去滤渣，合并的提取液在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩，至原体积的1/8；将浓缩液采用体积比1:1.5的石油醚萃取3次，弃去石油醚，水层再采用体积比1:1.5的乙酸乙酯萃取3次；合并萃取液，在旋转蒸发仪中进行减压浓缩干燥成干粉，用研钵研细后得到香榧叶提取物干粉，提取物的收率达到10.8％。
黑米提取物的制备方法如下：将干燥的黑米置破碎提取器的容器中，加入重量比1:8的55％乙醇进行室温破碎提取2次，每次破碎提取时间为1分钟，将黑米打碎且能通过20目筛的粒度；将提取液抽滤，合并的滤液在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩至原体积的1/8；然后将浓缩液进行低温真空干燥成干粉，得到的黑米提取物的收率为18.1%。
实施例4
该用于防治肝纤维化的制剂，由桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒按照重量比40g: 30g : 30g:400 μg混合均匀制成；
所述的桑椹提取物的制备方法如下：取新鲜桑葚，用压榨机榨汁后，离心处理或采用压滤方法分离果汁与果渣；按照果渣重量为1 kg则含水乙醇用量为3升的比例加入60%的乙醇溶液，并加入盐酸调节pH 3.0，超声提取3次，每次50 分钟；合并果渣提取液，采用闪蒸浓缩装置在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/4，得果渣浓缩液；将果汁采用闪蒸浓缩装置在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/4，得果汁浓缩液；合并果渣和果汁浓缩液，混合均匀，通过大孔吸附树脂 Diaion HP 2MGL柱，用蒸馏水淋洗，调节1.0 mL/min的流速至洗脱液呈无色透明后，改用pH4.0的55%的乙醇溶液洗脱，收集紫红色的色素洗脱液，洗脱液流速控制在1.5 mL/min。将收集的紫红色洗脱液在旋转蒸发仪中真空浓缩干燥或冷冻干燥，得桑葚提取物干粉，称重计算得率，样品避光干燥保存；得到的桑葚提取物的收率为1.22%，提取物中即花色素的含量达到27.5%。
香榧叶提取物的制备方法如下：将干燥的香榧叶置破碎提取器的容器中，加入65％乙醇进行室温破碎提取2次，将原料打碎成匀浆状，且能通过40目筛的粒度；若香榧叶干物重量为1 kg则含水乙醇用量为7升，每次破碎提取时间为1分钟；将提取液抽滤，弃去滤渣，合并的提取液在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩，至原体积的1/7；将浓缩液采用体积比1: 1的石油醚萃取3次，弃去石油醚，水层再采用体积比1:2的乙酸乙酯萃取3次；合并萃取液，在旋转蒸发仪中进行减压浓缩干燥成干粉，用研钵研细后得到香榧叶提取物干粉，提取物的收率达到9.4％。
黑米提取物的制备方法如下：将干燥的黑米置破碎提取器的容器中，加入重量比1:7的65％乙醇进行室温破碎提取次，每次破碎提取时间为3分钟，将黑米打碎且能通过20目筛的粒度；将提取液抽滤，合并的滤液在60℃，真空度为0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩至原体积的1/7；然后将浓缩液进行低温真空干燥成干粉，得到的黑米提取物的收率为15.8%。
以下通过相应的试验对本发明作进一步说明。
试验一：本发明实施例1-4对四氯化碳诱导的大鼠抗肝纤维化的试验研究。
谷丙转氨酶（ALT）试剂盒、谷草转氨酶（AST）试剂盒、羟脯氨酸（HYP）试剂盒(南京建成)，透明质酸酶（HA）试剂盒、III型前胶原（PCIII）试剂盒（上海）。
雄性大鼠，体重180-200g,清洁级（购自浙江省实验动物中心）。实验前一周饲以足够的水和标准鼠料供自由食用。实验动物随机分为6组，每组10只，即正常组、模型组、阳性组（秋水仙碱1mg/kg）、药物高剂量组800mg/kg、中剂量组400mg/kg、低剂量组200mg/kg。除正常组给予等体积的生理盐水外，其余5组大鼠均腹腔注射20%四氯化碳（溶于花生油），连续注射6周，每周2次，造成大鼠肝纤维化模型。造模后第6周末开始灌胃，，阳性组给予秋水仙碱0.2mg/kg，药物组分别给予800mg/kg, 400mg/kg，200mg/kg剂量灌胃，同时模型组和空白组给予等体积的生理盐水，连续2周。于末次给药及生理盐水后24h，用10%水合氯醛麻醉大鼠，之后处死大鼠腹腔取血，分离血清，置于-80℃冰箱中，供生化指标分析。取出肝脏，脾脏，进行称重。将肝脏置于冷的生理盐水中清洗，称重，取部分放-80℃冰箱中，供生化指标分析，一部分置于10%中性甲醛溶液固定，做病理切片分析。
