CN104721177A - 缓解或治疗痛风的医药组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种缓解或治疗痛风的医药组合物与其应用。该医药组合物至少包含二乙酸-对-香豆醇酯(p-coumaryl diacetate)作为一活性成份。

Description

缓解或治疗痛风的医药组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种医药组合物，特别涉及一种用于治疗或缓解痛风的医药组合物。
背景技术
痛风为常见的代谢疾病之一，其特征为尿酸结晶沉积在脚趾、脚踝、膝盖、腕关节、手指、手肘等关节，造成该处关节发炎现象。更详细地说，当血液中尿酸盐浓度超过上述肾脏可代谢的阈值，则过多的尿酸盐形成结晶(或称为痛风石(trophi))累积在关节部位，进而会引发急性关节炎及关节与关节周围的发炎现象。目前治疗痛风药物大致可区分为非类固醇类消炎止痛药(NASIDs)、皮质类固醇(corticosteroids)、秋水仙素(colchicine)及降尿酸药物等四大类，而痛风急性期发作时的治疗通常会采取秋水仙素、非类固醇类消炎止痛药或皮质类固醇，但这些药物具有颇多副作用。故对于副作用低且易于制备的治疗痛风药物，需求殷切。
发明内容
本发明提供一种医药组合物的用途，其用于制备缓解或治疗痛风药物，其中该医药组合物包含二乙酸-对-香豆醇酯(p-coumaryl diacetate)作为活性成份。
本发明提供一种缓解或治疗痛风的医药组合物，包含二乙酸-对-香豆醇酯及鱼针草内酯(ovatodiolide)，其中二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯的重量比例为10:90至85:15。
本发明含有二乙酸-对-香豆醇酯的组合物对于缓解或治疗痛风确实有其作用，而当其进一步配合鱼针草内酯使用时，其效果更加显着，实具有作为缓解或治疗痛风药物开发的价值。
为让本发明的上述特征和优点能更明显易懂，下文特举实施例，并配合所附图式作详细说明如下。
附图说明
图1示出了本发明实施例制备二乙酸-对-香豆醇酯的高效液相层析图谱。
图2示出了本发明实施例制备鱼针草内酯的高效液相层析图谱。
图3示出了本发明一实施例中施用不同试验样品所测得的介白素-1β分泌量条状图。
图4示出了本发明一实施例中施用不同试验样品所测得的介白素-6分泌量条状图。
图5示出了本发明另一实施例中施用不同试验样品所测得的介白素-1β分泌量条状图。
图6示出了本发明另一实施例中施用不同试验样品所测得的介白素-6分泌量条状图。
图7示出了本发明又一实施例中施用不同试验样品所测得的介白素-1β分泌量条状图。
图8示出了本发明又一实施例中施用不同试验样品所测得的介白素-6分泌量条状图。
具体实施方式
依照本发明一实施例，本发明提供一种医药组合物可用于缓解或治疗痛风，该医药组合物至少包含二乙酸-对-香豆醇酯(p-coumaryl diacetate，CDA)作为活性成份。
二乙酸-对-香豆醇酯(p-coumaryl diacetate，CDA)，其化学简式为“C13H14O4”，全名为“乙酸4-(3-乙酰氧基-丙烯基)-苯酯(4-(3-acetoxy-propenyl)-phenyl acetate)”，其结构式如下式(1)：
或其顺式结构。
二乙酸-对-香豆醇酯可由化学合成而制得，可参考发表文献“A MildSynthesis of Coumaryl,Coniferyl,Sinapyl Aldehydes and Alcohols”,Synthesis-stuttgart01/1994;1994(04):369-371.DOI:10.1055/s-1994-25477(作者：Nicolas Daubresse,Charlette Francesch,Farida Mhamdi与ChristianRolando)，此不再赘述。
当然，二乙酸-对-香豆醇酯亦可以从植物中萃取而得，例如可从南姜(Alpiniagalanga)萃取而得。
本发明的一实施例是以南姜进行萃取，其萃取方式是以有机溶剂萃取南姜的根部。本发明萃取使用的溶剂可为含碳数4-10(C4-10)的饱和烷类，可为直链或支链的饱和烷类，也可为单一种类饱和烷类或多种饱和烷类的混合。或者，本发明萃取使用的溶剂可为含碳数4-10(C4-10)的不饱和烯类或不饱和炔类，可为直链或支链不饱和烯类或不饱和炔类，也可为单一种类不饱和烯类或不饱和炔类，更可为混合的多种不饱和烯类或不饱和炔类。本发明萃取使用的溶剂可为C4-10的烷、烯及炔的混合物。本发明的一实施例中采用庚烷作为萃取溶剂，庚烷的浓度例如可为95%体积百分浓度(v/v)或100%体积百分浓度(v/v)。
萃取温度及时间可视使用的溶剂性质等条件决定，没有特别限制。于本发明的一实施例，其萃取温度可为室温，萃取时间可为72小时。
本发明的萃取方式可再包含一纯化步骤，以获得纯度较高的萃取物。纯化步骤可利用活性碳进行脱色纯化。
本发明的萃取物也可藉由重复萃取步骤及纯化步骤以获得纯度较高的萃取物。
根据本发明的一实施例，本发明提供一种医药组合物，其至少包含二乙酸-对-香豆醇酯及鱼针草内酯(ovatodiolide)作为活性成份。
鱼针草内酯(ovatodiolide)，化学简式为C20H24O4，全名为3,7,11,15(17)-西松烷四烯-16,2:19,6-内酯3484-37-5(3E,12E)-3,12-二甲基-8-甲撑基-6,18-二氧-三环[14.2.1.0.5,9]十九烷-3,12,16(19)-三烯-7,17-二酮)(3,7,11,15(17)-Cembratetraene-16,2:19,6-diolide3484-37-5(3E,12E)-3,12-Dimethyl-8-methylene-6,18-dioxa-tricyclo[14.2.1.0.5,9]nonadeca-3,12,16(19)-triene-7,17-dione)，其结构式如下式(2)所示。
鱼针草内酯可以从化学合成或自植物中萃取而得，例如可从鱼针草(Anisomelesindica)萃取而得。以鱼针草为例，其萃取方式可将鱼针草的根、茎、叶、花、或全植株，以有机溶剂萃取。本发明所使用的极性溶剂包括C1-C12醇类、C2-C5乙酸酯类、C5-C6烷类或其组合，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、第三丁醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、戊醇、异戊醇、2,3-戊二醇、2,4-戊二醇、环戊醇、己醇、环己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、十二烷醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸戊酯、正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷或此等组合，但不限于此。本发明的一实施例中采用乙醇作为萃取溶剂。乙醇的浓度可为50%～95%体积百分浓度(v/v)，或为75%～95%体积百分浓度(v/v)。
萃取温度及时间可视使用的溶剂性质等条件决定，没有特别限制。于本发明的一实施例，其萃取温度可为50～80℃，或为70～80℃，萃取时间可为2～4小时。
本发明的萃取物可再经过纯化步骤，以获得纯度较高的萃取物。纯化步骤可为管柱层析法、薄层层析法(TLC)、高效液相层析法(HPLC)、气相层析法、离子交换法等，较佳为以二氧化硅填充的管柱层析法。
本发明的萃取物也可藉由重复萃取步骤及纯化步骤以获得纯度较高的萃取物。
本发明的医药组合物可进一步再包含一医药上可容许载剂，其医药上可容许载剂系是指非毒性的固态、半固态或液体填料、稀释剂、封装材料、配方辅剂、或任何习知类型的添加剂、赋形剂、防腐剂、矫味剂等。医药上可接受的载剂在所用的剂量及浓度下，基本上对于使用者而言是没有毒性的，且可和配方中其他成分相容。具体例如，淀粉、玉米淀粉、乳糖、糊精、环糊精、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、树胶(gum)、洋菜胶、古阿树胶(guar)、果胶、阿拉伯胶、西黄耆胶(tragacanth)、鹿角胶(carrageenan)或类似的添加剂。