统计学处理：数据用平均值±标准差的形式表示，结果使用方差分析，显著性检验均使用SPSS19.0中的t检验，以P<0.05为有显著性差异，P<0.01为有极显著差异。
大鼠肝重、脾脏重量的测定：见表1和表2。从表1可以看出，与对照组相比，模型组大鼠的肝脏重量，由于肝纤维化而明显变小；与模型组相比，给药组大鼠的肝脏重量有所升高，且有显著性差异。从表2看出，模型组大鼠的脾脏重显著高于其它各组，有显著性差异；与模型组相比，给药组大鼠的脾脏重量有所下降，说明四氯化碳诱导大鼠肝纤维化后脾脏重量减小。以上结果表明，实施例1-4可以显著改善四氯化碳诱导的大鼠肝重、脾脏的重量，高浓度药物组的影响效果最显著。
血清中ALT、AST活性测定：血清AST和ALT活性测定是国内外广泛应用的反映肝细胞损伤的指标，在肝功能受损及肝纤维化时，血清AST和ALT升高。血清中ALT、AST的含量用ALT试剂盒、AST试剂盒,采用Infinite M 200酶标仪(瑞士Tecan)，根据说明书进行测定，见表3和表4。从表中数据看出，与对照组相比，模型组大鼠血清中谷丙转氨酶和血清谷草转氨酶显著上升，有显著性差异。与模型组相比，给药组和阳性组大鼠的血清谷丙转氨酶和血清谷草转氨酶显著降低，特别是给药组的高和中剂量组降低最明显，表明实施例1-4对四氯化碳诱导的大鼠血清ALT和AST有明显的降酶作用，能缓解肝纤维化的症状，进而保护肝脏。
血清中HYP、 HA、PCIII的测定：羟脯氨酸（HYP）的量能反映结缔组织疾病的胶原代谢情况，肝纤维化时，肝内主要增加的成分为胶原纤维，羟脯氨酸为胶原纤维所特有，测定肝羟脯氨酸的含量，可以判断肝纤维化程度。血清中HYP、HA、PCIII的含量用HYP试剂盒，HA、PCIII试剂盒采用Infinite M 200酶标仪(瑞士Tecan)，根据说明书进行测定，见表5-7。由表5可知，与对照组相比，模型组大鼠血清中的HYP显著升高；与模型组相比，给药组大鼠血清中HYP显著降低，特别是中和低剂量组降低明显，且差异极显著。以上结果表明，实施例1-4可以有效的降低四氯化碳诱导的大鼠血清中HYP的含量，即使得肝纤维化程度得到减轻。
血清HA、PCIII水平检测可以观察肝纤维化病情演变情况以及临床治疗效果，提高肝纤维化诊断的准确性和可靠性。透明质酸(HA)是构成肝细胞外基质的主要成分之一，主要在肝脏代谢，随肝炎的发展，从急性肝炎发展至肝硬化，HA的水平逐步升高，晚期肝硬化时有广泛的结蒂组织增生，肝损害也严重，HA可明显增高， HA升高幅度与肝纤维化改变呈正相关。 PCIII（III型前胶原蛋白）随胶原合成的活跃而增加，与肝纤维化形成的活动程度有密切相关性。由表6-7可知，与正常组相比，模型组大鼠血清中的HA、PCIII显著升高，同时，与模型组相比，给药组大鼠血清中的HA、PCIII显著降低，且具有显著性差异，与以上实验结果相对应，特别是低剂量组可以有效的降低四氯化碳诱导的大鼠血清中HA、PCIII的活性。以上结果表明，实施例1-4可以有效的降低四氯化碳诱导的大鼠血清中HA、PCIII的含量，表明经过给药组治疗后，大鼠肝纤维化病情得到明显缓解。
Claims (6)
1.一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于由桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒按照重量比30-50g: 30-50g : 20-40g: 300-500 μg混合均匀制成；