本发明的医药组合物可呈现为任意形式，可根据投予路径适当设计剂型，例如可为锭剂、胶囊剂、膜衣锭剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂、栓剂、贴剂等。投予路径可包括如口服、肛门投予、吸入性投药、局部投药、经皮投药等方式。本发明的医药组合物可制备成外用组合物的形式，如水溶液、水凝胶、水性、油性、水包油或油包水乳液或乳霜、膏状基质、膏状贴布等。本发明组合物的活性化合物可以其药学上可接受的盐类的形式投药，或和其他具有药物活性的能缓解治疗痛风症状的化学物质以适当的合用方式或以组合方式来施用。
本发明的医药组合物至少包括有效剂量的一种或多种活性物质，而各活性物质的剂量或各成分比例不限于本发明下列实施例所示，可自由搭配医药上接受的载剂。“有效剂量”泛指化合物的量对于受试对象所欲治疗或缓解的病症，足以产生一理想效果。精确的剂量会随着治疗的目的而异，且习知技艺人士可利用已知技术来确定上述剂量。例如，医师或执事人员根据患者体重、年龄、患部症状、生理状况、投药路径等条件，适当调配。
本发明的一实施例中，其医药组合物至少包含二乙酸-对-香豆醇酯及鱼针草内酯作为活性成份，其中该二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯的重量比例为10:90至85:15，或15:85至80:20，或20:80至65:35。又另一实施例中，其二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯的重量比例为50:50。
在此所引用的文献并入本文作为参考。本发明的具体实施详细说明如下，然而以下的实施例仅用于进一步发明本发明的技术内容，不应藉以限制本发明的发明范畴。
实施例1二乙酸-对-香豆醇酯(实验代号：AG04-RA1)的制备
将南姜植物根部4公斤磨碎，加入30升庚烷于常温搅拌72小时，接着过滤分离药渣与滤液，再于滤液中加入活性炭以帮助脱色纯化，接着以蒸馏移除滤液中的庚烷，可获得淡黄色液体57.56公克。以高效液相层析法(HPLC)分析，分析管柱为逆向层析C18管柱，移动相为49％体积百分浓度(v/v)乙氰，51％体积百分浓度(v/v)的0.05％体积百分浓度(v/v)三氟醋酸水溶液等梯度冲堤。图1是依照本发明实施例制备二乙酸-对-香豆醇酯的高效液相层析图谱。其含有二乙酸-对-香豆醇酯的含量与纯度，其纯度约为80～95%重量百分浓度(w/w)，见图1。进一步再结晶可得白色结晶，其纯度可达99％重量百分浓度(w/w)(定义为高纯度)。
实施例2鱼针草内酯(实验代号：AG02-RA1)的制备
取(鱼针草)抹草植物的全草混碎1公斤，以80％体积百分浓度(v/v)乙醇水溶液萃取。萃取的液体浓缩至干，再加入1至3倍体积的甲醇。将不溶的固体过滤分离，取滤液以3倍体积的水稀释，并以1/3总体积的乙酸乙酯与正庚烷溶液至少萃取3次。将有机层溶液浓缩至干，可取得含AG02量为40～60%重量百分浓度(w/w)的粗萃物。进一步将该粗萃物以6至12倍固体重量的甲醇溶解，并进一步以1～3%重量百分浓度(w/w)活性碳进行脱色，最后将甲醇溶液浓缩至干即可取得70～90%重量百分浓度(w/w)的含AG02-RA1的混合物。进一步再结晶可得白色结晶，其纯度可达98.1％重量百分浓度(w/w)(定义为高纯度)。以高效液相层析法(HPLC)分析，分析管柱为逆向层析C18管柱，移动相为49％体积百分浓度(v/v)乙氰，51％体积百分浓度(v/v)的0.05％体积百分浓度(v/v)三氟醋酸水溶液等梯度冲堤。图2是依照本发明实施例制备鱼针草内酯的高效液相层析图谱。
实施例3二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯组合物(实验代号：AGT)的制备
取实施例2所制备的AG02-RA1(2.5～5%重量百分浓度(w/w))及实施例1所制备的的AG04-RA1(1%～5%重量百分浓度(w/w))，溶于乙醇(乙醇最终浓度为10%重量百分浓度(w/w))，接着将其与聚乙二醇混合液(将poly ethyleneglycol(MW4000)与poly ethylene glycol(MW400)先加热40-80℃混合)混合，并搅拌降温到室温，则可得该组合物。表1显示不同比例与不同纯度的AG02-RA1与AG04-RA1的组成实施例表。除编号7使用再结晶的高纯度AG02-RA1(纯度:98.1%)与AG04-RA1(纯度:99%)外，其余均使用实施例1与实施例2萃取而得的AG02-RA1与AG04-RA1。编号8则为仅含有膏状基质材料的空白对照组。
表1
实施例4二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯组合物在动物模式中的活性评估
假滑膜腔小鼠动物模式(Mouse Air pouch model):假滑膜腔小鼠动物模式参考发表文献“Role of S100A8and S100A9in neutrophil recruitment inresponse to monosodium urate monohydrate crystals in the air-pouch model ofacute gouty arthritis”,Arthritis Rheum.2003Aug;48(8):2310-20.的实验方法进行。该文献全文并入本案说明作为参考。
实验前老鼠先剔除背上毛发。Day0时，以皮下注射方式，在每只老鼠背上注入经0.22μm微过滤器(microfilter)过滤的无菌空气(2ml/老鼠)，使形成一个假滑膜腔(pseudosynovial cavity)。Day3时再给予每只老鼠一次空气加强(air booster)(3ml/老鼠)，使其气泡腔(air-pouch)保持圆鼓，同时并予以秤重及分组，使各组间老鼠平均体重无差异。Day6时在气泡腔中注射尿酸钠盐(monosodium urate,MSU)晶体悬浮液(5mg/2ml/老鼠)。经皮吸收(topicaluse)的药膏则在MSU刺激前15小时涂抹给药(100mg药膏/老鼠)。在MSU注射后特定时间(5小时)，以过量二氧化碳将老鼠安乐死，在气泡腔中注入2ml PBS/老鼠，小心剪开气泡腔，收集气泡腔中渗出液(exudate)。渗出液以1,000rpm、4℃离心5分钟，取上清液置于96孔盘，保存于-20℃。使用ELISA套组(购自R&D Systems)来分析该渗出液中IL-1β与IL-6的含量。沉淀物重新悬浮后以1ml红细胞裂解液(RBC lysis buffer)作用1分钟，以去除红血球细胞，而后加入1ml PBS终止反应，以1,000rpm、25℃离心5分钟后，倒掉上清液，再以1ml PBS重新悬浮细胞，以过滤膜(BD Falcon100μm Nylonfilter strainer)将细胞悬浮液过滤后，将细胞分装成数管(0.25ml/管)以便后续进行细胞计数或分化抗原标记(CD markers)的标记，以流式细胞仪进行各种细胞计数与分析。
为探讨AG02-RA1与AG04-RA1单独使用或组合使用的抗痛风疗效，本实验分别测试AG02-RA1单独、AG04-RA1单独以及AG02-RA1：AG04-RA1的比例为50:50的组合配方(如表1编号1、2、3所示配方)。配方内所含AG02-RA1和/或AG04-RA1总重共5mg，约占试验膏状样品总重的5%。举例而言，以试验样品整体重量为100mg来看，编号1样品中含5mg的AG02-RA1，编号2样品中含5mg的AG04-RA1，而编号3样品中则含2.5mg的AG02-RA1与2.5mg的AG04-RA1。
结果如下:根据实验结果，下列表2是呈现利用白细胞(leukocyte)表面抗原，针对AG02-RA1与AG04-RA1单独使用及合并使用下测得白细胞细胞密度(CD45+)的结果。结果显示，针对抑制白细胞数量，合并使用各2.5mg的AG02-RA1与AG04-RA1对于抑制白细胞数量的效果最佳。
表2
*此表的平均值是细胞计数分析所得的细胞密度(单位为细胞数*103/ml)予以正常化后的平均值。