所述桑葚 提取物采用以下方法制备：取新鲜桑葚，用压榨机榨汁后，离心处理或采用压滤方法分离果汁与果渣，按照果渣重量为1 kg则含水乙醇用量为2-5升的比例加入50%-60%的乙醇溶液，并加入盐酸调节pH 3.0-pH 4.0，超声提取2-3次，每次30-80 分钟；合并果渣提取液，采用闪蒸浓缩装置在50-65℃，真空度为0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/2-1/5，得果渣浓缩液；将果汁采用闪蒸浓缩装置在50-65℃，真空度为0.092-0.095 Mpa条件下真空浓缩至原体积的1/3-1/8，得果汁浓缩液；合并果渣和果汁浓缩液，混合均匀，通过大孔吸附树脂 Diaion HP 2MGL柱，用蒸馏水淋洗，调节0.5-1.5 mL/min的流速至洗脱液呈无色透明后，改用pH 3.0-4.0的50-70%的乙醇溶液洗脱，收集紫红色的色素洗脱液，洗脱液流速控制在0.5-1.5 mL/min；将收集的紫红色洗脱液在旋转蒸发仪中真空浓缩干燥或冷冻干燥，得桑葚提取物干粉；
所述香榧叶提取物采用以下方法制备：将干燥的香榧叶置破碎提取器的容器中，按照香榧叶干物重量为1 kg则含水乙醇用量为4-8升的比例加入50％-70％乙醇进行室温破碎提取2-3次，将原料打碎成匀浆状，且能通过20-60目筛的粒度，每次破碎提取时间为1-3分钟；将提取液抽滤，弃去滤渣，合并的提取液在60-65℃，真空度为0.092-0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩，至原体积的1/4-1/8；将浓缩液采用体积比1:1-2的石油醚萃取2-4次，弃去石油醚，按照水：乙酸乙酯体积比1:1-2的比例将水层再采用乙酸乙酯萃取2-5次；合并萃取液，在旋转蒸发仪中进行减压浓缩干燥成干粉，用研钵研细后得到香榧叶提取物干粉；
所述黑米提取物采用以下方法制备：将干燥的黑米置破碎提取器的容器中，按照黑米：乙醇重量比1:4-8的比例将黑米加入50％-70％乙醇进行室温破碎提取2-3次，每次破碎提取时间为1-3分钟，将黑米打碎且能通过20-60目筛的粒度；将提取液抽滤，合并的滤液在60-62℃，真空度为0.093-0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩至原体积的1/4-1/8；然后将浓缩液进行低温真空干燥成干粉，得到的黑米提取物。
2.如权利要求1所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒的重量比为35-45g: 35-45g : 25-35g: 350-450 μg。
3.如权利要求1所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于桑葚提取物、香榧叶提取物、黑米提取物、酵母硒的重量比为38-40g: 38-40g : 30-32g: 400-420 μg。
4.如权利要求1所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于所述桑葚提取物的制备方法中：按照果渣：乙醇溶液体积比1:3-4的比例将果渣用pH 3.2-pH 3.7的52%-55%的乙醇溶液超声提取3次，每次50-60 分钟；合并果渣提取液浓缩至原体积的1/3-1/4；将果汁采用闪蒸浓缩装置真空浓缩至原体积的1/5-1/6，得果汁浓缩液；合并果渣和果汁浓缩液，混合均匀，通过大孔吸附树脂 Diaion HP 2MGL柱，用蒸馏水淋洗，调节0.8-1.2 mL/min的流速至洗脱液呈无色透明后，改用pH 3.2-3.5的55-60%的乙醇溶液洗脱，收集紫红色的色素洗脱液，洗脱液流速控制在0.8-1.2mL/min。
5.如权利要求1所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于所述香榧叶提取物的制备方法中：按照香榧叶干物重量为1 kg则含水乙醇用量为5-6升的比例加入55％-60％乙醇进行室温破碎提取2次；提取液在60-65℃，真空度为0.092-0.095 Mpa条件下采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩，至原体积的1/4-1/8；将浓缩液采用体积比1:1-2的石油醚萃取2-4次，弃去石油醚，按照水：乙酸乙酯体积比1:1-2的比例将水层再采用乙酸乙酯萃取2-5次。
6.如权利要求1所述的一种用于防治肝纤维化的制剂，其特征在于所述黑米提取物的制备方法中：按照黑米：乙醇重量比1:5-6的比例将黑米加入55％-60％乙醇进行室温破碎提取3次，提取液采用真空薄膜浓缩装置进行闪蒸浓缩至原体积的1/5-1/6。
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