根据实验结果，下列表3乃是呈现利用嗜中性白血球(neutrophil)表面抗原，针对AG02-RA1与AG04-RA1单独使用及合并使用下测得嗜中性白血球细胞密度(CD45+/Ly6G+)的结果。结果显示，针对抑制嗜中性白血球细胞数量，单独使用5mg的AG02-RA1对于抑制嗜中性白血球数量的效果最佳，其次则是单独使用5mg AG04-RA1对于抑制嗜中性白血球数量也有不错的效果。
表3
*此表的平均值乃是细胞计数分析所得的细胞密度(单位为细胞数*103/ml)予以正常化后的平均值。
图3与4乃是将施用不同试验样品后分别侦测到的介白素-1β(mIL-1β)分泌量与介白素-6(mIL-6)分泌量以条状图呈现来探讨可能抗痛风疗效。图3-4中所显示的百分比为抑制率(%)，而图中*号代表该组与空白对照组比较，有显着差异(P<0.05)。介白素-1β已知与痛有明显相关，乃是痛风症状主要监测的指标之一，结果显示针对不论是抑制介白素-1β或介白素-6，合并使用各2.5mg的AG02-RA1与AG04-RA1对于抑制介白素-1β与抑制介白素-6效果最佳，抑制率分别为70%与80%。其次是单独使用5mg AG04-RA1也有良好的抑制效果(抑制率>50%)。
实施例5二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯组合物的比例配伍在动物模式中的活性评估
参考实施例4的动物模式，作法不再重述，仅将测试物改为实施例4各比例组合进行活性评估，其结果如下：由先前实验中试出AG02-RA1与AG04-RA1合并使用的效果比单独使用为佳。接着，下列实验探讨AG02-RA1与AG04-RA1不同比例组合(如表1编号4、5、6所示配方)的抗痛风疗效，找出最佳比例配伍及有效的比例配伍范围，分别测试AG02-RA1：AG04-RA1的比例为80:20、75:25或50:50的比例配伍。举例而言，以试验样品整体重量为100mg来看，编号4样品中含4mg的AG02-RA1与1mg的AG04-RA1，而所含AG02-RA1与AG04-RA1总重共5mg，约占试验膏状样品总重的5%。其他编号的重量比例类推的。
下列表4是呈现利用白细胞(leukocyte)表面抗原，针对不同比例AG02-RA1与AG04-RA1合并使用下测得白细胞细胞密度(CD45+)的结果。结果显示，针对抑制白细胞数量，合并使用AG02-RA1与AG04-RA1比例为80:20与75:25的比例配伍仍属有效范围，抑制效果属可接受范围。
表4
*此表的平均值乃是细胞计数分析所得的细胞密度(单位为细胞数*103/ml)予以正常化后的平均值。
根据实验结果，下列表5是呈现利用嗜中性白血球(neutrophil)表面抗原，针对不同比例AG02-RA1与AG04-RA1合并使用下测得嗜中性白血球细胞密度(CD45+/Ly6G+)的结果。结果显示，针对抑制嗜中性白血球细胞数量，合并使用AG02-RA1与AG04-RA1比例为80:20与75:25的比例配伍仍属有效范围，抑制效果属可接受范围。
表5
*此表的平均值是细胞计数分析所得的细胞密度(单位为细胞数*103/ml)予以正常化后的平均值。
图5与图6是将施用不同试验样品后分别侦测到的介白素-1β(mIL-1β)分泌量与介白素-6(mIL-6)分泌量以条状图呈现来探讨可能抗痛风疗效。图5-6中所显示的百分比为抑制率(%)。结果显示针对不论是抑制介白素-1β或抑制介白素-6，合并使用AG02-RA1与AG04-RA1比例为80:20与75:25的比例配伍仍属有效范围，抑制效果属可接受范围。亦即当AG04-RA1所占的比例低至于20%时仍属有抑制功效范围。
实施例6二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯组合物的纯度在动物模式中的活性评估
参考实施例4的动物模式，作法不再重述，其结果如下：于前述实验中试出配方中合并使用AG02-RA1与AG04-RA1即有很好的抗痛风效果，进一步针对所使用的AG02-RA1与AG04-RA1的纯度评估其抗痛风疗效。本实验比较不同纯度的AG02-RA1：AG04-RA1的比例为50:50的组合配方(如表1编号6、7所示配方)其抗痛风疗效。
测试结果如下：下列表6乃是呈现利用白细胞(leukocyte)表面抗原，针对不同纯度的AG02-RA1与AG04-RA1合并使用下测得白细胞细胞密度(CD45+)的结果。结果显示，针对抑制白细胞数量，AG02-RA1与AG04-RA1的纯度越高，其抑制效果越佳。
表6
*此表的平均值乃是细胞计数分析所得的细胞密度(单位为细胞数*103/ml)予以正常化后的平均值。
根据实验结果，下列表7是呈现利用嗜中性白血球(neutrophil)表面抗原，针对不同纯度的AG02-RA1与AG04-RA1合并使用下测得嗜中性白血球细胞密度(CD45+/Ly6G+)的结果。结果显示，针对抑制嗜中性白血球细胞数量，AG02-RA1与AG04-RA1的纯度越高，其抑制效果越佳。
表7
*此表的平均值乃是细胞计数分析所得的细胞密度(单位为细胞数×103/ml)的正常化后的平均值。
图7与图8是将施用不同试验样品后分别侦测到的介白素-1β(mIL-1β)分泌量与介白素-6(mIL-6)分泌量以条状图呈现来探讨可能抗痛风疗效。图7-8中所显示的百分比为抑制率(%)，而图中*号代表该组与空白对照组比较，有显着差异(P<0.05)。图7-8的结果显示针对不论是抑制介白素-1β或抑制介白素-6，AG02-RA1与AG04-RA1的纯度越高，其抑制效果越佳。
由此可知，本发明实验证实含有二乙酸-对-香豆醇酯的组合物对于缓解或治疗痛风确实有其作用，而当其进一步配合鱼针草内酯使用时，其效果更加显着。显见本发明的组合物实具有作为缓解或治疗痛风药物开发的价值。
本发明提供的组合物，其剂量或各成分比例不限于本发明实施例所示，且可自由搭配医药上接受的载剂或其他化学药物。
虽然本发明已以实施例发明如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，故本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。

Claims (14)

1.一种医药组合物用于制备缓解或治疗痛风药物之用途，其中所述医药组合物包含二乙酸-对-香豆醇酯作为活性成份。
2.权利要求1所述的医药组合物的用途，其中所述医药组合物更包含鱼针草内酯。
3.权利要求2所述的医药组合物的用途，其中二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯的重量比例为10:90至85:15。
4.权利要求3所述的医药组合物的用途，其中二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯的重量比例为50:50。
5.权利要求1所述的医药组合物的用途，其中二乙酸-对-香豆醇酯为化学合成或自植物中萃取而得。
6.权利要求5所述的医药组合物的用途，其中二乙酸-对-香豆醇酯自南姜(Alpiniagalanga)植物萃取而得。
7.权利要求2所述的医药组合物的用途，其中所述鱼针草内酯为化学合成或自植物中萃取而得。
8.权利要求7所述的医药组合物的用途，其中鱼针草内酯自鱼针草(Anisomelesindica)植物萃取而得。
9.一种缓解或治疗痛风的医药组合物，包含二乙酸-对-香豆醇酯及鱼针草内酯，其中二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯的重量比例为10:90至85:15。
10.权利要求9所述的缓解或治疗痛风的医药组合物，其中二乙酸-对-香豆醇酯与鱼针草内酯的重量比例为50:50。
11.权利要求9所述的缓解或治疗痛风的医药组合物，其中二乙酸-对-香豆醇酯为化学合成或自植物中萃取而得。
12.权利要求11所述的缓解或治疗痛风的医药组合物，二乙酸-对-香豆醇酯自南姜植物萃取而得。
13.权利要求12所述的缓解或治疗痛风的医药组合物，其中鱼针草内酯为化学合成或自植物中萃取而得。
14.权利要求13所述的缓解或治疗痛风的医药组合物，其中所述鱼针草内酯自鱼针草植物萃取而得。
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